Antiplatelet treatment, diabetes mellitus and primary cardiovascular prevention. A critical appraisal of the American Diabetes Association statement

Abstract
The American Association of Diabetes recommended for the first time in 1997 the use of low dose of aspirin (75-162 mg/day) for the primary prevention of cardiovascular events in every type 1 or type 2 diabetic patient over 40 years of age, and in everyone less than 40 and over than 30 years that has another factor of cardiovascular risk, besides diabetes (family history of cardiovascular disease, hypertension, smoking, dyslipidemia or albuminuria). Other antiplatelet agents may be a reasonable alternative for high-risk patients with aspirin allergy, with bleeding tendency, who are receiving anticoagulant therapy, with recent gastrointestinal bleeding, and with clinically active hepatic disease who are not candidates for aspirin therapy. Combination therapy using other antiplateleta agents such as clopidogrel in addition to aspirin is reserved to secondary prevention strategy. These directives continue effective in 2008. Many other scientific societies and individual authors have accepted the convenience of the generalized antiaggregation for primary cardiovascular prevention in patients with diabetes, although they recognize that available evidence of benefit is scarce. This work is an updated revision of such evidence, on which the recommendations would have to be based.

Key words
aspirin, clopidogrel, diabetes mellitus, primary prevention, cardiovascular disease

Artículo completo
Introducción

En 1998, Haffner y col. publicaron un estudio según el cual el riesgo de sufrir un infarto de miocardio era similar para las personas que ya habían tenido otro y para los pacientes con diabetes tipo 2 que no lo habían tenido nunca.¹ Este estudio dio lugar a la hipótesis, muy difundida hasta la actualidad,² de la diabetes como “equivalente coronario” en lo que se refiere al riesgo cardiovascular. Esta es la categoría de riesgo que atribuye a la diabetes el National Cholesterol Education Program estadounidense desde 2001,³ y probablemente en esta hipótesis se apoyan ciertas recomendaciones destinadas a minimizar el riesgo cardiovascular en los pacientes diabéticos. Sin embargo, tres estudios posteriores (Evans y col.,⁴ subestudio de diabetes del Heart Protection Study,⁵ y el estudio ARIC⁶), más amplios y con mayor potencia estadística para discriminar diferencias, no confirmaron los resultados de Haffner.

No hay duda, no obstante, de que la diabetes, particularmente la de tipo 2, es un potente factor de riesgo cardiovascular, que multiplica por 2 o 3 la probabilidad de sufrir un episodio de isquemia coronaria o cerebral y por 5 la de sufrir isquemia arterial periférica.^7,8 Esto ha impulsado estrategias de abordaje múltiple del riesgo vascular en estos pacientes: control óptimo de la glucemia y de la tensión arterial, deshabituación tabáquica, objetivos rigurosos en cuanto al perfil lipídico, etcétera, y ha planteado también la conveniencia del tratamiento antiagregante en la prevención primaria, es decir, en personas con diabetes y sin macroangiopatía clínicamente evidente.

A este respecto, las guías clínicas y las recomendaciones más recientes de las sociedades científicas españolas,^9,10 europeas¹¹ y americanas^12-14 secundan mayoritariamente las directrices de la American Diabetes Association (ADA) que, desde 1997, preconiza la antiagregación plaquetaria casi sistemática de todos los pacientes diabéticos, tanto de tipo 1 como de tipo 2. En el documento anual sobre protocolos de asistencia médica de enero de 2008,¹⁵ la ADA aconseja el tratamiento con dosis bajas de aspirina (75-162 mg/día), en prevención primaria, para todos los individuos diabéticos mayores de 40 años sin excepción, y para todos los menores de 40 y mayores de 30 que presenten al menos otro factor de riesgo vascular, además de la diabetes, específicamente historia familiar de enfermedad cardiovascular, hipertensión arterial, tabaquismo activo, dislipidemia o albuminuria.

En el informe técnico de 2004,¹⁶ en el que se fundamentan estas recomendaciones, la ADA hace referencia a tres ensayos clínicos, los denominados Physicians’ Health Study (PHS),¹⁷ Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS)¹⁸ e Hypertension Optimal Treament Trial (HOT).¹⁹ De éstos, el segundo es un estudio mixto, que presenta conjuntamente resultados en prevención primaria (52% de los pacientes diabéticos incluidos) y secundaria (48% de los pacientes); por tanto, poco adecuado como argumento a favor de la prevención primaria. La ADA no cita otros ensayos clínicos relevantes, ni siquiera para desestimarlos.


