Pitfalls in Distinguishing True Prolactinomas from "Pseudoprolactinomas"

Abstract
Hyperprolactinemia can be due to both prolactin-secreting pituitary adenomas (prolactinomas) and nonfunctioning sellar tumors (so called "pseudoprolactinomas"). The ratio between the size of the lesion and the degree of hyperprolactinemia usually permits to distinguish prolactinomas from pseudoprolactinomas; this differential diagnosis is essential, since therapy is entirely different (medical in the former case, surgical in the latter). The possible coexistence of other physiologic, pathologic or iatrogenic cause of hyperprolactinemia, as well as laboratory artifacts ("hook effect") and the presence of prolactin variants devoid of biological activity (macroprolactins) can give origin to pitfalls. Clinicians should be aware of these conditions, since inappropriate treatments can result if they are not recognized.

Key words
pituitary neoplasm, prolactin, nonfunctioning pituitary adenomas, pituitary surgery

Artículo completo
Introducción
Las concentraciones de prolactina se consideran normales hasta 20 ng/ml en los varones y hasta 25 ng/ml en las mujeres. Los valores mayores pueden producir oligomenorrea en mujeres premenopáusicas, disfunción eréctil en los hombres, disminución de la libido, galactorrea y esterilidad en ambos sexos; estos síntomas son sólo aproximadamente proporcionales al grado de hiperprolactinemia y, a causa de su naturaleza, pueden estar ausentes o atenuados en los ancianos.^1,2
Tanto los adenomas hipofisarios secretores de prolactina (prolactinomas) como los grandes tumores selares no funcionantes (adenomas hormonalmente inactivos, craneofaringiomas, lesiones inflamatorias) pueden conducir a hiperprolactinemia. En el primer caso, las células tumorales producen y secretan prolactina de forma autónoma;³ en el último, la interrupción de la entrega de dopamina a los vasos portales, que en condiciones fisiológicas inhibe la liberación de prolactina, permite que las células lactótrofas normales aumenten su actividad;⁴ un aumento similar se puede observar en los pacientes tratados con fármacos que ejercen efectos antidopaminérgicos (metoclopramida, fenotiazinas, butirofenonas, risperidona, inhibidores de la monoamino oxidasa, antidepresivos tricíclicos),^1,5 así como en muchas condiciones clínicas, sean fisiológicas (estrés, embarazo, amamantamiento) o patológicas (hipotiroidismo, reducción de la eliminación de prolactina en la insuficiencia renal crónica).^1,6,7
La distinción entre prolactinomas y tumores selares no funcionantes asociadas a hiperprolactinemia (los denominados “seudoprolactinomas”) es fundamental debido a que mientras agentes dopaminérgicos como la bromocriptina y la cabergolina casi siempre pueden corregir la hiperprolactinemia, cualquiera sea su etiología, sólo ejercen efectos antiproliferativos sobre los prolactinomas, en los cuales representan el tratamiento primario y permiten obtener resultados excelentes en la mayoría de los casos.⁸ Por el contrario, los tumores selares no funcionantes siguen creciendo durante el tratamiento médico, con secuelas potencialmente muy graves, y necesitan resección quirúrgica urgente.⁹
Los prolactinomas muestran una secreción directamente proporcional a su tamaño, y ésta es su característica distintiva; los microadenomas (< 1 cm) producen concentraciones de prolactina habitualmente de hasta 200 ng/ml, mientras que los macroadenomas (> 1 cm) se asocian con una hiperprolactinemia cada vez mayor de hasta 50 000 ng/ml. Por otra parte, los grandes tumores no funcionantes pueden conducir a una hiperprolactinemia leve, que varía entre 25 ng/ml y 200 ng/ml, generalmente < 100 ng/ml; se observan concentraciones similares en todas las otras causas de hiperprolactinemia.^1,3 Por lo tanto, una concentración de prolactina > 200 ng/ml indica un adenoma secretor de prolactina, mientras que las concentraciones más bajas deben considerarse según la dimensión de la masa hipofisaria y pueden ser compatibles con cualquier causa de hiperprolactinemia. Dado que incluso un aumento leve de las concentraciones de prolactina puede ser el único signo de los tumores hipofisarios grandes, es obligatorio realizar un examen neurorradiológico, mediante tomografía computarizada (TC) o, mejor aun, resonancia magnética (RM) en los pacientes que se presentan con hiperprolactinemia inexplicable, es decir en todo paciente con funciones tiroidea y renal normales, con hiperprolactinemia confirmada, que no está embarazada ni consume fármacos que se sabe elevan las concentraciones de prolactina. Ninguna prueba endocrina estimuladora o inhibidora puede ayudar en el diagnóstico diferencial de la hiperprolactinemia.^1,10
Estas reglas permiten establecer con bastante facilidad un diagnóstico diferencial correcto en la mayoría de los pacientes hiperprolactinémicos y tratarlos en consecuencia. No obstante, existen algunos trastornos específicos que pueden ser engañosos y serán revisados en este artículo. Estos trastornos deben ser bien conocidos por el médico, dado que se pueden administrar tratamientos innecesarios o inapropiados cuando no son cuidadosamente evaluados y reconocidos.

