Adverse Drug Reactions: A Clinical Topic of Interest.

Abstract
Adverse reactions to drugs constitute an important clinical issue that has lately regained importance for the sanitary and academic authorities and the pharmaceutical industry because of their incidence, morbid-mortality and the costs they generate. Despite the efforts that have been done, there are still aspects of adverse reactions that have to be defined: imputability, detection and mortality caused by drugs, as well as the role of age and gender as factors associated to them. In addition, adverse reactions frequently pass unnoticed to the doctor and could be avoided in more than half of the cases. In this article these aspects are commented and some possible solutions are proposed.

Key words
adverse reactions to drugs, morbidity-mortality, toxicity

Artículo completo
La toxicidad originada por fármacos es un inconveniente asociado a la terapéutica con medicamentos, no siempre dependiente de la dosis administrada, que ha preocupado al médico de todas las épocas y cuya manifestación clínica son las reacciones adversas a medicamentos (RAM), un problema clínico por el que existe un renovado interés.

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), se define como RAM a todo signo o síntoma no deseado que aparece en un paciente tras la toma de medicamentos usados a dosis terapéuticas con la intención de curar, prevenir o diagnosticar. Es importante tener presente esta definición de reacción adversa porque evitaremos un error relativamente frecuente de confundir dos términos que definen conceptos parecidos pero diferentes: reacción adversa (adverse reaction) y evento adverso (adverse event).

Situaciones relacionadas con el tratamiento medicamentoso como la sobredosificación accidental, la toma de medicamentos con intención suicida, el error médico en la prescripción, la medicación inapropiada, los errores de administración, y los errores de dispensación son situaciones excluidas y por tanto no asimilables al concepto de reacción adversa definido por la OMS en los años 70 del pasado siglo.

Los eventos adversos se definen como todo acontecimiento adverso no deseado que se produce en un paciente tras la toma de fármacos, incluyendo los apartados anteriores, los accidentes, las intervenciones quirúrgicas, las enfermedades recurrentes, y otros que puedan aparecer durante el tratamiento farmacológico, incluidas las RAM.¹

Las reacciones adversas son una complicación frecuente y en muchos casos inevitable del tratamiento con fármacos, cuya incidencia varía si nos referimos a pacientes hospitalizados o de atención primaria.^2-8 En una revisión recientemente realizada por nuestro grupo hallamos un porcentaje de RAM del 9% en pacientes hospitalizados frente al 2% en ambulatorios.⁹ En un posterior metanálisis, el porcentaje de RAM en pacientes hospitalizados fue estimado de forma ponderada en el 14% (IC 95%), muy superior al registrado en atención primaria.¹⁰

Si en pacientes ambulatorios el porcentaje global estimado de RAM es inferior al registrado en un hospital,⁹ un amplio estudio canadiense de revisión muestra que el 28% de todas las visitas realizadas a un servicio de urgencia, y por tanto de pacientes procedentes de atención primaria, estuvieron relacionadas con la toma de fármacos, incluyendo las RAM.¹¹ Todo ello sugiere la posibilidad de que la toxicidad por fármacos se halle subvalorada en el medio ambulatorio, lo cual es un problema a solucionar con estudios más amplios que determinen con mayor precisión la incidencia real de reacciones adversas y efectos adversos, ambos por separado.

Esta disparidad de resultados en cuanto a porcentajes de aparición de reacciones adversas entre pacientes según su localización se debe a varias razones; la primera, porque la mayoría de los estudios se planifican y realizan en un hospital donde es más fiable el control de los pacientes y la recolección de la información; en segundo lugar, porque los pacientes de hospital tienen cuadros más graves y por tanto tratamientos diferentes en número y tipo de medicamentos frente a los ambulatorios, y en tercer lugar, porque la obtención de datos no siempre sigue una metodología uniforme.

Tradicionalmente las reacciones adversas se dividen en cuatro categorías (A, B, C y D). Las del tipo A son frecuentes (más del 70%), dependientes de la dosis, previsibles y de pronóstico generalmente leve; las de tipo B son imprevisibles, raras (menos del 1%), de naturaleza alérgica, y generalmente de pronóstico grave; las de tipo C aparecen tras la administración crónica de fármacos, y las tipo D se relacionan con los síndromes de retirada. También podemos hablar de una clasificación mecanicista de las RAM: las de tipo A (augmented) son las causadas por la exageración del efecto farmacológico y por tanto predecibles; las de tipo B (idiosyncratic) no son predecibles y tienen una marcada variabilidad individual en cuanto a presentación de síntomas y pronóstico, y las de tipo C (chemical) son las originadas por la presencia de una estructura química conocida, generalmente un metabolito reactivo.¹²

