Update in Tuberculosis Research 2006-2007

Abstract
In recent years, there has been flourishing scientific research in the field of tuberculosis (TB), including four main areas - epidemiology, pathogenesis / immunology, diagnosis, and treatment. This article briefly reviews a number of important scientific papers published in 2006 and in 2007 that have a pounding significance in the understanding of Mycobacterium tuberculosis, and the infection and disease it causes. Scientific advances, especially those related to diagnosis and treatment, would hopefully contribute to the global control of TB.

Key words
tuberculosis, Mycobacterium tuberculosis, epidemiology, immunology, antituberculous drugs

Artículo completo
En el año 2005 se publicó un número considerable de trabajos científicos relacionados con la patogénesis e inmunidad, epidemiología, diagnóstico y tratamiento de la tuberculosis (TB).¹ De 2006 a 2007, continuó una explosión de investigaciones en estas áreas, lo que dio como resultado una considerable contribución a la literatura científica sobre la TB. Estos artículos están agrupados en secciones que se muestran a continuación y son analizados brevemente.


Epidemiología

En los países industrializados como Estados Unidos de América (EE.UU.) y Canadá el tratamiento de la infección tuberculosa latente (ITBL) continúa en expansión, con el fin de lograr la eliminación de la enfermedad.² El tamizaje llevado a cabo en diversas ciudades, en asociación con múltiples organizaciones comunitarias, ha demostrado mejorar la eficacia de las pesquisas focalizadas en aquellas comunidades donde previamente se había comprobado, mediante sistemas de información geográfica, que poseían cepas genotípicamente agrupadas.³ Además de centrarse en sujetos de alto riesgo, minimizar los inconvenientes, generar mayor educación y utilizar pruebas diagnósticas con una mejor especificidad, pueden colaborar a mejorar la tasa de éxito en el tratamiento de la ITBL.³

De acuerdo con los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) de los EE.UU., los extranjeros y las minorías étnicas presentan una mayor incidencia de TB en comparación con los sujetos nacidos en los EE.UU.

Mientras que las guías actuales sólo recomiendan la prueba de tuberculina y el tratamiento de la ITBL en extranjeros que han ingresado a los EE.UU. dentro de los cinco años previos, el análisis de la información epidemiológica ha mostrado que casi un cuarto de todos los casos de TB son personas que han nacido en el extranjero y que residían en EE.UU. por más de cinco años. De esa manera deberían incrementarse los esfuerzos para el tratamiento de la ITBL en este segmento poblacional.⁴ A pesar de que la inmigración desde áreas con gran carga de TB, en teoría, amenazaría el control de la TB en los países con baja incidencia, un estudio de epidemiología molecular llevado a cabo en Noruega demuestra que la importación de M. tuberculosis puede que no afecte, necesariamente, la dinámica de la transmisión cuando existen estrategias de control que funcionan adecuadamente.⁵

Un estudio llevado adelante en el Africa subsahariana mostró, con respecto al impacto de la infección por VIH en la estrategia del tratamiento breve con observación directa (DOTS), que mediante el hallazgo pasivo de casos se identificó una menor proporción de TB con citología positiva: el 37% de los sujetos VIH positivos en comparación con el 67% en personas VIH negativas.⁶ De esta manera, la estrategia DOTS basada en el hallazgo pasivo de casos debería ser suplementada mediante una estrategia de hallazgos activos de casos enfocada en sujetos que viven con VIH. En otro estudio, realizado en Holanda, en el que utilizaron la detección sistemática mediante radiografías de tórax en grupos de alto riesgo de TB, que incluían usuarios de drogas ilícitas y personas sin techo, la epidemiología molecular demostró el impacto beneficioso de ese abordaje en la transmisión de la enfermedad, lo que resultó en una menor incidencia de enfermedad y menor segmentación.⁷