Errores analíticos
Algunos artefactos de laboratorio y la presencia de variantes de prolactina desprovistas de actividad biológica dan origen a dos tipos de errores analíticos.
La prolactina suele medirse mediante ensayos inmunorradiométricos: un anticuerpo de captura no marcado, adherente a una matriz en fase sólida, se une a la prolactina, mientras se deja reaccionar un anticuerpo de detección libre con un epitope diferente de la prolactina, lo que da origen a un “emparedado”; el anticuerpo de detección está marcado y genera una señal proporcional a la concentración de prolactina en suero.¹¹ Cuando se presenta un exceso considerable de antígeno, ambos anticuerpos pueden ser saturados de forma independiente, lo que impide la formación del emparedado y una concentración de prolactina muy alta será microscópicamente subestimada como normal o sólo ligeramente elevada. Este fenómeno, denominado “efecto gancho”, sólo se observa con ensayos donde ambos anticuerpos reaccionan simultáneamente con el antígeno: el efecto gancho puede ser evitado si se diluye la muestra.^12-15 Por lo tanto, en presencia de grandes tumores hipofisarios con una prolactinemia casi normal, es prudente analizar la muestra después de la dilución (1:100). Esto permite un diagnóstico correcto de los prolactinomas y evita los tratamientos quirúrgicos innecesarios.
La prolactina monomérica (peso molecular 23 kDa) es la forma dominante en los individuos normales; las prolactina grande (50 kDa) y la prolactina grande-grande (> 150 kDa) son variantes de mayor peso molecular, que normalmente están presentes en una cantidad mínima (< 1%).¹⁶ La naturaleza química de estas variantes es heterogénea; la prolactina grande-grande, la más frecuente, también llamada macroprolactina, es un complejo que consiste en prolactina monomérica y autoanticuerpos IgG antiprolactina.^17,18 Su presencia no es patológica, dado que estas moléculas se encuentran casi totalmente desprovistas de actividad biológica. De hecho, por ser demasiado grandes como para atravesar el endotelio vascular, no pueden alcanzar los receptores de prolactina.¹⁹ Muy recientemente se demostró una actividad biológica intrínseca baja de la macroprolactina.²⁰ Algunos individuos muestran concentraciones elevadas de las variantes de prolactina de alto peso molecular (que son eliminadas más lentamente) junto con una prolactina monomérica normal.²¹ Estos pacientes se encuentran asintomáticos, pero como la macroprolactina es detectada en cierta medida junto con la prolactina monomérica por la mayoría de los ensayos disponibles comercialmente, pueden ser rotulados incorrectamente como hiperprolactinémicos; en estos casos las concentraciones de prolactina total se encuentran habitualmente por debajo de 200 ng/ml. El polietilenglicol (PEG), que induce la precipitación de inmunocomplejos, permite detectar la presencia de macroprolactina en suero; después de la centrifugación es posible medir la prolactina monomérica en el sobrenadante.²² Este método es fácil, económico y se encuentra ampliamente disponible, pero carece de sensibilidad y especificidad; la cromatografía después de la filtración en gel es el gold standard para la detección de todas las isoformas de prolactina, pero es costosa y laboriosa.²²
La incidencia de macroprolactinemia en la población general es baja (<0.2%),^23,24 aunque es mucho más alta entre los pacientes con diagnóstico de hiperprolactinemia y varía entre el 18% y el 42%.¹⁹ Cuando se presenta macroprolactinemia, la investigación diagnóstica se debe realizar según las concentraciones de prolactina monomérica de acuerdo con los métodos que acabamos de mencionar. Este concepto tiene importantes consecuencias en el diagnóstico diferencial de los tumores hipofisarios. Los microadenomas asociados con macroprolactinemia y prolactina monomérica normal deben ser considerados no funcionantes y no son microprolactinomas.²⁵ Se han descrito raros casos de pacientes con concentraciones de prolactina > 200 ng/ml que sólo se deben a concentraciones muy altas de macroprolactina.²⁶ Sobre la base de estos datos, algunos autores recomiendan evaluar la presencia de macroprolactina en todos los pacientes hiperprolactinémicos.²⁷ No existe ningún consenso sobre este punto de vista, pero seguramente parece apropiado buscar la presencia de macroprolactina siempre que los hallazgos clínicos, bioquímicos y neurorradiológicos no sean totalmente congruentes.²⁶ En particular, cuando se descubre de forma incidental la hiperprolactinemia en pacientes totalmente asintomáticos, siempre hay que considerar y descartar la presencia de macroprolactina; cuando está presente y la prolactina monomérica es normal, estos pacientes no necesitan otras evaluaciones.³