Aspirina para la prevención primaria del riesgo cardiovascular en la población general

El beneficio de la antiagregación plaquetaria en personas sin enfermedad cardiovascular previa resulta difícil de establecer. Se trata en general de una población de bajo riesgo, con un número pequeño de eventos esperables, por lo que el seguimiento debe de ser prolongado para detectar diferencias entre los grupos de intervención y de control. Sin embargo, al menos en dos metanálisis sobre ensayos clínicos en prevención primaria se demostró algún tipo de beneficio con la antiagregación.^20,21

En un artículo publicado en 2002 por el grupo Antithrombotic Trialists,²⁰ se efectuó un metanálisis de los estudios disponibles hasta septiembre de 1997 en pacientes con características de riesgo. Se incluyeron ensayos con cualquier fármaco antiagregante y, al menos en el subgrupo de pacientes diabéticos, el estudio del que se reclutó el mayor porcentaje de sujetos, el ETDRS,¹⁸ ofrecía datos conjuntos sobre prevención primaria y secundaria. En estas condiciones, la reducción del riesgo de un “episodio cardiovascular grave” (definido como la suma de muertes de origen vascular, infarto de miocardio [IM] y accidente cerebrovascular [ACV] no mortales) en el grupo de tratamiento fue de un 26% entre los pacientes con enfermedad cardíaca embolígena, de un 23% entre los pacientes con isquemia arterial periférica, de un 41% en los hemodializados, de un 7% en los diabéticos (no significativo) y de un 19% en los afectados por obstrucción carotídea.

En enero de 2006, Berger y col.²¹ publicaron un metanálisis sobre prevención primaria exclusivamente, y prevención de eventos cardiovasculares con aspirina –también exclusivamente–, tanto en hombres (más de 40 000) como en mujeres (más de 50 000). Los autores incluyeron seis ensayos clínicos aleatorizados y controlados.^17,19,22-25 Los puntos finales considerados fueron los episodios cardiovasculares graves, el IM, el ACV isquémico, el ACV hemorrágico, la mortalidad de origen vascular, la mortalidad total y las hemorragias graves.

Los resultados estadísticamente significativos del metanálisis fueron los siguientes. En el grupo de las mujeres, el tratamiento con aspirina se asoció con una reducción del 12% de los episodios cardiovasculares graves y con una reducción del 17% de los ACV isquémicos. En el grupo de los hombres, el tratamiento con aspirina se asoció a una reducción del 14% de los episodios cardiovasculares graves y a una reducción del 32% de IM. El tratamiento antiagregante aumentó el riesgo de hemorragia grave, tanto en mujeres como en hombres.


Tratamiento antiagregante para la prevención cardiovascular primaria en pacientes diabéticos

No es posible realizar un metanálisis de los resultados del tratamiento con aspirina en el subgrupo de pacientes diabéticos incluidos en los ensayos clínicos de prevención primaria^{17,19,22,24,25} porque los investigadores no publican datos suficientes. Es preciso recurrir al análisis de los resultados que cada estudio particular proporciona acerca del subgrupo diabético.

El British Doctors’ Trial (BDT),²² publicado en 1988, reclutó 5 139 médicos varones saludables, de los cuales 103 eran diabéticos. No se especificó la edad. El grupo de intervención recibió 500 mg/día de aspirina, y el seguimiento medio se prolongó por espacio de 6 años. No existieron diferencias entre los resultados obtenidos en el subgrupo diabético y el grupo general. No se estableció beneficio del tratamiento con aspirina en ninguno de los puntos finales considerados. Las hemorragias graves fueron más frecuentes, pero no significativamente, en el grupo tratado.

El ensayo PHS,¹⁷ publicado en 1989, incluyó 22 071 médicos varones, también saludables, un 2% de los cuales (441) eran diabéticos. No se informó la edad. La dosis de aspirina fue de 325 mg en días alternos, y el período medio de seguimiento, de 5 años. El subgrupo diabético mostró una notable reducción del riesgo de IM con aspirina, con un odds ratio (OR) de 0.39 (no se proporciona el intervalo de confianza [IC]), superior al de la muestra general, con un OR de 0.58 (IC 95%: 0.47-0.71). Los episodios cardiovasculares graves del grupo general se beneficiaron del comportamiento del IM, con un OR de 0.86 (IC 95%: 0.71-0.96); no se proporcionan datos a este respecto sobre los pacientes diabéticos. El riesgo de sangrado grave fue mayor con la terapia antiagregante, OR: 1.71 (IC 95%: 1.07-2.73) para el conjunto de los sujetos incluidos.