Otra área de rápido crecimiento en la epidemiología de la TB es el estudio de la asociación entre estilos de vida y la enfermedad. Una revisión sistemática y el metanálisis sobre el tabaquismo y TB que incluyó 24 estudios⁸ mostró, para la infección de TB, una estimación del riesgo relativo (RR) de 1.73, y para la enfermedad TB, la estimación de RR se encontraba en el rango de 2.33 a 2.66. El RR para la mortalidad por TB estuvo en su mayoría por debajo de la enfermedad TB, lo que sugiere que no existe un riesgo adicional de mortalidad por tabaquismo en aquellos que tienen una TB activa. Así, la información apoya la hipótesis de que el tabaquismo es un factor de riesgo para la infección y enfermedad TB, pero aún no está claro el hecho de fumar como causal de un mayor riesgo de mortalidad en TB. Es bien conocida la asociación de TB con la subnutrición. Un estudio en Hong Kong mostró que en sujetos con sobrepeso (IMC 25 a < 30 kg/m²) tenían significativamente menor riesgo de TB activa que los individuos de peso normal (IMC 18.5 a < 23 kg/m²) luego del ajuste correspondiente para las variables basales demográficas, sociales y clínicas.⁹

En los últimos años, el considerable surgimiento de TB resistente a las drogas, lo que incluye resistencia a múltiples drogas, con resistencia adicional del bacilo a las fluoroquinolonas y, como mínimo, a uno de los tres agentes inyectables (kanamicina, amikacina y capreomicina), se ha trasformado en una gran amenaza al control global de la TB. La alta mortalidad y transmisibilidad de esta forma de TB entre personas que viven con VIH ha demostrado ser, como se informa en Sudáfrica, alarmante.¹⁰ En pacientes VIH negativos los resultados del tratamiento de esta infección son también escasos (tasa de curación de alrededor del 50%), como lo revela un estudio de Corea del Sur.¹¹ Es necesario enfocar con mayor dedicación lucha contra la enfermedad.¹²


Patogénesis e inmunología

Los mecanismos mediados por el interferón gamma (IFN-γ) son de crucial importancia en la inmunidad celular contra M. tuberculosis. En un estudio a gran escala en el que participaron sujetos del Africa occidental¹³ se obtuvo una nueva prueba de la asociación de la enfermedad con dos variantes promotoras del gen del IFN-γ, -1616GG y +3234TT. Se encontró también una asociación de la TB con el genotipo -56CC del promotor R1 del IFN-γ. Estos hallazgos sugieren que el polimorfismo genético, tanto en la producción como en la respuesta del IFN-γ, puede afectar el riesgo de TB.

En otro informe se encontró que el polimorfismo 1513A → C en P2X(7) estaba fuertemente asociado a la TB extrapulmonar pero no a la forma pulmonar.¹⁴ La destrucción de la micobacteria mediada por ATP estuvo ausente en los macrófagos de sujetos homocigotos para el alelo 1513C, y se encontraba significativamente deteriorada en macrófagos de sujetos heterocigotos.

La respuesta celular inmune a la TB se origina primordialmente en las células efectoras CD4 y CD8 que liberan IFN-γ. Esta respuesta Th₁ es protectora pero también contribuye a la inmunopatología. Se ha demostrado que las células T reguladoras (células T CD4⁺ CD25^high) fueron más frecuentes cuando se asociaron con la expresión de FoxP3 en pacientes con TB,¹⁵ tal vez como una manera de amortiguar la respuesta inmune tipo Th₁.

Habitualmente se considera que el factor de necrosis tumoral (FNT) tiene un papel esencial en la respuesta inmune a la infección por M. tuberculosis. Se halló que los efectos del anticuerpo contra el FNT y del anticuerpo contra las proteínas de fusión del receptor soluble del FNT difieren en el modelo experimental en ratones.¹⁶ Durante la infección crónica, la administración del primero, pero no del último, dio como resultado una rápida mortalidad, lo que tal vez se correlaciona con las diferencias clínicas que se observaron entre los dos tratamientos biológicos durante la exacerbación de la TB.

