EPIDEMIOLOGY AND SURVIVAL OF CUTANEOUS MELANOMA IN SPAIN: A 879 CASES REPORT (1991-2007)

Abstract
Introduction: Incidence of cutaneous melanoma is increasing worldwide, including not fair-skin subjects as Spanish population. Studies about epidemiology and survival of patients diagnosed of melanoma in Spain are few. Material and methods: We collected data from all patients diagnosed of cutaneous melanoma between January 1st, 1991 and December 31st, 2007, who were attended for this reason at "Gregorio Marañón" Hospital in Madrid, Spain. A descriptive and analytical epidemiologic study was performed. Results: We described epidemiological, clinical and histopathological features of 879 patients with cutaneous melanoma, as well as prognosis of these patients. We also analyzed prognosis factors with influence in overall survival (OS) and disease free survival (DFS). Discussion: Incidence of cutaneous melanoma in our population has doubled in last decade. Most melanomas are in stage I at the moment of diagnosis (45%). Nevertheless, an important proportion of melanomas are still diagnosed in advanced stages (III-IV; 14.5%). Factors associated with a poor global survival were: advanced age; male gender; stages III-IV; nodular type; thickness deeper to 4 mm (or Clark V); presence of ulceration and positivity of sentinel node biopsy.

Key words
cutaneous melanoma, epidemiology, survival

Artículo completo
IntroducciónEl melanoma cutáneo es un tumor maligno originado a partir de la transformación neoplásica de los melanocitos. Aunque la mayoría de los melanomas se localizan en la piel, también pueden desarrollarse en mucosas, globo ocular, tejidos blandos, y más excepcionalmente, en aparato digestivo y sistema nervioso.El melanoma afecta a personas de todas las razas y grupos étnicos, aunque su incidencia está íntimamente ligada al color constitutivo de la piel y varía según la zona geográfica de residencia. De esta forma, la incidencia anual de melanoma es de más de 50 casos por cada 100 000 habitantes entre sujetos de piel clara residentes en Australia,¹ mientras que en individuos de raza oscura suele ser inferior a un caso anual por cada 100 000 habitantes.² Puede diagnosticarse a cualquier edad, incluso en recién nacidos, pero el mayor número de casos se sitúa entre los 30 y 40 años de edad. Es el cáncer más frecuente en adultos de raza blanca de 25 a 30 años.La afección de ambos sexos es similar, pero existen diferencias en cuanto a su localización en función del sexo: en las mujeres son muy frecuentes los melanomas localizados en el tercio distal de las piernas, en los brazos y en la espalda; en los varones predomina la localización en el tronco. También la raza es un factor determinante de la localización del melanoma. En las personas de raza negra o asiática los melanomas localizados en zonas no fotoexpuestas, como las palmas de las manos, las plantas de los pies, la piel subungueal y las mucosas, son mucho más frecuentes que en las de origen caucásico.Aunque la incidencia es unas 18 a 20 veces inferior a la del cáncer de piel no melanoma, el melanoma es responsable de más del 90% de las muertes por cáncer de piel.³ Tanto la incidencia como la mortalidad por melanoma han aumentando durante las últimas décadas entre la población de raza blanca de todo el mundo. De hecho, de todos los tumores malignos del ser humano, el melanoma es el cáncer cuya incidencia ha aumentando a un ritmo más rápido en las últimas décadas.⁴ ObjetivosEl presente trabajo pretende completar un estudio epidemiológico descriptivo y analizar la supervivencia de los pacientes diagnosticados de melanoma cutáneo en una muestra significativa de nuestra población, como es el Area Sanitaria 1 de la Comunidad Autónoma de Madrid, adscrita al Hospital General Universitario “Gregorio Marañón” (HGUGM), durante un período de 17 años.Para ello se describe la incidencia anual de melanoma en esta población, las características epidemiológicas (edad, sexo, fototipo, número de nevus, etc.) de los pacientes diagnosticados de melanoma cutáneo durante este período, las características clínicas e histopatológicas de estos melanomas y su evolución.Además, se establece cuáles son los factores con influencia en la supervivencia global y en la aparición de metástasis, calculando de modo retrospectivo a partir de una muestra poblacional la probabilidad de permancer con vida y de estar libre de enfermedad que tienen los pacientes con melanoma a lo largo de un período de seguimiento de 17 años.Material y métodosEl presente trabajo está basado en los datos referentes a todos los pacientes diagnosticados, mediante informe histopatológico, de melanoma cutáneo primario o metastásico de origen no conocido durante el período comprendido entre el 1 de enero de 1991 y el 31 de diciembre de 2007, independientemente de si el diagnóstico inicial se realizó en el área sanitaria correspondiente a dicho centro hospitalario o fuera de ella, y que fueron atendidos por este motivo en el HGUGM. Estos datos se obtuvieron principalmente de la consulta de Melanoma del Servicio de Dermatología del HGUGM y la revisión de las historias clínicas de todos los pacientes diagnosticados de melanoma según el CIE 9 en el archivo general de historias clínicas de dicho hospital.Se incluyeron melanomas de cualquier espesor, incluidos los intraepidérmicos, aunque estos pacientes no se incluyeron en el análisis de la supervivencia global y supervivencia libre de enfermedad (SLE). Se excluyeron los melanomas primarios de partes blandas y del aparato ocular.En el estudio descriptivo se consideraron hasta 50 variables por paciente, referentes a los datos relevantes de carácter epidemiológico (edad, sexo, año de diagnóstico, etc.), clínico-histológicos (localización, espesor tumoral, ulceración, etc.) y evolutivas (estado vital, supervivencia global, metástasis, etc.).Además, se efectuó un estudio del impacto en la supervivencia de estos factores en la supervivencia global acumulada y el tiempo libre de enfermedad mediante el método de Kaplan-Meier, y un análisis univariado y multivariado de aquellos factores con un impacto significativo sobre la supervivencia según la prueba de riesgos proporcionales de Cox. También se estimaron la probabilidad de muerte y de aparición de metástasis a lo largo del tiempo del estudio por intervalos de 12 meses a partir de tablas de vida.El estudio descriptivo y analítico de estos datos fue realizado mediante el programa estadístico SPSS versión 12.0 (SPSS Inc, Chicago, IL).Resultados Datos epidemiológicosLa incidencia anual de pacientes diagnosticados de melanoma se duplicó durante el período de estudio (29 casos anuales en 1993 frente a 62 casos en 1998) (Figura 1). La máxima incidencia anual se registró en 1999, con 86 casos. Este aumento tan significativo durante estos años se debe en parte a la consolidación de la Unidad de Melanoma de nuestro hospital y la realización de la biopsia selectiva del ganglio centinela a pacientes derivados de otras áreas sanitarias para la realización de dicha técnica. Sin embargo, es interesante destacar la aparente tendencia hacia la estabilización de la incidencia anual de melanoma en torno de los 60-65 casos anuales durante los últimos años del estudio (2001-2007).