Incidentalomas hipofisarios
Es frecuente el descubrimiento incidental de lesiones hipofisarias no sospechadas (incidentalomas) en estudios neurorradiológicos realizados por otras razones. Aproximadamente el 5% al 10% de la población adulta aparentemente normal muestra anomalías en la RM compatibles con el diagnóstico de microadenomas hipofisarios, mientras que las lesiones mayores de 1 cm son mucho menos frecuentes (0.03%).²⁸ Cuando se descubre un incidentaloma hipofisario los pacientes deben someterse a una evaluación hormonal completa de la función hipofisaria. Si se presenta hipersecreción hormonal, se la trata en concordancia, mientras que los macroadenomas hipofisarios no funcionantes desde el punto de vista clínico necesitan tratamiento quirúrgico. Sólo se realiza un seguimiento neurorradiológico periódico en los microadenomas.²⁹ Un microadenoma hipofisario asociado con hiperprolactinemia leve aislada debe ser considerado un microprolactinoma si se han descartado y corregido todas las otras causas de hiperprolactinemia (incluida la macroprolactinemia). Sin embargo, no siempre es posible; por ejemplo, en los pacientes que reciben agentes antipsicóticos, cuya suspensión podría ser nociva, no hay forma de distinguir un microprolactinoma de un adenoma hipofisario no funcionante con hiperprolactinemia relacionada con fármacos, y se necesita un seguimiento hormonal y neurorradiológico. Puede ser útil un ensayo terapéutico con un agonista dopaminérgico, tanto para lograr el alivio sintomático como para establecer el diagnóstico diferencial: la retracción del adenoma es una demostración clara de su naturaleza secretora de prolactina, mientras que un aumento de su tamaño, con concentraciones normales o suprimidas de prolactina, indica un tumor no funcionante.

