Renal Transplantation and Pregnancy

Abstract
Patients with chronic renal insufficiency are frequently infertile and the incidence of pregnancy is 1:200. Loss of libido, ovarian dysfunction, anovulatory vaginal bleeding, amenorrhea and high prolactin levels, all contribute to this infertility. However, after renal transplantation fertility can return rapidly with the chances of pregnancy increasing to about 1:50. There is no doubt that these women are a special high risk group with the potential for both maternal and perinatal problems. Since the first successful pregnancy was reported in 1963 many other publications have emphasized the increased incidence of hypertension, anaemia, renal function deterioration, pre-eclampsia, preterm delivery, preterm rupture of membranes, fetal growth restriction and stillbirths. At the Federal University of Sao Paulo - Brazil, we have emphasized that a multidisciplinary team approach is essential for their care and in this article we document and analyze the lessons learnt from our significant single centre experience. We would be happy in contacting other groups of specialists interested in this special group of patients to discuss and learn together.

Key words
chronic renal insufficiency, pregnancy, immunosupresor drugs, renal transplantation

Artículo completo
Introdução

A possibilidade de substituir um órgão doente por outro saudável representa uma das mais excitantes terapias do último século. Acompanhando os avanços conseguidos com as técnicas cirúrgicas vieram os melhores entendimentos quanto à imunologia dos transplantes e o desenvolvimento das drogas imunossupressoras. Essa evolução permitiu que, principalmente a partir da década de 80, os transplantes renais (TR) se tornassem a principal terapia para pacientes com doença renal em fase avançada.

No que diz respeito às inter-relações entre doença renal e a capacidade reprodutiva verificam-se que as mulheres portadoras de insuficiência renal crônica apresentam freqüentemente infertilidade, decorrente de ciclos anovulatórios, amenorréia, hiperprolactinemia e perda da libido, determinadas pela uremia.¹ Estima-se uma taxa de gestação de 1:200 entre aquelas submetidas ao tratamento dialítico. Por outro lado, após o transplante observa-se notável elevação das possibilidades de concepção, com relatos de gravidez da ordem de 1:50 pacientes.^2,3 Particularmente temos observado uma taxa ainda maior, que gira em torno de 1:13.⁴

A primeira gestação em uma portadora de TR ocorreu em 1958 em uma paciente de 22 anos de idade, que havia recebido o enxerto de sua irmã gêmea idêntica.⁵

No Setor de Hipertensão Arterial e Nefropatias do Departamento de Obstetrícia da UNIFESP – EPM temos notado crescente número de gestação em portadoras de transplante renal, levando à necessidade do melhor entendimento dessa associação. Ademais, estamos certos de que os progressos observados nessa área impõem a interação de várias especialidades, incluindo a Obstetrícia, com o intuito de proporcionar um melhor acompanhamento de portadoras de transplantes e dessa forma podermos contribuir para o incremento de sua qualidade de vida.


Adaptação funcional do enxerto na gravidez

As modificações fisiológicas impostas pela gravidez refletem em todos os sistemas, mas sem dúvida aquelas que incidem sobre o sistema circulatório são as mais expressivas. O aumento volêmico e conseqüentes aumentos do fluxo renal plasmático (FRP) e ritmo de filtração glomerular (RFG) vistos na gravidez normal também ocorrem na portadora de transplante renal e o enxerto então se vê diante de verdadeira sobrecarga funcional. Para analisar o comportamento do mesmo, Davison⁶ avaliou o clearence de creatinina e a proteinúria de 24 horas em 10 gestações entre 8 portadoras de TR. As dosagens foram realizadas antes da concepção, durante o primeiro, segundo e terceiro trimestres, 8 a 12 semanas após o parto e 4 a 6 meses após o parto. O clearence de creatinina apresentou aumento no final do primeiro trimestre, mantendo-se constante durante o segundo, para então diminuir em cerca de 34% no último trimestre. A curva de valores obtidos foi bastante semelhante àquela observada em gestantes normais e não observou-correlação com diminuição da função renal.

O aumento do RFG é responsável por um comportamento peculiar quanto aos níveis de proteinúria de 24 horas que deve ser adequadamente interpretado. Pode-se observar uma elevação desses níveis a partir do final do primeiro trimestre, sendo que os mesmos podem atingir valores 3 vezes maiores que os iniciais durante o último trimestre. Esse aumento não se relaciona com perda da função renal, desde que os níveis de creatinina sejam preservados, nem apresenta significado clínico na ausência de hipertensão arterial.⁶ De forma geral esse comportamento quanto à proteinúria pode ser observado em cerca de 40% das pacientes.⁷


Intercorrências clínicas

Diversas intercorrências clínicas podem acompanhar a gestante portadora de TR, sendo muitas delas responsáveis pela própria causa do transplante. Algumas situações, entretanto, distribuem-se de forma geral e freqüente.