El 85% de los pacientes con melanoma cutáneo fueron atendidos inicialmente en el Servicio de Dermatología de este hospital. Solamente el 15% restante habían estado a cargo de un servicio hospitalario distinto a Dermatología (Figura 2).

La mayoría de los pacientes se encontraban en la edad media de la vida en el momento del diagnóstico, con una edad promedio el momento del diagnóstico de 57.55 ±17.3 años, y una mediana de 60 años (Figura 3).

Las mujeres superaron discretamente a los varones en una proporción de 1.23:1 (el 55.3% eran mujeres y el 44.7%, hombres).El 3.2% (28 casos) había sido diagnosticado de más de un melanoma cutáneo primario en el momento de finalización del seguimiento, y un 4.9% del total (43 pacientes) refería tener familiares de primer o segundo grado de parentesco diagnosticados de melanoma.La mayoría de los pacientes tenía un fototipo cutáneo II (61.4%) o III (31.7%) (según la clasificación de Fitzpatrick). El 34.1% referían o presentaban signos clínicos de quemaduras por exposición solar durante las primeras décadas de su vida.Respecto del número de nevus melanocíticos presentes en estos pacientes, el 51% tenían menos de 25. Solamente 24 pacientes (2.7%) se consideraron dentro del grupo con más de 100 nevus melanocíticos.Datos clínicosLa distribución de los melanomas según su localización global aparece reflejada en la Tabla 1. En cuanto a las sublocalizaciones más frecuentes, éstas fueron: espalda (194 melanomas; 22.1%), piernas (102; 11.6%), mejillas (80; 9.1%), brazos (57; 6.5%) y muslos (44; 5%).

La estadificación (TNM) de estos pacientes se realizó según la clasificación propuesta en 2002 en la sexta edición del Manual de Estadificación del Cáncer del AJCC (Comité Americano del Cáncer) (Tabla 2).⁵ El grupo más numeroso pertenece al estadio IA (262 casos; 29.8%). En tanto que 146 pacientes (16.6%) presentaron melanomas intraepidérmicos. Se diagnosticaron 110 pacientes (12.3%) en estadios III y IV en el momento del diagnóstico.