No se habían realizado estudios prospectivos para evaluar el efecto del suplemento con vitamina D sobre la inmunidad antimicobacteriana, hasta que un reciente estudio controlado, a doble ciego, aleatorizado, demostró que el suplemento aumentaba de manera significativa la capacidad de las muestras de sangre completa de contactos TB para restringir, in vitro, el crecimiento de la micobacteria "indicadora" recombinante, lo que implica un fortalecimiento de la inmunidad del huésped.¹⁷ Los mismos investigadores encontraron que los efectos protectores de la vitamina D no están mediados por el IFN-γ o el FNT, y que probablemente se produce a través de mecanismos no clásicos que incluyen la inducción de péptidos antimicrobianos, tales como la catelicidina.¹⁸


Diagnóstico de la infección y de la enfermedad

De acuerdo con la información experimental acumulada, los ensayos de liberación de IFN-γ (ELIG) son probablemente alternativas promisorias de la prueba cutánea de tuberculina (PCT). Sin embargo, su desempeño en pruebas seriadas requeriría una evaluación más amplia. En un informe proveniente de la India se estudiaron las conversiones y las reversiones de la ELIG y de la PCT.¹⁹ Esta interesante información sugiere la utilidad potencial de la ELIG en pruebas seriales. Sin embargo, las pruebas reiteradas requieren una interpretación cuidadosa, especialmente en lo que se refiere a la diferenciación, basada en umbrales óptimos, entre nuevas infecciones y variaciones no específicas.

En otro estudio se evaluó la dinámica del las células Th1 específicas para M. tuberculosis mediante el uso de IFN-γ ex vivo en el ensayo ligado a enzimas immunospot (ELISPOT).²⁰ Se encontró que las células T específicas para M. tuberculosis eran menos frecuentes luego del tratamiento antituberculoso en una proporción de contactos de TB PCT-positivos, y en algunos contactos TB PCT-negativos (o PCT-positivo fronterizo). Este último fenómeno probablemente represente una resolución espontánea de una infección aguda. La positividad del ELISPOT también tuvo reversión en diferentes grados en pacientes VIH negativos con enfermedad TB luego del tratamiento antituberculoso.²¹

En un estudio en Singapur, se analizaron los resultados pretratamiento y postratamiento del T-SPOT.TB (para la infección TB latente) de acuerdo con las respuestas combinadas y separadas a los antígenos ESAT-6 y CFP-10.²² Se encontró que el tratamiento tenía un efecto significativo en la respuesta al CFP-10 pero no al ESAT-6. Estos hallazgos implican que la respuesta cuantitativa al CFP-10 podría ser una herramienta útil para monitorear la infección TB latente.

Dos importantes estudios han brindado nueva luz sobre el desempeño de dos ELIG disponibles en el mercado [QuantiFERON-TB Gold en tubo (QFT) y T-SPOT.TB]. En un estudio, el T-SPOT.TB produjo de manera significativa más resultados positivos que el QFT, y los contactos cercanos de TB tendían más a resultar positivos que con el QFT. Incluso los resultados indeterminados eran más frecuentes con QFT que con T-SPOT.TB.²³ En otro estudio, también se encontró que el T-SPOT.TB era más sensible que el QFT.²⁴ Si bien el QFT era más específico que el T-SPOT.TB, la diferencia no llegaba a ser estadísticamente significativa. Otro estudio evaluó de forma prospectiva el desempeño de ambas ELIG y lo correlacionaron con la exposición a la TB. Los resultados de ambos ensayos se correlacionaron con los parámetros de exposición pero no así la PCT.²⁵