A hipertensão arterial crônica é a principal intercorrência clínica observada nessas pacientes encontrando-se presente em cerca de 60-80% dos casos.^7-10 O controle pressórico dessas pacientes pode variar bastante, mas de modo geral respondem bem a um único hipotensor, desde que não haja sobreposição de pré-eclâmpsia. Orientamos o tratamento desses casos da mesma forma que fazemos com as pacientes não transplantadas, sendo a alfa-metildopa a droga hipotensora de primeira escolha, seguida pela nifedipina e pindolol. Visamos sempre à manutenção dos níveis pressóricos o mais próximos possível da normalidade. Esse aspecto em relação ao manejo clínico da HAC já havia sido relatado por Davison em 1991¹¹ e, segundo esse autor, as dificuldades encontradas relacionam-se ao tempo de transplante.

A anemia é bastante freqüente em nefropatas crônicas, decorrente da baixa produção de eritropoetina. O mesmo pode acontecer mesmo após o transplante e com níveis de creatinina dentro dos limites da normalidade. Assim sendo, essa intercorrência é encontrada em cerca de 40-60% dos casos.^7,12,13 Considerando a hemodiluição fisiológica vigente na gestação, espera-se que possam ocorrer agravos especialmente entre 26 e 30 semanas. Salientamos que a suplementação vitamínica pode não ser suficiente para restabelecer os níveis de hemoglobina durante a gestação nessas pacientes. Entre 52 pacientes acompanhadas por nós 9 necessitaram de transfusão, principalmente durante o puerpério.^14,15 Alertamos a partir dessa experiência para a necessidade de utilização de eritropoetina humana recombinante. Essa droga pode ser utilizada na dose de 25-50 UI/kg em administração por via subcutânea 2 a 3 vezes por semana até a normalização dos níveis de hemoglobina.¹² Os resultados já podem ser observados após 2 semanas de tratamento.

As características especiais apresentadas pelas transplantadas fazem da infecção do trato urinário (ITU) uma condição temerária, levando à necessidade de profilaxia constante. Durante a gestação tal procedimento também é preconizado e, ainda assim, a incidência de ITU se mostra elevada, sendo relatada em torno de 30-40%.^7,9,14 Diante desses valores, independentemente da utilização de antibioticoprofilaxia, orientamos a realização de urocultura mensal, visando identificar a bacteriúria assintomática, pois os casos não tratados a tempo e que por ventura evoluam para quadros de pielonefrite podem ser desastrosos.

O fato de serem as portadoras de TR usuárias crônicas de corticosteróides preocupa a princípio quanto ao potencial aumento na incidência de diabetes gestacional. Na literatura sua incidência varia de 2 a 12% dos casos referidos.⁸ Esses números podem ser influenciados pela dose de corticosteróide utilizada, que costuma ser menor em fases de melhor controle imunossupressor.




Intercorrências obstétricas e resultados perinatais

A média de idade entre nossas pacientes é em torno de 26.5 anos.¹⁸ Na literatura mundial, esta varia de 23 anos¹⁶ até 29 anos.¹⁷ É interessante relatar que a maioria delas se mostra esclarecida quanto aos seus casos, o que nos favorece no seguimento pré-natal.

No que diz respeito à paridade, normalmente não temos tido casos de grande multiparidade, sendo que a maioria delas é composta de primigestas. Não são infreqüentes entretanto, aquelas pacientes passando pela segunda gestação após o transplante.