No todas las RAM tienen el mismo interés clínico, las de pronóstico grave o mortal son las que más preocupan al médico, en principio. El porcentaje de reacciones adversas de pronóstico grave oscila entre el 7-12% (IC 95%) en pacientes hospitalizados^7,10 y el 7% de todas las hospitalizaciones tienen como origen una RAM de pronóstico grave.^9,13-15

Desconocemos igualmente la incidencia de RAM graves entre los enfermos de atención primaria, aunque el 3% de los pacientes ambulatorios que visitan en un servicio de urgencia lo hagan por una reacción adversa importante.^16,17 Además hay que tener en cuenta que no siempre las RAM graves son contabilizadas por el médico de familia al visitar directamente los enfermos un servicio de urgencias. Se sospecha que el porcentaje de RAM en pacientes ambulatorios, incluidas las de pronóstico grave, está subvalorado, de ahí que se requiera más información al respecto.

En cuanto a las RAM de pronóstico fatal, según se desprende de dos amplios estudios realizados por Lazarou y Bates en EE.UU.^7,18 la mortalidad ponderada causada por fármacos está entre el 0.07-0.32% (IC 95%). Para muchos autores la mortalidad por fármacos se sitúa entre la cuarta y la sexta causa global de muerte en los países desarrollados,⁷ y hay datos sugerentes que indican su aumento en las dos últimas décadas.¹⁹ Esta información es tan importante desde un punto de vista sociosanitario y de mercado como para que sea un tema preferente para la industria, las autoridades sanitarias y académicas. Además, no todas las publicaciones sobre la detección de RAM señalan fallecimientos por esta causa; sobre todo si los estudios se realizan en cortos períodos, abarcan muestras pequeñas de pacientes o ambas cosas a la vez. Por tanto, la promoción de estudios de mortalidad por fármacos es necesaria y conveniente.

En cuanto a las RAM dependientes de los efectos del fármaco (tipo A), un porcentaje superior a lo esperado son desencadenadas por una interacción medicamentosa, verdadera causa del problema en pacientes polimedicados, por un mecanismo de acción de naturaleza farmacocinética o farmacodinámica. Según los primeros datos procedentes de un estudio piloto de tipo observacional y prospectivo realizado por nuestro grupo en el servicio de Medicina Interna del Hospital Universitario San Cecilio, de Granada, España, a lo largo de tres meses, 1 de cada 6 pacientes en tratamiento presentó manifestaciones clínicas relevantes por causa de una interacción fármaco-fármaco; de igual manera se registró al menos una interacción medicamentosa potencial en el 43% de pacientes estudiados (datos aún no publicados).

Entre los factores asociados a las RAM se hallan la edad, el sexo, la comorbilidad, el número y tipo de fármacos usados. Respecto de la comorbilidad poco podemos añadir a lo ya conocido sobre la influencia de la insuficiencia renal o hepática avanzadas en la eliminación de fármacos y xenobióticos cuya aparición aumenta el riesgo de toxicidad medicamentosa en los pacientes. Por otra parte, cuanta más comorbilidad tenga un paciente, medida por cualquiera de las escalas disponibles, mayor número de fármacos recibirá generalmente con elevada actividad, lo cual significa también un mayor potencial tóxico para el paciente.

Otro factor asociado a las RAM es el sexo aunque éste es un tema controvertido. Se ha descrito que la mujer es más proclive a sufrir mayor número de inconvenientes derivados del uso de ciertos fármacos,²⁰ en cuyo origen están las diferencias cinéticas y farmacodinámicas inductoras de cambios en la distribución, metabolismo y excreción de fármacos frente al varón.^21,22 Por otro lado, la mujer consume más medicamentos que el varón a lo largo de toda su vida por causa de las molestias que sufre durante sus ciclos menstruales, embarazo y menopausia. Esto último lo pudimos comprobar en un sencillo estudio prospectivo realizado en una oficina rural de farmacia donde hallamos una mayor dispensación de medicamentos a mujeres de la comunidad así como de prescripciones específicas para la mujer, caso de los antiinflamatorios no esteroides, sedantes, hipotensores, antiarrítmicos (digoxina) y hormonas, entre otros.²³

En relación con la edad, es un dato ampliamente difundido en la literatura que los ancianos van a comportarse como un factor de riesgo en la aparición de RAM por varias razones: merma funcional de órganos y sistemas debido al propio envejecimiento, polipatología y polimedicación habituales, y una peor respuesta de órganos y sistemas a la agresión farmacológica frente al adulto joven.

