ADVANCES IN ANTIRETROVIRAL THERAPY HAVE CONVERTED HIV INFECTION IN A CHRONIC ILLNESS

Abstract
Unlike 1997 to 1999, when our clinical trial of antiretroviral therapy (ART) of high efficacy (HAART) published in "Revista Clínica Española" took place and HAART regimens to treat HIV infection had only 7 ART of two families with 2 protease inhibitor (PI), at present we have 22 ART with 10 PI, (tipranavir and darunavir with better resistance profile). There are new ART families: nonnucleoside, inhibitor of the fusion (enfuvirtide) and the CCR5 (maraviroc), and inhibitor of the integrase (raltegravir). Methadone programs have changed the treatment of the parenteral drugs users. Pharmaceutical associates preparations and small number of tablets, two tablets/day, or one tablet/day, augment the adherence and reduce adverse effects (lipodystrophy). Regarding our hospital cohort of 488 patients, in the 2008 transversal study (patients on HAART), 82% have viral load (VL) less than 50 copies/ml and other 14% of the patients have VL less than 500 copies/ml. These results do not agree to those of our clinical trial (20% of patients have VL less than 400 copies/ml). CD4 counts above 500/ml is present in 59, 4% of the patients of the cohort, CD4 counts above 200/ml in 93, 7% and only 2, 8% of the patients have less than 50 CD4/ml. At present, the general objective is to diminish the VL to less than 50 copies/ml; this is an important advance in the treatment of the HIV infection in order to convert it in a chronic infection.

Key words
HIV infection, antiretroviral therapy, HAART, cohort

Artículo completo
Hay que tener en cuenta que nuestro estudio publicado en Revista Clínica Española en 2006: "Ensayo clínico comparativo de eficacia y seguridad de cuatro pautas de tratamiento antirretroviral de alta eficacia (TARGA) en pacientes naive con infección por VIH avanzada",¹ se efectuó en hospitales del ámbito comunitario (8 hospitales generales de la Comunidad de Castilla-La Mancha y 2 de la Comunidad de Madrid), de asistencia a la población general.

La inclusión de pacientes se llevó a cabo de 1997 a 1999 y se trataba de pacientes sin tratamiento previo, con criterios de infección por VIH avanzada (en ese entonces no se usaban antirretrovirales en pacientes con infección temprana por VIH).

El trabajo se efectuó en coincidencia con que el hecho de a finales de 1996 el uso clínico de los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos (ITRN) estaba limitado por sus efectos adversos y por la emergencia de mutantes del VIH resistentes a esos fármacos, en tanto los inhibidores de la proteasa (IP) habían incrementado de forma considerable la eficacia del tratamiento de los pacientes infectados por el VIH. Los IP se utilizaban asociados a otros fármacos antirretrovirales, en general uno o dos ITRN, lo que conformaba la terapia antirretroviral de gran activiadad (TARGA). Sólo había en ese momento 7 antirretrovirales aprobados, de los que 5 eran análogos de los nucleósidos (AN): didanosina (DDI), lamivudina (3TC), estavudina (D4T), zidovudina (ZDV) y zalcitabina (DDC), y tan sólo 2 IP: indinavir (IDV) y ritonavir (RTV).¹

A diferencia del momento en que se realizó nuestro estudio, ahora se comercializan 22 antirretrovirales y uno más se encuentra en acceso expandido –un ITR no nucleósido (ITRNN): etravirina (TMC 125)²– (Tabla 1). La zalcitabina y el nelfinavir ya no están disponibles en 2008 debido a su amplio perfil de efectos secundarios y tolerancia en el primero, y a la toxicidad en algunos lotes de producción en el segundo caso. Todo este cambio en el arsenal de antirretrovirales se ha hecho a expensas también de añadir nuevas familias. La primera, que fue introducida poco después de terminar la incorporación de pacientes en nuestro ensayo clínico, es la de los ITRNN como nevirapina (NVP) y efavirenz (EFV). La delavirdina no está aprobada para su uso en Europa, pero sí en EE.UU.

Más recientemente, se han licenciado otras nuevas familias de fármacos con diferente mecanismo de acción para su uso en estos pacientes. En concreto, respecto de las dianas para la inhibición de la entrada del VIH a la célula blanco, a partir de 2003 se ha comercializado el inhibidor de la fusión denominado T-20, enfuvirtide (ENF), fundamentado en los resultados del estudio TORO³. El inconveniente con este fármaco es su administración por vía parenteral, dos veces al día y que además produce nódulos subcutáneos en el lugar de la punción.