El desempeño de las ELIG ha sido específicamente evaluado en pacientes con VIH. En un estudio hubo una concordancia adecuada entre la PCT y las ELIG, donde se destaca el mantenimiento de la sensibilidad de las ELIG en infecciones por VIH moderadamente avanzadas, pero también se sugiere la existencia de una concordancia insatisfactoria entre los ensayos y la PCT.²⁶ En otro estudio se produjeron 5.6% de resultados indeterminados con QFT, con mayor riesgo (RR 4.24) para aquellos con recuento de CD4+ más bajos (< 100/ml). Mientras que la concordancia general entre el QFT y la PCT era alta, la correlación entre sujetos con pruebas positivas para cada modalidad era baja.²⁷

En cuanto a la utilidad potencial de la ELIG en el diagnóstico de TB activa (enfermedad) los resultados han sido de alguna manera variables. En un estudio, el QFT sólo tuvo una sensibilidad del 64%.²⁸ En otro estudio, en Corea del Sur,²⁹ el QFT y el T-SPOT.TB tuvieron sensibilidad de 89% y 92% y especificidad de 49% y 47%, respectivamente. En un tercer estudio, en una cohorte de niños con TB confirmada bacteriológicamente y otra con micobacteriosis no tuberculosas en un país con baja incidencia de tuberculosis,³⁰ la especificidad del QFT y del T-SPOT fue 100% y 98%, respectivamente, más alta que la de la PCT (58%). La sensibilidad para ambas pruebas, QFT y T-SPOT.TB, fue del 93%. Parecería que la utilidad de las ELIG para el diagnóstico de enfermedad TB activa depende en gran manera de la prevalencia de la infección y de la enfermedad en cada comunidad.

Un estudio exploró el papel de la ELIG mediante el recuento de células mononucleares específicas para M. tuberculosis en el líquido de lavado broncoalveolar con una técnica modificada del T-SPOT.TB, para el diagnóstico de TB pulmonar con citología negativa. Los resultados informados resultaron prometedores.³¹


Tratamiento de la infección y de la enfermedad

Las rifamicinas, que se distinguen por su actividad esterilizante, tienen mayor potencia que la isoniacida contra las formas latentes y semilatentes de M. tuberculosis responsables de la infección latente de TB. Se realizó un estudio para comparar la eficacia de la combinación semanal de rifapentina e isoniacida versus rifampicina y pirazinamida diarias en el tratamiento de TB latentes en contactos hogareños.³² La asociación de rifapentina e isoniacida fue bien tolerada, en contraposición con la importante hepatotoxicidad observada con la combinación de rifampicina y pirazinamida. No hubo diferencias significativas en cuanto a la eficacia en la protección de ambos grupos.

Como la rifabutina, en comparación con la rifampicina, tiene un menor potencial de interacción con otras drogas (a través de las enzimas del citocromo P450), el tratamiento basado en rifabutina parecería ser una mejor elección para la terapia de TB en personas con VIH. Sin embargo, en un estudio que comparó rifabutina dos veces por semana con rifabutina diaria o tres veces por semana, se comprobó que durante los dos meses iniciales la rifabutina, si bien en el esquema de dos veces por semana era bien tolerada, estaba asociada a un mayor riesgo de fracaso en el tratamiento o de recaídas cuando existía una recuento de linfocitos CD4 bajo (< 100/ml).³³ En otro estudio que comparó la actividad del esquema convencional diario y el de dos veces por semana de regímenes basados en rifampicina más isoniacida con los de rifapentina más isoniacida dos veces por semana, o con los regímenes que contienen moxifloxacina en un modelo de TB experimental en ratón, se obtuvo una curación estable luego de cuatro meses de rifapentina más isoniacida o con el tratamiento que contiene moxifloxacina, pero sólo luego de seis meses de terapia diaria estándar.³⁴