El 25.2% (222 pacientes) presentó metástasis por melanoma en algún momento de su seguimiento. La distribución de la primera localización metastásica en cada paciente se muestra en la Tabla 3.

Datos histológicosEl tipo histológico de melanoma más frecuente fue el de extensión superficial (434 casos; 49.4%). El segundo en frecuencia fue el melanoma nodular (149 casos; 17%) y el tercero, el lentigo melanoma (143 casos; 16.3%) (Tabla 4).

La presencia de nevus melanocíticos asociados al melanoma fue infrecuente. En 47 casos (5.3%) el melanoma se asoció nevus melanocíticos sin atipia histológica. En 19 casos (2.2%) se observó la presencia de un nevus melanocítico de tipo congénito asociado al melanoma.El espesor tumoral medio en milímetros fue de 1.71 mm, con una desviación estándar de 2.52 mm. La distribución de los melanomas según su espesor (estadio T) aparece en la Tabla 5. Casi la mitad de los melanomas (44.6%) tenían un espesor igual o inferior a 1 mm, mientras que solamente el 8% superaban los 4 mm de espesor.

En cuanto al nivel histológico de Clark, el grupo más numeroso (con el 28.9%) presentaba Clark IV, y un 22.1% era Clark III. En el 12.3% (108 casos) de los melanomas existía ulceración histológica. La biopsia selectiva del ganglio centinela se realizó 238 pacientes. En la mayoría se analizaron uno (47.5%) o dos ganglios (29%). En 42 pacientes (18%) existía afección ganglionar por el melanoma. Se realizó linfadenectomía a 85 pacientes (11.4% del total). En 98 casos (11.1%) se prescribió tratamiento adyuvante con interferón alfa 2b.Análisis de la supervivenciaEn este análisis se incluyeron 733 pacientes con melanomas invasivos (melanomas con un espesor superior a 0.20 mm de Breslow o nivel II de Clark o ambos). El 66.8% de estos pacientes continuaban con vida al final del seguimiento. El 17.7% falleció a causa del melanoma, mientras que el 1.8% murió por causas distintas al melanoma. La proporción de pérdidas en el seguimiento al final del estudio fue del 13.6% (Figura 4).

La supervivencia global media fue de 55.65 meses, con una desviación estándar de 33.3 meses. El tiempo libre de enfermedad medio fue de 47.45 meses. Los factores que se asociaron de forma significativa con una supervivencia global (SG) inferior según la prueba de supervivencia de Kaplan-Meier fueron: edad avanzada, sexo masculino, antecedente personal de melanoma, melanomas de localización inicial metastásica, estadio clínico avanzado, tipo nodular y sin primario conocido, espesor superior a los 4 mm (o nivel de Clark V), presencia de ulceración y positividad para melanoma en el ganglio centinela. La SLE, por su parte, fue significativamente inferior en varones, mayores de 65 años, melanomas nodulares y acrolentiginosos, melanomas de espesor superior a 1 mm y con ulceración histológica.Al cuantificar el riesgo proporcional o relativo significativo según el análisis de regresión de Cox, los factores con repercusión sobre la supervivencia global, por orden de importancia, fueron: la presencia de metástasis, estadio clínico, espesor tumoral, ulceración histológica, antecedentes personales de melanoma, ganglio centinela positivo, tipo histológico, localización del tumor primario y sexo. En cuanto a la aparición de metástasis o SLE, estos factores fueron: espesor tumoral, ulceración histológica, sexo, edad y tipo histológico del tumor primario.

El análisis multivariado mediante el análisis regresión de Cox de todos estos factores demostró que el sexo y el espesor tumoral (índice de Breslow) fueron los factores que de forma independiente tuvieron influencia significativa en la supervivencia global de los pacientes con melanoma, mientras que el espesor tumoral fue el único factor independiente determinante del riesgo de metástasis.

La probabilidad estimada de seguir con vida un año después del diagnóstico fue del 95.1%; a los 2 años del 91.52%; a los 5 años del 80% y a los 10 años del 63.8% (Tabla 6). Esta probabilidad, ajustada según el espesor tumoral definido por los estadios T y TNM en el momento del diagnóstico, se muestran respectivamente en las Tablas 7 y 8. Además, la Figura 5 muestra cómo el espesor tumoral es el determinante más importante en el pronóstico de los pacientes con melanoma y se correlaciona proporcionalmente con su supervivencia.



La probabilidad estimada de supervivencia libre de enfermedad fue del 86.8% al año del diagnóstico, del 83.7% a los dos años, del 77.9% a los 5 años y del 70.2% a los 10 años (Tabla 9).