Las dos últimas familias que se han incorporado como alternativas terapéuticas en 2008 son la de los inhibidores del correceptor CCR5, con maraviroc (MVC), también dentro de la inhibición de la entrada del VIH a la célula, pero con la ventaja de que se trata del primer antirretroviral que actúa a este nivel y que puede administrarse por vía oral. La otra familia de antirretrovirales con un nuevo mecanismo de acción es la de los inhibidores de la integrasa, cuyo primer representante comercializado, en marzo de 2008, es el raltegravir, MK-0518 (RTG), que por pertenecer a una nueva familia tiene la ventaja de no presentar resistencia cruzada con los otros fármacos que recibían los pacientes infectados por VIH hasta ahora.







Algunas salvedades respecto de estas dos nuevas familias de antirretrovirales son que el maraviroc, aprobado de acuerdo con los resultados del estudio MOTIVATE,⁴ requiere realizar previamente un estudio de tropismo para determinar que el receptor que utiliza el VIH para ingresar a la célula es CCR5 y no CX4. El raltegravir, a pesar de los buenos resultados obtenidos en el estudio BENCHMARK,⁵ debe ser utilizado junto con otros dos antirretrovirales a los que el virus sea sensible, puesto que de lo contrario podría desarrollarse resistencia con facilidad. Actualmente se recomienda administrar enfuvirtide en el momento de cambio de antirretroviral debido a fracaso virológico, pero cuando se consiga una carga viral indetectable, en tres o cuatro meses, se podría retirar esta droga inyectable.

También han significado un avance en el arsenal de fármacos para pacientes pretratados nuevos IP como el tipranavir (TPV), según lo demostrado en el estudio RESIST,⁶ aunque con la precaución de vigilar su hepatotoxicidad a través de la elevación de las enzimas hepáticas, y el último en incorporarse, a finales de 2007, el darunavir (DRV), con mejores resultados incluso en el estudio POWER.⁷ Estos últimos antirretrovirales (enfuvirtide, tipranavir, darunavir, maraviroc y raltegravir) han sido aprobados en España para su uso en pacientes pretratados, en los que el objetivo actual del tratamiento está cambiando. En este sentido, aun en estos pacientes se trata de alcanzar una carga viral indetectable, a diferencia de dos años atrás, cuando se mantenían con cargas virales detectables a pesar de recibir TARGA, con el riesgo subsiguiente de desarrollar resistencia a los fármacos del esquema utilizado. Respecto de su uso en pacientes sin tratamiento previo, requerirían estudios controlados de no inferioridad y habría que valorar su mayor costo.²

Los pacientes VIH positivos en seguimiento en España pertenecen, en su mayor parte, al grupo de riesgo de usuarios de drogas por vía parenteral (UDVP). Además, en el momento de realizar nuestro estudio anterior, había pocos pacientes en programa de sustitución con metadona, por lo que alrededor de un 38% de los pacientes (un porcentaje alto) abandonaron el tratamiento antirretroviral y la mayoría de las finalizaciones prematuras (60%) no fueron causadas por efectos adversos sino por abandono voluntario. Este es otro ítem que ha cambiado de forma importante, puesto que las unidades de desintoxicación diseminadas actualmente por toda la geografía española favorecen la inclusión y la adhesión al tratamiento, coincidiendo con la abstinencia de drogas. De tal forma que aunque del porcentaje de pacientes VIH positivos en seguimiento actualmente en nuestra unidad, el 68% pertenece al grupo de riesgo UDVP, la mayoría son ex UDVP, y participan en el programa de metadona o ya están reintegrados totalmente, sin tratamiento sustitutivo, y desempeñando un trabajo en la sociedad, por lo tanto, con poco riesgo de abandono voluntario del tratamiento antirretroviral.⁸

También ha contribuido a aumentar la adhesión el menor número de comprimidos del esquema terapéutico, que en nuestro estudio publicado era de 16 y en la actualidad se ha podido reducir incluso a 2 comprimidos por día, con preparados asociados: (ABC + 3TC, o TDF + FTC, junto con EFV) reduciendo asimismo el número de tomas a una al día (QD). Existen actualmente otros esquemas de administración QD, con IP, como los mismos preparados asociados con fosamprenavir (FPV) con RTV 100 mg o atazanavir (ATV) con ritonavir y sin él. Actualmente está pendiente la aprobación en España de un preparado asociado con tres antirretrovirales (TDF + FTC + EFV) en el mismo comprimido, con lo que el esquema de TARGA se reduciría a 1 comprimido por día.