Aunque se ha argumentado en contra de que la edad avanzada se comporte como un factor de riesgo para la aparición de una RAM, en la mayoría de los trabajos que se han realizado con pacientes adultos, son precisamente los ancianos el sector de población más afectado, tanto en la incidencia, como en el pronóstico y en la hospitalización por RAM, que son el doble en comparación con el adulto joven;^10,23,25 estas diferencias son más evidentes si los ancianos se hallan internados.²⁶

A favor de que la edad avanzada se comporte como un factor independiente, no asociado a la aparición de una RAM, está el hecho de las diferencias existentes en cuanto al potencial tóxico de cada fármaco por separado. Los ancianos sufren procesos crónicos frecuentes como cáncer, diabetes, enfermedades cardiocirculatorias y cuadros neuropsiquiátricos, entre otros, cuyos tratamientos comprenden sustancias dotadas de elevada actividad farmacológica. Si no existiese ese sesgo de prescripciones muy activas en ancianos con problemas crónicos y graves, probablemente no deberían sufrir una mayor incidencia de RAM respecto del adulto joven; esta es una hipótesis interesante pero que requiere confirmación.

Pero hay otras dos razones, a nuestro entender, añadidas a la mortalidad por fármacos, que justifican el interés por las RAM. Una, el gasto ocasionado por las reacciones adversas, estimado en 2 500 euros por caso,²⁷ y otra, que más de un 50% de las reacciones adversas pueden evitarse.⁹

Otro aspecto interesante se refiere a la metodología aplicada en la búsqueda de RAM. Las dos técnicas más empleadas en la actualidad son la ya clásica monitorización intensiva o semiintensiva de pacientes, basada en el conocido y tradicional método Boston (EE.UU.) por ser en el Hospital General de esa ciudad donde se puso en práctica en los años 70 del pasado siglo,²⁸ y otra, la comunicación espontánea (tarjeta amarilla) puesta en marcha en el Reino Unido tras la creación del Comité de Seguridad para los Fármacos (Committee on Safety of Drugs), en 1963, posteriormente aplicada a los programas gubernamentales de farmacovigilancia siguiendo las recomendaciones de la OMS.

Pero ambas metodologías tienen un escollo importante por salvar, la imputabilidad. Culpar a un fármaco concreto de la toxicidad aparecida en un paciente es un problema todavía no resuelto satisfactoriamente en este tipo de estudios observacionales, además de ser un tema escabroso para la industria. Una prueba de esta dificultad son las diferencias tan grandes halladas entre los porcentajes de reacciones adversas ciertas y probables, aproximadamente una de cada 10.^7,10,25

Hay diferentes algoritmos y escalas continuas que se emplean para tratar de definir (assessment) la causalidad o imputabilidad de una reacción adversa,^29,30 que establecen cinco categorías discretas: cierta, probable, posible, dudosa y condicional, de acuerdo con el mayor o menor grado de evidencia clínica, bioquímica y bibliográfica de la RAM detectada. La prueba clave que cataloga una reacción adversa como cierta sin discusión es la reintroducción del fármaco sospechoso, y esto no siempre puede realizarse por sus connotaciones éticas médicas, además de las dificultades técnicas añadidas para hacerlo en cualquier medio.

En el aspecto metodológico de recolección de RAM, algo se ha avanzado en los últimos años más que en el tema de la imputabilidad. Los avances en la detección de RAM han venido últimamente con la puesta en práctica de las señales de alarma procedentes tanto de la clínica como del laboratorio de análisis, que una vez informatizadas permiten el rastreo de RAM en aquellos pacientes que las presentan.^31-33

Otro problema no resuelto en las RAM es su subdetección. A pesar de los esfuerzos realizados en este sentido, es un hecho ampliamente conocido que las reacciones adversas pasan frecuentemente inadvertidas en la clínica diaria, una situación difícil de resolver. La subdetección de reacciones adversas lleva aparejada su escasa notificación,³⁴ lo que repercute de forma negativa en los programas de farmacovigilancia estatales que basan la obtención de datos en la tarjeta amarilla, y esta subdetección incluye las reacciones adversas de pronóstico grave o muy grave de forma paradójica.^35,36

En un estudio realizado por nuestro grupo en el Hospital Universitario San Rafael, de Granada, España, comparamos dos métodos de detección de RAM, la búsqueda intensiva con la no intensiva, en una muestra aleatoria de pacientes hospitalizados. La duración del estudio de búsqueda no intensiva duró un año y abarcó 434 pacientes, y el método intensivo duró un mes y abarcó 44 pacientes. El porcentaje de pacientes con RAM hallado fue casi el doble con el método intensivo frente al no intensivo (27.3% vs. 15.4% p = 0.01).