La moxifloxacina, una 8-metoxifluroquinolona que posee una potente actividad esterilizante y tiene el potencial de acortar la duración de la actual quimioterapia antituberculosa, fue comparada con el etambutol en combinación con rifampicina, isoniacida y pirazinamida.³⁵ No hubo diferencias significativas en la tasa de conversión del cultivo de esputo a los dos meses (ambos 71%). Sin embargo, los pacientes que recibieron moxifloxacina parecieron tener, con más frecuencia, cultivos negativos luego de cuatro semanas de tratamiento. Un número mayor de pacientes que recibieron moxifloxacina presentó náuseas (22% versus 9%), pero una proporción similar de pacientes completaron el tratamiento (88% versus 89%). A pesar de que el estudio no permitió sacar conclusiones definitivas sobre la actividad esterilizante de la moxifloxacina y de su habilidad para acortar la duración de la quimioterapia, el aumento de la actividad inicial y la tolerabilidad satisfactoria de la moxifloxacina, ameritarían una posterior evaluación en el tratamiento de la TB.

La duración óptima del tratamiento de la TB pulmonar en pacientes coinfectados por VIH es actualmente desconocida. En un estudio retrospectivo realizado en San Francisco,³⁶ pacientes VIH positivos y VIH negativos recibieron tratamiento durante un tiempo medio mayor a 6 meses. La tasa de recaídas fue 9.3 y 1.0 por 100 personas/años entre pacientes VIH-positivos y VIH-negativos, respectivamente. Las personas con VIH que recibieron el régimen estándar de 6 meses basado en la rifamicina tenían una mayor tendencia a la recaída que las que fueron tratadas por más tiempo. Los pacientes VIH positivos que recibieron tratamiento intermitente tenían una probabilidad cuatro veces mayor de tener una recaída que los tratados diariamente. Esta información debería promover nuevas investigaciones prospectivas.

La hepatotoxicidad es una reacción adversa grave a las drogas durante el tratamiento antituberculoso. En un estudio proveniente de Hong Kong, que tiene una alta prevalencia crónica de hepatitis B y TB, los investigadores identificaron que el único factor de riesgo para la hepatotoxicidad era ser portador de antígenos de superficie de hepatitis B durante el tratamiento de la TB, en pacientes cuidadosamente ajustados con respecto al sexo y la edad.³⁷ Se encontró también que la edad avanzada aumentaba las probabilidades de padecer hepatitis, pero los esquemas de dosificación en los primeros dos meses de tratamiento tuvieron escaso impacto. Algunas fluoroquinolonas, en particular la ofloxacina, tienen un riesgo potencial bajo de generar una hepatitis inducida por drogas durante la quimioterapia antituberculosa. En un estudio retrospectivo en pacientes que recibieron estreptomicina, ofloxacina y etambutol para el tratamiento de la TB se investigó la disfunción hepática, el 85% resultaron curados y todos los pacientes toleraron bien la fluoroquinolona.³⁸

Existe un renovado interés en utilizar la cirugía en el tratamiento de la TB, en gran parte debido a la resistencia a las drogas. En un estudio de cohortes retrospectivo conducido en Turquía, el mayor éxito en los tratamientos a largo plazo y en las tasas de supervivencia se logró en pacientes que recibieron fluoroquinolonas y resección quirúrgica. Sin embargo, no se pudo demostrar de manera concluyente un beneficio adicional con el uso de cirugía, por lo que se necesitarían estudios a mayor escala para aclarar este punto.³⁹

En un gran grupo de pacientes con tuberculosis resistente a los fármacos, tratados con cirugía en Perú, se lograron cultivos negativos sostenidos en el 74.8% de los sobrevivientes.⁴⁰ Se observaron complicaciones posquirúrgicas en el 22.6% de los pacientes. A pesar de que la cirugía no es considerada con frecuencia como una opción en pacientes con TB en lugares con recursos limitados, estos hallazgos apoyan el argumento de que la cirugía adyuvante debería ser considerada un componente integral en los programas de tratamiento para la TB multirresistente, incluso en países con recursos limitados.

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