Además, se ha reducido el número de efectos adversos tanto a corto plazo (tolerancia digestiva de altas dosis de RTV o IDV, cólico renoureteral con IDV, anemia con AZT y neuropatía con DDI o D4T) como a largo plazo, fundamentalmente las alteraciones metabólicas (aumento de los niveles de colesterol y triglicéridos, hiperglucemia) o lipodistrofia (lipoatrofia fundamentalmente, sobre todo en relación con D4T e IP antiguos) y que ha disminuido con los nuevos análogos de los nucleósidos : tenofovir (TNF), lamivudina (3TC) o emtricitavina (FTC) o los nuevos IP: atazanavir (ATV) o fosamprenavir (fosAMP). De tal forma que actualmente muchos de nuestros pacientes que estaban controlados con carga viral indetectable en nuestra unidad, han podido simplificar el tratamiento antirretroviral, con objeto de evitar efectos adversos y disminuir el número de tomas, dejando en segundo lugar, sólo como alternativa, algunos fármacos de los que utilizábamos en nuestro estudio, como D4T o DDI (Tabla 2). Nuestro hospital ha participado en múltiples estudios y ensayos clínicos multicéntricos españoles, tanto en estudios de eficacia, de adhesión, como de tolerabilidad de fármacos.^9-13







Tras muchos años de estudios clínicos con TARGA efectuados en todos los estadios evolutivos de la infección por el VIH, la TARGA de elección se basa en combinaciones de al menos tres fármacos. La adhesión tiene un papel primordial en la duración de la respuesta antiviral. Debe intentarse con los esquemas mejor tolerados y que mejor se adapten a los hábitos del paciente. La situación clínica, la cifra de linfocitos T CD4 + y la carga viral de ARN del VIH constituyen los elementos básicos para establecer las decisiones terapéuticas en las distintas situaciones clínicas y para monitorizar su efectividad.

Hoy, nuestros pacientes sin tratamiento previo, al igual que en la mayoría de los centros hospitalarios españoles, reciben los esquemas de TARGA basados en las pautas indicadas por el Grupo de Estudio de Sida (GESIDA) en su guía de 2007² –en Internet actualmente se halla en revisión la edición 2008–, en la que se denominan "pautas preferentes" las avaladas por mayor número de ensayos clínicos de duración prolongada, que tienen una eficacia y durabilidad óptimas, con tolerabilidad aceptable y fáciles de usar. Las "pautas alternativas" son aquellas con eficacia en ensayos clínicos, pero con menor número de pacientes o con más efectos adversos o más complejas de tomar.

En el momento actual hay diversos esquemas de eficacia similar y hay que tener en cuenta los costos. Como terapia de inicio puede utilizarse 2 ITRN+ EFV o 2 ITRN + 1 IP potenciado (los ITRN IP potenciado e ITRNN preferentes). La combinación de 3 ITRN (zidovudina + lamivudina + abacavir) es una alternativa (Tabla 2). En relación con los pacientes pretratados ha cambiado el objetivo, sobre todo en pacientes muy experimentados, en los que actualmente el objetivo del tratamiento debe ser disminuir la carga viral por debajo de los límites de detección de los métodos comerciales disponibles (< 50 copias/ml) durante el mayor tiempo posible. Lo que va suponer un avance importante en el tratamiento y la historia natural de la infección por VIH, de forma que se pueda convertir en una infección crónica.

Actualmente tenemos disponible una prueba en nuestros hospitales, el Test de Resistencia del VIH a fármacos antirretrovirales, que ha colaborado a mejorar nuestros resultados, como valoraremos a continuación. En concreto, en nuestro hospital tenemos la técnica de genotipo, que utilizamos de forma rutinaria tanto en pacientes sin tratamiento previo (antes de comenzar la primera TARGA), así como en los pacientes con fracaso virológico, antes de cambiar el esquema antirretroviral. Hemos participado asimismo en varios estudios en materia de resistencia: un estudio de fenotipo virtual,¹⁴ patrocinado por el Hospital Ramón y Cajal de Madrid, y otro estudio de genotipo respecto de IP, a nivel nacional, patrocinado por el Hospital Carlos III de Madrid,¹⁵ y otro estudio en pacientes sin tratmiento previo.¹⁶ Todas estas mejoras en el seguimiento nos han llevado a unos resultados que no podíamos prever cuando comenzamos nuestro ensayo en 1997.

Respecto de la cohorte de nuestro hospital, es de 488 pacientes, pertenecientes al grupo VACH (que es una cohorte española prospectiva de 10 800 pacientes con VIH, de 19 hospitales, que incluye toda la geografía nacional, que realiza estudios de práctica clínica real, tanto epidemiológicos como clínicos.^17-19) En el estudio transversal realizado en la base de datos de nuestro hospital en 2008, de todos los pacientes VIH positivos en seguimiento activo, un 9.6% son pacientes que nunca han recibido antirretrovirales, un 8.4% han recibido antirretrovirales con anterioridad y los han suspendido –el 90% a petición propia– y el resto de los pacientes, 82%, están recibiendo activamente antirretrovirales.