A pré-eclâmpsia é a principal intercorrência obstétrica nessas pacientes, incidindo em torno de 30%.^7-11,14 Incidência essa bem maior do que a população geral, que se encontra entre 2-8% ¹⁸. Os fatores que contribuem para tal aumento permanecem ainda desconhecidos mas supomos que as características imonológicas próprias das transplantadas bem como possíveis vasculopatias crônicas possam agir de forma conjunta favorecendo as teorias imunológicas e inflamatórias vigentes para a doença.¹⁹

A pré-eclampsia é sem dúvida, determinante de elevada morbidade materna e perinatal nesses casos e deve ser rastreada exaustivamente. Sua presença deve ser sempre aventada diante de disfunção do enxerto, como veremos adiante, lembrando que seu diagnóstico em alguns momentos é difícil, já que muitas das transplantadas renais apresentam proteinúria anteriormente à gestação ou o fazem em decorrência das modificações gravídicas fisiológicas.⁶ Salientamos nesses casos a utilização dos níveis séricos de plaquetas para confirmar a doença, pois mesmo naquelas pacientes que apresentam valores aquém da normalidade devido às drogas imunossupressoras, a ocorrência de plaquetopenia progressiva é indicadora de pré-eclâmpsia.^14,15

Outra intercorrência bastante realçada pela literatura é a ruptura prematura de membranas (RPM), relatada em 20%.¹³ Em nossa casuística encontramos incidência de 10% e acreditamos que o acompanhamento pré-natal pormenorizado no que diz respeito à investigação e tratamento das vaginoses e vulvovaginites, bastante freqüentes nessas pacientes devido ao estado imunológico, seja fundamental para a redução dos casos de RPM.^14,15

A prematuridade é a principal intercorrência perinatal, tendo sido referidas incidências de 40%.^7,9,10,14 Little et al. em 2000²⁰ relataram até 73% de prematuros num total de 29 gestações.

Restrição de crescimento fetal é relatada em 20%¹³ a 30%¹⁴ dos casos. Muirhead et al. em 1992²¹ chegaram a encontrar incidência de até 45%.

Alguns trabalhos^8,21 apontam os imunossupressores, principalmente a ciclosporina como sendo relacionados à prematuridade e/ou restrição de crescimento fetal. Entretanto é importante lembrar que outras situações que podem estar presentes nessas pacientes, como hipertensão arterial e vasculopatias, responsáveis comuns por essas intercorrências, podem agir associadas ou não aos imunossupressores, contribuindo para tais desfechos.


Disfunção do enxerto

Complicação de grande importância e que deve ser rastreada na grávida portadora de TR é a disfunção do enxerto, que pode acontecer em qualquer fase da gestação, do parto ou puerpério. Definimos a sua ocorrência quando os níveis séricos de creatinina elevam-se além de 0.3 mg/dl em qualquer desses períodos. Orientamos portanto, a dosagem mensal desse indicador da função renal e diante de elevações de seus níveis, mesmo com pacientes clinicamente estáveis. Preconizamos a internação e a investigação quanto às suas causas, sempre em conjunto com a equipe de nefrologia responsável. Dentre as possibilidades diagnósticas, relacionamos como mais importantes; a pré-eclampsia, a rejeição do enxerto, a recorrência da doença que levou à perda do rim original, a infecção do trato urinário, a compressão do enxerto pelo útero gravídico e a nefrotoxicidade determinada por drogas, principalmente a ciclosporina e os antiinflamatórios, sendo estes absolutamente contra-indicados para essas pacientes. Apesar de quadro tão diverso de possibilidades não se deve esquecer que em alguns casos não se consegue chegar a um diagnóstico preciso, sugerindo que as modificações volêmicas fisiológicas que ocorrem na gravidez possam, em alguns casos, constituir sobrecarga funcional ao rim transplantado. Porém este deve ser sempre um diagnóstico de exclusão.^15,24

No que se refere a fatores prognósticos que possam relacionar-se com a função renal no evoluir da gravidez, Thompsom et al. em 2003⁸ relataram que as gestantes com valores de creatinina > 1.5 mg/dl no primeiro trimestre são as mais propensas a apresentar disfunção.

Quanto à ocorrência de rejeição durante o ciclo gravídico-puerperal, pensou-se a princípio que as alterações imunológicas determinadas pela gestação contribuíssem para uma menor incidência dessa intercorrência durante esse período. A literatura, entretanto, sempre foi unânime em referir que a incidência de rejeição não difere em relação à população geral, sendo relatada atualmente em 4-5%.⁷ Em nossa experiência com mais de 60 pacientes, a partir de 2001 não evidenciamos nenhum caso de rejeição.¹⁴

Como relatamos, diante de disfunção deve ser sempre aventada a possibilidade de recorrência da doença que levou ao transplante, agora sobre o próprio enxerto. Apesar de alertarmos para essa possibilidade, curiosamente em muitos casos não se pode saber especificamente qual foi essa causa da perda do rim primitivo. E isso ocorre devido ao alto grau de atrofia do órgão no momento do diagnóstico da insuficiência renal (IR). Na nossa experiência não é possível identificar a causa de base da IR em 30-40%. Em nossa casuística a glomeruloesclerose segmentar focal (GESF) foi a principal causa de recorrência de doença de base sobre o enxerto.¹⁵