El estudio HOT,¹⁹ de 1998, reunió una muestra de 18 790 pacientes hipertensos, 47% mujeres, de los cuales un 8% (773 hombres y 728 mujeres) padecía diabetes. La edad media de los hombres era de 60.8 años (desviación estándar: 7.1) y la de las mujeres 62.3 ± 7.8 años. La dosis de aspirina fue de 75 mg/día, y el seguimiento medio de 4 años. No se facilitan datos particulares acerca del subgrupo diabético, pero se hace constar que no se encontraron diferencias significativas respecto de la muestra global. Por lo que se refiere al tratamiento con aspirina en mujeres, no se demostró ninguna ventaja frente al placebo, y sí desventaja en cuanto a los episodios hemorrágicos: OR de 1.89 (IC 95%: 1.16-3.08). En cuanto a los hombres, el tratamiento con aspirina fue beneficioso para prevenir IM, con un OR de 0.57 (IC 95%: 0.41-0.81), pero también aumentó el riesgo hemorrágico (OR de 1.70; IC 95%: 1.19-2.41).

El Primary Prevention Project (PPP)²⁴ se publicó en 2001; incluyó 4 495 sujetos con al menos un factor mayor de riesgo cardiovascular, el 58% de los participantes eran mujeres y el número de diabéticos ascendió a 355 hombres (19%) y 387 mujeres (15%). La edad de los hombres era de 64.0 ± 7.7 años y la de las mujeres 64.7 ± 7.4 años. La dosis diaria de aspirina que se administró fue de 100 mg. El tiempo medio de seguimiento fue de 3.6 años. Los resultados del tratamiento con aspirina fueron muy favorables en el subgrupo no diabético, con beneficio en todos los puntos finales considerados (excepto hemorragias), por lo que el comité externo de seguimiento recomendó la suspensión temprana del estudio tras un período de tiempo relativamente corto.

Sin embargo, el comportamiento del subgrupo diabético fue completamente diferente. Los autores proporcionan resultados detallados sobre este particular, con una muestra ampliada hasta 1 031 individuos, en una publicación posterior.²⁶ Sacco y col., responsables del estudio PPP, aducen una posible resistencia al efecto antiagregante de la aspirina entre los individuos con diabetes como una de las explicaciones a sus resultados (de hecho, existe una línea de investigación sobre este aspecto que ha generado varias publicaciones en los últimos años^27-29), aunque admiten que el cierre prematuro y la baja tasa anual de episodios cardiovasculares (1 % en vez del 4% previsto), restan potencia al estudio.

De los 1 031 pacientes diabéticos estudiados finalmente en el PPP, 48.2% eran mujeres, la edad media fue de 64.2 años (desviación estándar: 7.5), presentaba obesidad el 33.0%, hipertensión arterial el 62.4%, hipercolesterolemia el 29.9%, tabaquismo activo el 16.5% e historia familiar de enfermedad cardiovascular el 8.2%. No se registraron diferencias significativas en cuanto a estas características entre el grupo de intervención y el grupo de control. Los OR (IC 95%) del grupo tratado para diversos sucesos cardiovasculares fueron: episodios cardiovasculares graves (suma de muertes de origen vascular, IM y ACV no letales): 0.90 (0.50-1.62), IM: 0.49 (0.17-1.40), ACV isquémicos y hemorrágicos: 0.89 (0.36-2.17), mortalidad de origen cardiovascular: 1.23 (0.49-3.10), y mortalidad de origen no cardiovascular: 1.23 (0.58-2.61). No se facilitan datos sobre efectos secundarios de tipo hemorrágico.

El más reciente de los ensayos clínicos de prevención cardiovascular primaria con aspirina, el llamado Women’s Health Study (WHS),²⁵ se publicó en marzo de 2005. Se realizó sobre 39 876 mujeres aparentemente sanas, a las que se les administró 100 mg de aspirina en días alternos. El 3% de la muestra (1 037) eran pacientes diabéticas. La edad media era de 54.6 años (con una desviación estándar de 7.0). El período medio de seguimiento fue de 10.1 años. El único punto final en que el tratamiento antiagregante demostró beneficio fue el ACV isquémico, con un comportamiento aún mejor en el subgrupo diabético: OR 0.42 (IC 95%: 0.22-0.82) que en la muestra general: OR 0.76 (IC 95%: 0.63-0.93). El riesgo de hemorragia grave fue mayor en el grupo global de intervención (no hay datos pormenorizados sobre las pacientes diabéticas): OR 1.40; IC 95%: 1.07-2.52.