De los pacientes de nuestra cohorte en tratamiento activo con TARGA, el 41.1% recibe tratamiento con un ITRNN (EFV o NVP) y el 40.4% con un IP (potenciado o no) asociado a 2 ITRN, en tanto que el porcentaje de pacientes que reciben fármacos de las nuevas familias –inhibidores de fusión (ENF), inhibidores del CCR5 (MVC) o inhibidores de la integrasa (RTG)– es 4.8%. Algunos pacientes reciben esquemas de TARGA que incluyen un ITRNN y un IP. Un 82% de los pacientes en seguimiento activo –incluyendo tanto aquellos en su primer esquema de TARGA como en tratamientos sucesivos– tienen carga viral indetectable (< 50 copias/ml), y otro 14% adicional < 500 copias/ml), entre los que hay pacientes con escapes virales, pero con buen control crónico de su infección; por lo que el porcentaje de pacientes en seguimiento tributarios a cambio de TARGA por fracaso virológico sería de 10% a 18% de los pacientes, con vistas al buen control virológico en la totalidad de los casos. Esto surge de incluir a aquellos pacientes con CV de entre 50 y 500 copias/ml, que no están en fallo virológico sino que presentan escapes virológicos puntuales o transitorios.

Presentan CD4 mayor de 500 células/ml: 59.4%, CD4 mayor de 200 células/ml: 93.7% (inlcuidos aquellos con más de 500 células/ml) y sólo 2.8% de los pacientes tienen CD4 menor de 50 células/ml. Estos resultados contrastan con los obtenidos en el momento en que realizamos nuestro ensayo clínico:¹ 20% de pacientes presentaban carga viral < 400 copias/ml (no ya < 50 copias/ml, límite que la técnica usada en ese momento no permitía). Con lo que se produce la paradoja de que los resultados de práctica real actuales (que como todos sabemos suelen ser peores que los de un ensayo clínico); en este caso, gracias a los avances en la TARGA producidos a lo largo de estos años, tanto en número de fármacos como en facilidad de toma para aumentar la adhesión, son mejores. En el grupo en el que más hemos notado el cambio de resultados, así como la mejoría de seguimiento, son los pacientes UDVP y, en ellos, los tratamientos sustitutivos con metadona son sensiblemente mejores y reglados, con disminución progresiva de la dosis e incluso con su retirada definitiva sin que se produzca recidiva en el consumo activo.

El problema que cobra más importancia en la actualidad es el tema de la coinfección por VIH y hepatitis C (VHC), pues se trata de pacientes que contrajeron el VHC antes que el VIH, y que por tanto tienen fibrosis hepática en mayor porcentaje que los coinfectados.²⁰ En los últimos tres años, hemos tenido mortalidad, no ya por el VIH, puesto que esta infección está bien controlada, sino por cirrosis hepática o hepatocarcinoma, en dos pacientes. Por tanto, aunque el tratamiento actual de la hepatitis C no es satisfactorio, debemos aumentar el porcentaje de sujetos tratados por hepatitis C en los pacientes coinfectados, que en nuestra serie, es sólo un 14% de todos los coinfectados.

Por último, es necesario recalcar la importancia del diagnóstico precoz de la infección por VIH, porque el mayor porcentaje de mortalidad por infecciones oportunistas se produce en aquellos con diagnostico tardío,²¹ por conocer el diagnóstico de infección por VIH en el momento de una infección oportunista con gran inmunosupresión, como ha ocurrido también en algunos pacientes de nuestra serie. Sin embargo, en pacientes crónicos en TARGA, incluso aquellos con mala adhesión, el problema principal que tienen es la aparición de resistencias; mientras que se ha comprobado que el hecho de que continúen tomando los antirretrovirales tiene cierta ventaja respecto del mantenimiento de su cifra de CD4 y potencialmente aumentar su supervivencia, aunque no esté controlada la replicación viral,²² por lo que ahora se recomienda no interrumpir el tratamiento antirretroviral en aquellos pacientes con virus multirresistente.

En pacientes con escasas opciones terapéuticas puede adoptarse un tratamiento no supresor que no comprometa la eficacia de futuros fármacos, buscar tratamientos cómodos, con pocos efectos adversos y que de alguna manera disminuyan la capacidad replicativa viral. Entonces es aconsejable incluir 3TC o FTC para seleccionar y mantener la mutación M184V y con ello disminuir la capacidad de replicación viral.²

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