DiscusiónLos datos relativos a la incidencia y mortalidad por melanoma durante las últimas décadas, procedentes de todos los países en los que existe dicho registro, confirman el importante incremento tanto de la incidencia como de la tasa de mortalidad por melanoma en la población de raza blanca de todo el mundo durante la segunda mitad del siglo XX. Se estima que la incidencia del melanoma ha aumentado aproximadamente entre un 3%-7% cada año durante los últimos 50 años entre la población de raza blanca, multiplicándose por 10 su incidencia desde finales de la década de 1950, y duplicándose el número de casos cada 10-20 años.^6-8 El riesgo acumulado estimado en el año 2000 para desarrollar melanoma durante la vida de un individuo fue de 1 de cada 25 entre los australianos y de 1 de cada 75 entre los norteamericanos.⁹ En España carecemos de estadísticas actualizadas y fiables sobre la epidemiología del melanoma. Datos de 1999 del Ministerio de Sanidad mostraban tasas de incidencia anual inferiores al 4.5/100 000 habitantes.¹⁰ Ocaña y col.¹¹ estudiaron la incidencia de melanoma entre 1985-1992 en Granada, y observaron un aumento de la incidencia anual del 4% (de 3.4 a 4.4 por cada 100 000 habitantes). El único intento de registro de la incidencia de melanoma a nivel nacional fue realizado por la Academia Española de Dermatología y Venereología (AEDV) al crear en 1997 el Registro Nacional de Melanoma. Los datos de 1997 fueron presentados en el Congreso Nacional 1998, con una cifra cercana a 6-7 casos nuevos por 100 000 habitantes.^12,13 La incidencia anual de nuevos casos de melanoma por cada 100 000 habitantes, según nuestros resultados, habría pasado de 5.02 en 1994-1995 a 9.53 en 2001-2002. Si descontamos los pacientes procedentes de otras áreas sanitarias, la incidencia sería de 4.61/100 000 en 1994 y de 7.84/100 000 en 2002.Se discute si el aumento en la incidencia del melanoma es real o se debe al sesgo introducido por el mayor número de melanomas diagnosticados en fases tempranas.^14-16 Sin embargo, esta razón parece insuficiente para explicar totalmente el incremento global en la incidencia de este cáncer.^17,18 Varios autores observaron en los últimos años un aumento no sólo de los melanomas en estadios localizados, sino también de aquellos de gran espesor. También la tasa de mortalidad a los 2 años había aumentado.^19,20A pesar del aumento global de la incidencia de melanoma en todo el mundo, parecen existir varias tendencias epidemiológicas que tiene lugar de forma simultánea en poblaciones distintas. Por un lado, nos encontraríamos con una tendencia hacia la disminución del número de melanomas en adultos jóvenes de ciertos países, lo que abre una puerta al optimismo sobre el futuro de la morbilidad y mortalidad del melanoma en nuestra sociedad. Pero no podemos olvidar que la incidencia total de melanoma continúa aumentando de forma global, y que esta tendencia es más marcada y con peor pronóstico en personas de más de 60 años, por lo que debemos seguir potenciando la vigilancia y el diagnóstico precoz en este subgrupo poblacional.En cuanto a la supervivencia global de los pacientes con melanoma, la tasa de mortalidad por melanoma ha continuado aumentando en la población caucásica mundial durante las últimas décadas,³ aunque a un ritmo más lento que el de la incidencia. Aun así, el número de muertes anuales por melanoma ha continuado aumentando a un ritmo más rápido que el de cualquier otro cáncer, a excepción del linfoma no Hodgkin y el cáncer de pulmón en mujeres, y el cáncer testicular.²¹En la actualidad, la tasa de mortalidad anual por melanoma varía entre 1-3/100 000 habitantes en el hemisferio norte y 5-10/100 000 habitantes en países como Australia y Nueva Zelanda.²² Entre 1955 y 1984, la tasa de mortalidad por melanoma cutáneo había ido en aumento un 2% al año en el norte de Europa, EE.UU., Australia y Nueva Zelanda.²³ En los últimos años se han producido cambios muy significativos en las tasas de mortalidad en todos los países del mundo. La mayoría de los países con tasas de mortalidad más elevadas, como los citados anteriormente, han observado recientemente que ésta tenía un incremento muy pequeño, e incluso una disminución, sobre todo en los nacidos entre 1960 y 1980.^24-27 En cambio, datos obtenidos entre 1985 y 1995 muestran que en otros países del sur y el centro de Europa, la tasa de mortalidad por melanoma continuaba aumentando entre los varones de mediana edad, siendo más favorable en las mujeres. El único grupo en el que sigue aumentando la mortalidad por melanoma es en las personas mayores de 60 años.