Certamente a intercorrência de maior importância relativa ao transplante é a perda do enxerto e genericamente podemos dizer que qualquer intercorrência levando à sua disfunção pode culminar com esse desfecho. O’Donnell et al. em 1985,⁹ relataram 5 casos (13%) de comprometimento funcional, sendo que dois deles (5.3%) caminharam para perda do enxerto devido à síndrome hemolítico urêmica e hipertensão arterial grave. Dentre 39 gestações avaliadas retrospectivamente por nós, verificamos quatro casos que constituíram incidência assustadora de 10.2%.¹⁵ Das quatro perdas, duas foram decorrentes de rejeição, uma por recorrência de GESF, e apenas uma se relacionou a uma causa obstétrica direta, que ocorreu em uma puérpera que apresentou choque hemorrágico seguido por choque séptico após parto domiciliar. Salientamos aqui que o rim transplantado é um órgão denervado⁷ e que isso determina uma certa dificuldade ao próprio de se adaptar adequadamente a alterações importantes do volume sanguíneo e dos níveis pressóricos, fato que deve sempre ser lembrado durante procedimentos cirúrgicos e anestésicos.

Finalizando esse aspecto funcional, ressaltamos que a pré-eclampsia é a principal causa de disfunção do enxerto durante a gravidez, mas não se apresenta, pelo menos em nossa experiência, como causa de perda do transplante. Dessa forma, consideramos possível que causas obstétricas diretas sejam responsáveis pela perda do enxerto, porém tais riscos podem ser reduzidos com a realização de pré-natal qualificado. É consenso atual se admitir que a gestação por si só não determina disfunção do enxerto.²⁵


A imunossupressão

Os imunossupressores são provavelmente os grandes responsáveis pelo sucesso obtido até então no âmbito dos transplantes de órgãos. Entre as drogas mais utilizadas pelas portadoras de transplante renal estão a azatioprina e os inibidores de calcineurina, como a ciclosporina e o tacrolimus. Algumas pacientes fazem uso de micofenolato mofetil e a grande maioria utiliza prednisona de forma associada.

A azatioprina cruza a barreira placentária, porém por imaturidade enzimática o feto é incapaz de metabolizar a droga. Seu metabólito ativo entretanto, a 6-mercaptopurina, também cruza a placenta e pode ser encontrada no sangue fetal.²⁶ De acordo com os dados obtidos, não foi possível correlacionar a ocorrência de malformações congênitas ao uso dessa droga.^27,28 Contudo, restrição de crescimento fetal foi relatada em até 40%^29,30 dos casos.

Efeitos adversos são atribuídos aos inibidores de calcineurina, principalmente a ciclosporina, tais como toxicidade renal e hepática, hipertensão arterial, convulsões, tremores e efeito hiperglicemiante.⁷ Apesar de ainda não serem realmente conhecidos os riscos relacionados a teratogenicidade dessas drogas, relatos e experiências mundiais tem apontado para certa segurança a esse respeito. Não se conhece porém, efeitos em longo prazo em recém nascidos expostos a esta classe de medicamentos.^7,31

A prednisona cruza a barreira placentária de forma deficiente e o seu metabólito ativo, a prednisolona é encontrada na circulação fetal em concentrações 10 vezes menores do que as maternas. Essa droga não tem sido relacionada a efeitos deletérios.³³

O tacrolimus é um imunossupressor de utilização recente, existindo poucos estudos conclusivos a seu respeito. Em revisão de 100 gestantes que utilizaram tacrolimus devido à doença de Behcet, transplante hepático e/ou renal, Kainz em 2000³³ relatou 10% de RCF e 59% de prematuros. A incidência de malformações foi de 2%, não tendo sido estabelecida uma correlação entre o uso desses imunossupressores e o aparecimento das mesmas.