En otro estudio sobre mortalidad por fármacos que venimos desarrollando en el Hospital Universitario San Cecilio, de Granada, hemos observado que en más de la mitad de los fallecimientos registrados (57%) relacionados con el tratamiento farmacológico recibido, ni la historia clínica ni los certificados de defunción firmados por el médico hacían mención alguna sobre la posibilidad de una RAM como causa directa o indirecta de muerte. Dos conclusiones podemos extraer a la vista de estos hallazgos: que las RAM pasan inadvertidas para el clínico y que la utilización del certificado de defunción es poco fiable como fuente de información sobre la muerte por fármacos.

A pesar de todas sus limitaciones, los métodos empleados para la detección de reacciones adversas, monitorización intensiva y notificación voluntaria, son útiles y necesarios, sobre todo para detectar reacciones graves e infrecuentes durante la etapa de poscomercialización de nuevos fármacos, ya que durante los estudios de precomercialización es imposible conocer al 100% la toxicidad de una molécula. Por otro lado, los ensayos clínicos en los que se recogen datos de toxicidad, con todas sus excelencias, son caros y complicados de realizar, requieren personal y centros especializados para llevarlos a cabo y no siempre sus resultados son óptimos; además suelen abarcar muestras de pacientes insuficientes en número para detectar cuadros de toxicidad rara y grave, y no siempre representan al total de enfermos consumidores potenciales; en este sentido es de destacar la escasa presencia de ancianos en los ensayos clínicos cuando son los mayores consumidores de fármacos y los más proclives a sufrir inconvenientes derivados de su uso; igualmente podríamos decir de pediatría.

En el caso de pediatría, las RAM también tienen interés no ya sólo por la toxicidad que pueda aparecer en el niño o niña sino también por las lesiones que con vistas al desarrollo posterior pudieran surgir. Dado que en pediatría se usan menos fármacos respecto del adulto por la patología prevalente en esas edades tempranas de la vida, las RAM también tienen una menor incidencia respecto de los adultos, aunque no por eso menos importancia.³⁷

Un paso hacia delante cualitativamente importante en el conocimiento de las reacciones adversas son los avances en farmacogenómica con el estudio de las alteraciones genéticas inductoras de modificaciones en la respuesta individual a los fármacos, una metodología cara y que no se halla al alcance de todo el mundo por ahora. De otro lado, están los avances en química analítica con la puesta a punto de métodos sencillos y baratos de detección de niveles de fármacos o de metabolitos reactivos en fluidos corporales causantes de cuadros de toxicidad grave en los pacientes; dos aspectos con un futuro prometedor para el conocimiento de las RAM.

Finalizamos diciendo que los fármacos son, sin género de duda, el agente terapéutico más utilizado en la praxis médica, y el médico es su principal prescriptor. Gracias a los fármacos se han podido dominar numerosas enfermedades. Sin embargo, los inconvenientes derivados de su prescripción, caso de las RAM, pasan frecuentemente inadvertidos en la clínica, cuando su detección es esencial para establecer un diagnóstico o modificar el tratamiento en algunos pacientes. Se requiere un mayor esfuerzo en la formación farmacológica de médicos durante su período académico y de residencia en un hospital pues no se entiende bien esta situación un tanto preocupante y paradójica que tiene lugar en la clínica diaria. En este sentido, la especialidad médica de Farmacología Clínica tiene mucho que aportar en el doble aspecto académico y de investigación sobre el estudio de la respuesta de los fármacos en el hombre.

De la misma manera se requieren mayores esfuerzos por parte de las autoridades sanitarias, políticas y sociedades científicas para promover estudios orientados a definir aspectos no resueltos de las reacciones adversas, como programas de detección más eficaces. Las reacciones adversas son evitables en más de la mitad de los casos y ello indica que estamos sometiendo a nuestros pacientes a riesgos innecesarios, a la vez que ocasionamos de forma inadvertida un dispendio de recursos económicos siempre escasos. Dada la morbimortalidad, los aspectos metodológicos por definir, el gasto que ocasionan, y su alto porcentaje de evitabilidad, las reacciones adversas son un tema clínico de interés médico y social emergente que requiere nuestra atención y un mayor esfuerzo por conocerlas.

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