²³Estas diferencias sugieren que la población mundial se encuentra actualmente en diferentes lugares de la curva epidémica de la mortalidad por melanoma. En Europa, por ejemplo, nos encontramos con un descenso de la mortalidad por melanoma en los países escandinavos, mientras que países mediterráneos como España la tasa de mortalidad ha ido aumentando un 50% cada 5 años.²⁸En nuestro país, a pesar de no disponer de datos fiables sobre la mortalidad por melanoma en nuestra población, la tasa anual de mortalidad por cada millón de habitantes ha aumentado de forma continua, con un incremento anual medio del 2.5% entre 1951 y 1981 de forma global.²⁹ Posteriormente, Nieto y col. analizaron la evolución de la mortalidad por melanoma en España desde 1975 a 1998.³⁰ Entre los hombres se produjo un marcado incremento hasta 1994, pero a partir de ese año se observó una estabilización e incluso una disminución de la tasa de mortalidad en varones; en las mujeres, en cambio, la tasa de mortalidad había seguido aumentando durante todos los años del estudio. Estos cambios eran atribuidos por estos autores a los cambios en el estilo de vida y a los hábitos de exposición solar en nuestro país durante las últimas décadas.Afortunadamente, a pesar del aumento de su incidencia, la supervivencia a los 5 años parece haber aumentado significativamente durante los últimos años. Datos del Registro de Cáncer de EE.UU. de 1998 indican que en los estadounidenses blancos ha pasado del 80% en 1974-76 al 89% en 1992-97.³¹ En Escocia, este incremento en la supervivencia a los 5 años se ha producido en ambos sexos. Mientras que en 1979-1981 la supervivencia a los 5 años del diagnóstico era del 58% para los hombres y del 74% para las mujeres, en 1991-1993 era de 80% y 85%, respectivamente.³² También la tasa de mortalidad debida al melanoma, es decir, la proporción de individuos que realmente fallecen por el melanoma, ha disminuido en las última décadas, estableciéndose en menos del 20% ente los sujetos de raza blanca de Europa, EE.UU. y Australia.³³Esta variación global de la mortalidad tiene, sin ninguna duda, relación con el diagnóstico precoz del melanoma producido por las campañas de prevención primaria y secundaria realizadas de forma exhaustiva en los países de mayor incidencia.³⁴ La tendencia a producirse un aumento lento e incluso un aplanamiento y una disminución en la mortalidad, que no es proporcional al aumento en la incidencia, sugiere que la detección precoz ha sido efectiva.³³ Este hecho está también relacionado con otro factor evidente: todos los estudios de grupos poblacionales amplios que incluyen el grosor de la lesión demuestran que la proporción de lesiones finas, de menos de 1 mm de profundidad, en el momento del diagnóstico ha aumentado de manera espectacular, mientras que la proporción de lesiones de más de 3 mm de profundidad ha disminuido.²⁴ Esta situación ha llevado a algunos autores a considerar que la epidemia de melanoma era más aparente que real y representaba en parte simplemente un aumento en el reconocimiento de una forma de melanoma preexistente e invasiva pero no metastásica.^14-16,35 La cuestión ha producido un interesante debate, con autores que consideran que el incremento es real y otros que abogan por que se produjo un artefacto, debido a una mayor vigilancia, que hace que ese aumento sea irreal.⁴ Todos los datos recientes apoyan la hipótesis de que el incremento es real y que además de haber un claro aumento de lesiones de menor grosor debido a las campañas de prevención, el número de tumores de gran espesor no ha disminuido.³⁶ En España, la mortalidad por melanoma en estadio I era del 16.9% entre 1976 y 1986,² muy superior al 3% de mortalidad a los 10 años en nuestros pacientes en estadio I.Según los resultados obtenidos en nuestra serie, la probabilidad de seguir con vida tenía valores superiores en mujeres que en hombres, e inferiores en mayores de 65 años. Los valores obtenidos en cuanto a probabilidad de permanecer con vida son superiores a los obtenidos por otros trabajos realizados en Europa en años anteriores (Balzi, Italia, 1985-1989;³⁷ Levi, Suiza, 1980-1994;³⁸ Mackie, Escocia, 1979-1994³²).La supervivencia frente al melanoma, por tanto, parece haber aumentado de forma global e independientemente de la edad y el sexo, durante la última década.

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