El estudio Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance (CHARISMA)³⁰ es el único gran estudio realizado con clopidogrel en prevención cardiovascular primaria. El objetivo del estudio, que incluyó más de 15 000 pacientes en total y más de 3 000 en prevención primaria (de los cuales un 80% eran diabéticos, tipo 1 o tipo 2, en tratamiento farmacológico), fue comparar la eficacia y seguridad de la antiagregación doble (aspirina más clopidogrel) frente a la sencilla (aspirina más placebo) en pacientes con alto riesgo de sufrir un episodio cardiovascular. La dosis de clopidogrel fue de 75 mg/día, y la de aspirina, de 75-162 mg/día. La edad media de los pacientes era de 64 años, y aproximadamente un 30% eran mujeres. El punto final considerado, en lo que respecta a la eficacia, fue una combinación de IM, ACV o muerte por causa cardiovascular. En conjunto, el punto final tuvo lugar con una probabilidad similar en el grupo que recibió clopidogrel y aspirina (6.6%) y en el que recibió sólo aspirina (5.5%) (OR: 1.2; IC 95%: 0.91-1.59). Sin embargo, la muerte por causa cardiovascular fue significativamente más elevada en el grupo de clopidogrel (3.9% vs. 2.2%, p = 0.01). Este resultado fue inesperado y carece de una explicación sólida; los autores, en un artículo posterior,³¹ especulan sobre una posible influencia de la diabetes (inflamación, inestabilización de las placas de ateroma, insuficiencia renal, resistencia a la antiagregación, etc.). El riesgo hemorrágico fue también ligeramente mayor, aunque no significativamente, en el grupo de clopidogrel. No existió un tercer grupo de control (placebo más placebo), por lo que la eficacia de la aspirina sola no puede ser establecida en este estudio (y, por supuesto, tampoco la del clopidogrel solo).


Nuevas perspectivas

En la actualidad hay dos estudios en marcha sobre tratamiento con aspirina en prevención cardiovascular primaria en pacientes con diabetes. No hay ensayos clínicos previstos con clopidogrel u otros antiagregantes (ticlopidina, triflusal).

El primero de los ensayos es el Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis with Aspirin for Diabetes Trial (JPAD),³² un estudio aleatorizado, abierto, controlado y multicéntrico. En junio de 2006 se completó el reclutamiento de 2 530 pacientes japoneses (1 145 mujeres) con diabetes tipo 2, un rango de edad entre 30 y 85 años (media: 65), sin enfermedad cardiovascular previa y sin contraindicación para el uso de aspirina. La dosis utilizada del fármaco es de 81-100 mg/día. Los puntos finales que se evaluarán son: muerte de origen cardiovascular, episodios coronarios, ACV isquémico y hemorrágico, isquemia arterial periférica y complicaciones hemorrágicas, y la mediana de seguimiento de los pacientes será de 2.5 años. Una limitación en cuanto a la extrapolación de los resultados que se deriven de este trabajo es que la incidencia de ACV hemorrágico y de sangrados gastrointestinales es mayor en Japón que en los países occidentales.³³

El segundo estudio en marcha, que se desarrollará en Italia y cuyo protocolo se publicó en agosto de 2007, es el llamado Aspirin and Simvastatin Combination for Cardiovascular Events Prevention Trial in Diabetes (ACCEPT-D).³⁴ Se trata de un ensayo abierto y aleatorizado cuyo objetivo es demostrar si 100 mg/día de aspirina previenen la aparición de episodios cardiovasculares en pacientes sin enfermedad vascular previa y tratados simultáneamente con simvastatina. Los criterios de selección son: hombres o mujeres mayores de 50 años, con diabetes tipo 1 o tipo 2; y el punto final considerado incluye muerte de origen cardiovascular, IM no fatal, ACV no fatal, e ingreso hospitalario por enfermedad cardiovascular (síndrome coronario agudo, isquemia cerebral transitoria, necesidad de revascularización no programada e isquemia arterial periférica). Será necesario reclutar a más de 5 000 pacientes para detectar una reducción significativa del riesgo del 25%, el período de inclusión se calcula en 18 meses, y la mediana de seguimiento, en 5 años. Por tanto, los resultados no se conocerán hasta mediados de la próxima década.