Não existe ainda experiência acumulada na gestação do efeito de alternativas mais recentes como micofenolato mofetil, sirolimus e rapamicina. Relatos isolados relacionam o micofenolato mofetil à teratogenicidade (defeitos de linha média), sendo recomendável substituir esta alternativa no planejamento pré-gestacional.³⁴

Em relação ao metabolismo dos imunossupressores durante a gestação, pode haver dúvidas quanto aos ajustes de doses. Portanto, os níveis séricos das mesmas devem ser monitorados. Em nossos casos os controles são feitos sempre pela equipe de nefrologistas responsável pelos transplantes e não temos observado a necessidade de alterações quanto ao esquema ou dose durante a gestação e o puerpério. Com isso acreditamos que as modificações circulatórias maternas e a passagem transplacentária das drogas, com conseqüente metabolismo fetal, não sejam responsáveis por alterações importantes nas concentrações séricas dos imunossupressores, pelo menos em pacientes com doses já bem ajustadas.^14,15

Não há dúvidas quanto aos inúmeros benefícios relacionados ao aleitamento materno e certamente esses seriam destacados entre os recém-nascidos de pacientes com transplante renal devido suas altas incidências de prematuridade e baixo peso. Entretanto, pouco se sabe sobre a presença dos imunossupressores no leite materno e seus efeitos sobre os recém-nascidos.

Quanto a ciclosporina, Moretti et al. 2003 demonstraram grande variações no níveis séricos de recém-nascidos (RN) sob aleitamento materno em paciente em uso desse medicamento. Em um caso o RN apresentava doses terapêuticas a despeito de concentrações relativamente baixas da droga no leite materno.³⁵ Com relação ao tacrolimus, relatos de casos recentes tem registrado baixas concentrações no leite materno, porém dúvidas ainda persistem a esse respeito.³⁶

Em nosso ponto de vista entretanto, até que maiores evidências sejam estabelecidas temos contra-indicado a amamentação nesse grupo de pacientes. Da mesma forma a Academia Americana de Pediatria contra-indica a amamentação diante do uso de imunossupressores devido a alterações no crescimento, possíveis processos de carcinogênese durante a infância e incertezas quanto a alterações imunológicas provocadas pelos mesmos.³⁷


Assistência ao parto

As orientações quanto à via de parto entre as transplantadas renais são sempre questionadas. Dúvidas comuns se referem a possíveis distocias de trajeto determinadas pelo enxerto pélvico ou dificuldades impostas durante a cesariana por esse mesmo motivo.

Em nossa óptica, partimos do princípio de que a via de parto deve ser sempre de indicação obstétrica, sendo o parto transpélvico o preferido sempre que possível, pois se relaciona a menores perdas sangüíneas, menor risco infeccioso e menor possibilidade de trauma relacionado a histerotomia, que pode ser uma complicação importante devido à proximidade do rim transplantado e de suas anastomoses, as vasculares mas principalmente a ureteral. Lembramos também que dificuldade cirúrgica adicional deve ser sempre esperada naquelas pacientes com antecedente de diálise peritoneal, pois são comuns as aderências decorrentes da peritonite. Consideramos ainda que a chance de obstrução do canal de parto pela presença do enxerto em fossa ilíaca situação rara. Apesar disso a cesariana tem sido realizada com maior freqüência nesse grupo de pacientes, com taxas em torno de 50-60%.¹⁷

Como já referimos anteriormente os rins transplantados são denervados e por isso deve-se ter preocupação especial com perdas sangüíneas excessivas e possíveis quedas nos níveis pressóricos que possam estar vinculadas aos procedimentos anestésicos. Esses entretanto, são considerados seguros atualmente e salvo contra-indicações específicas, podem ser realizados. Temos indicados os bloqueios regionais.^10,17


Orientações pré-concepcionais

Somos favoráveis à gestação em portadoras de transplante renal. Porém, esta deve acontecer em momento ideal, quando condições clínicas estejam bem controladas e fatores relacionados ao transplante como tipo e dose de imunossupressores estejam bem definidos. Alguns parâmetros têm sido considerados para o aconselhamento pré-natal de mulheres com transplante renal (Quadro 1).







É especialmente difícil estabelecer quais os melhores métodos contraceptivos para mulheres em uso de drogas imunossupressoras.

Anticoncepcionais orais podem associar-se com agravamento de hipertensão arterial, maior risco de tromboembolismo e alterações no sistema imune.¹⁰ Dispositivos intra-uterinos podem ter sua eficácia reduzida pelo efeito antiinflamatório dos imunossupressores.¹⁴

Entretanto, nenhum desses métodos está formalmente contra-indicado. Temos orientado o uso de contraceptivos orais com progestágenos isolados e individualizado os casos de pacientes que não se adaptam a esse método. Além do mais, orientamos o uso sistemático de preservativo masculino devido ao risco aumentado para infecções como herpes e HPV.

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