Excepciones
Comunicamos previamente el caso excepcional de un microadenoma con concentraciones de prolactina ligeramente elevadas, que inicialmente imitaba un microprolactinoma y resultó ser posteriormente un adenoma hipofisario no funcionante. Este caso nos condujo a sugerir el seguimiento neurorradiológico prolongado en los pacientes con presunto microprolactinoma, que no muestran una reducción del tamaño tumoral durante una terapia dopaminérgica aparentemente eficaz.³⁰
Algunos raros macroprolactinomas pueden tener una secreción no proporcional a su tamaño y conducir sólo a una hiperprolactinemia leve, indistinguible de la observada en los tumores no secretoras. Estos pueden ser grandes tumores sólidos, no tan bien diferenciados y a veces menos sensibles al tratamiento dopaminérgico, o pueden ser tumores en su mayor parte quísticos o hemorrágicos, que contienen pocas células lactótrofas viables.³ En el primer caso, la naturaleza secretora del tumor es reconocida casi siempre en la histología sólo después de la exéresis quirúrgica; en el último caso, el hallazgo neurorradiológico de una masa quística grande, asociada sólo a concentraciones levemente elevadas, puede conducir a la sospecha de un prolactinoma. Un ensayo terapéutico con un agente dopaminérgico puede conducir a establecer el diagnóstico diferencial correcto, como se mencionó antes.
Describimos aquí uno de estos casos muy raros, que pueden dar origen a errores diagnósticos. Una niña de 18 años fue derivada a nuestro centro neuroquirúrgico por un tumor hipofisario. Dos años antes, la paciente se sometió a una evaluación endocrinológica completa por amenorrea primaria. Se descubrió hiperprolactinemia aislada (120 ng/ml); las funciones suprarrenal y tiroideas parecía normales, así como el eje somatotrofo. La RM mostró una lesión hipofisaria, compatible con un macroadenoma, con un diámetro máximo de 2 cm y extensión supraselar, sin afección evidente de los senos cavernosos (Figura 1). La paciente fue tratada con cabergolina, hasta 2 mg/semana. Sólo se observó una respuesta hormonal parcial (concentraciones de prolactina que varían entre 28 ng/ml y 50 ng/ml) y no hubo pruebas de retracción tumoral en la RM realizada un año más tarde, mientras persistía la amenorrea. Entonces se inició el tratamiento con sustitutos estroprogestínicos; ocho meses más tarde se suspendió la hormonoterapia y después de cuatro meses de amenorrea aparecieron menstruaciones espontáneas. Las concentraciones de prolactina estaban ligeramente aumentadas (60 ng/ml), aunque no se observaron cambios en la RM. Al ingresar a nuestro centro clínico, la paciente estaba recibiendo cabergolina en la dosis habitual de 2 mg/semana, el examen físico fue normal, la prolactinemia fue de 60.4 ng/ml; su función hipofisaria anterior fue por otra parte normal y había menstruado una semana antes. La paciente se sometió a una adenomectomía selectiva transesfenoidal. El tumor fue extirpado totalmente; la recuperación posoperatoria no tuvo complicaciones, salvo por una diabetes insípida transitoria y la paciente fue dada de alta el sexto día del posoperatorio. La concentración de prolactina después de la cirugía estaba suprimida (0.7 ng/ml), mientras que la función hipofisaria basal se mantuvo normal. El examen histológico del tumor confirmó el diagnóstico de adenoma hipofisario con tinción positiva para prolactina (20%) y GH (5%), y negativa para ACTH, TSH, FSH, LH. Una evaluación clínica y hormonal realizada 3 meses más tarde fue completamente normal y el ciclo menstrual era regular.






Este caso señala algunos aspectos inusuales del diagnóstico diferencial de los tumores hipofisarios asociados a hiperprolactinemia. En el momento de la presentación, la hiperprolactinemia era leve y el tumor era bastante grande, y este trastorno parecía ser más compatible con un adenoma no funcionante que con un prolactinoma. La ausencia parcial de respuesta a la cabergolina es diagnóstica: de hecho se trata de una característica singular de los prolactinomas resistentes, mientras que todas las otras causas de hiperprolactinemia secundaria muestran una normalización rápida con el tratamiento dopaminérgico estándar, siempre que se haya excluido la macroprolactinemia.²⁶ La cirugía finalmente es seguida por radioterapia es el tratamiento de elección de los prolactinomas resistentes.³¹

Conclusiones
Cuando se detecta hiperprolactinemia, debe ser confirmada y se deben investigar y descartar o tratar las causas secundarias. Debe evaluarse la posibilidad de que los pacientes asintomáticos presenten macroprolactinemia. Cuando las concentraciones de prolactina se mantienen incluso levemente elevadas sin una explicación obvia, siempre es obligatorio obtener una RM con refuerzo con gadolinio de la región selar. Si es normal, la paciente tiene hiperprolactinemia idiopática, probablemente debida a un prolactinoma cuyo tamaño se encuentra por debajo del poder de resolución de las herramientas neurorradiológicas disponibles. Si se detecta una masa hipofisaria, la relación entre el tamaño de la lesión y el grado de hiperprolactinemia habitualmente permite distinguir el prolactinoma de los seudoprolactinomas: el primero muestra una secreción proporcional al tamaño tumoral, mientras que los seudoprolactinomas inducen sólo hiperprolactinemia leve en presencia de lesiones grandes. Cuando se detectan tumores grandes, siempre se debe realizar la determinación de prolactina en muestras diluidas para evitar el informe erróneo de las concentraciones de prolactina muy altas como casi normales (efecto gancho).
Dado que los prolactinomas y los tumores hipofisarios no funcionantes son entidades claramente distintas, y su tratamiento es totalmente diferente, siempre que esté en duda el diagnóstico diferencial, y se intente un tratamiento con un agonista dopaminérgico, es necesario un control neurorradiológico cuidadoso. Ningún paciente cuyo diagnóstico sea incierto debe recibir tratamiento clínico sintomático sin monitorización con RM, ya que esta precaución puede evitar las graves consecuencias de un diagnóstico equivocado.

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