Discusión

Hasta la fecha no se han publicado los resultados de un estudio de intervención que defina de modo concluyente el papel de la antiagregación plaquetaria en la prevención primaria de episodios cardiovasculares en pacientes con diabetes. De modo que la información disponible resulta fragmentaria. En los hombres, el tratamiento con aspirina a dosis bajas (75-162 mg/día) parece ocasionar un beneficio en la prevención del IM, según los resultados de los estudios PHS¹⁷ y HOT.¹⁹ Esta conclusión no queda avalada por los resultados del estudio BDT,²² en el que se utilizaron dosis más altas de aspirina (500 mg/día), ni por los del ensayo PPP.²⁶ En las mujeres, el tratamiento con aspirina (en dosis de 50 mg/día) en prevención primaria ha obtenido recientemente algún resultado positivo, concretamente sobre los ACV isquémicos, en el estudio WHS²⁵ publicado en 2005. El resto de los ensayos que incluyen mujeres (HOT¹⁹ y PPP²⁶) no mostraron beneficio alguno derivado de la antiagregación.

Como contrapartida, existen áreas grises en el uso de antiagregantes. La primera, el indudable aumento del riesgo de sangrados no leves (gastrointestinales, cerebrales y en otras localizaciones).³⁵ Otra incógnita son los efectos colaterales o las disfunciones que la antiagregación pueda ocasionar en términos de tratamiento indefinido: el clopidogrel no es un fármaco barato; cuanto mayor es el número de medicamentos prescritos a un paciente, mayor es el riesgo de error u omisión en las tomas; algunas pruebas diagnósticas deberán posponerse o suspenderse en pacientes con terapia antiagregante; las intervenciones quirúrgicas urgentes se verán comprometidas por el riesgo hemorrágico, etc.

Otro aspecto no resuelto es el derivado de la posible resistencia in vitro al efecto antiagregante de la aspirina y del clopidogrel, particularmente en diabéticos.³⁶ Se desconoce si existe un buen correlato entre los hallazgos en las pruebas de laboratorio y los efectos clínicos, y queda abierto el interrogante de si sería preciso antiagregar al grupo “resistente” con dosis más altas de los fármacos, o bien con otros antiagregantes, o con combinaciones. Las dudas que los resultados del estudio CHARISMA^30,31 arrojan sobre la mortalidad cardiovascular asociada a la doble antiagregación con aspirina y clopidogrel en el grupo de prevención primaria (con más de un 80% de diabéticos) deberían ser despejadas en el futuro.

Si retomamos las directrices de la ADA sobre el uso de la aspirina en prevención primaria en pacientes con diabetes, surgen varias cuestiones a las que los ensayos clínicos publicados hasta ahora no dan respuesta.

En primer lugar, en los estudios (excepto en el PPP²⁶) no se especifica el tipo de diabetes de los pacientes.

En segundo lugar, la edad media de los pacientes reclutados en los ensayos se sitúa entre los 55 y los 65 años. La ADA no justifica de modo explícito la razón por la que recomienda antiagregación sistemática por encima de los 40 años, ni tampoco la razón por la que la recomienda por encima de los 30 años si coexiste otro factor de riesgo vascular, además de la propia diabetes. Es posible que la línea argumental del comité de expertos sea que a mayor riesgo cardiovascular, mayor beneficio del tratamiento, de modo análogo a lo que ocurre en la población general.³⁷ Sin embargo, no se deduce claramente de todos los estudios analizados que el beneficio de la antiagregación sea mayor entre los pacientes diabéticos que entre los sujetos de bajo riesgo.

En tercer lugar, la ADA no hace ninguna alusión al diferente comportamiento entre sexos en respuesta al tratamiento con aspirina, en los casos en los que se encontró beneficio. En realidad, ningún estudio avalaba el tratamiento en mujeres hasta el año 2005, cuando se conocieron los resultados del WHS.²⁵

En cuarto lugar, la dosis de aspirina que debería administrarse para minimizar los efectos secundarios hemorrágicos y maximizar el beneficio no ha sido establecida. Las dosis bajas, entre 75 y 162 mg/día, recomendadas por la ADA proceden de los estudios HOT¹⁹ y PHS.¹⁷ La dosis del WHS²⁵ fue de 50 mg/día, y la del estudio ETDRS,¹⁸ citado repetidamente por la ADA en apoyo de sus recomendaciones, fue de 650 mg/día.

Por todo lo expuesto, investigadores europeos^38-41 y asiáticos⁴² consideran necesaria la realización de nuevos ensayos clínicos que despejen las dudas sobre eficacia y seguridad de la antiagregación plaquetaria para la prevención cardiovascular primaria en pacientes con diabetes; ya se ha publicado el protocolo de estudio de alguno de ellos.^32,34 Sobre este particular hay una notable divergencia de opinión entre autores y sociedades norteamericanas y europeas,³⁹ por cuanto los primeros tienden a dar por probada la necesidad de la antiagregación, quizá por la categórica posición de la ADA a este respecto.

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