Nitric Oxide Donors vs. Prostaglandins for Cervical Ripening Before First-Trimester Curettage

Abstract
This article gives an overwiew over four studies and unpublished data which compared the efficacy, safety and side effects of different preparations of nitric oxide donors and prostaglandins for cervical priming prior to first trimester curettage. In all these studies pregnant women with missed abortion between 6 and 13 gestational weeks, who were randomly assigned to the respective study group, receive either a prostaglandin preparation or a NO-donor preparation for cervical ripening before curettage. Outcome parameters were cervical dilation at the time of operation and maximum dilation reached with Hegar's dilator and the degree of difficulty in mechanical dilation as well as safety and side effects of the preparations. Altogether 140 pregnant women were included in our studies and results were compared. From study to study we tried to optimise the respective preparation, starting with 200 µg misoprostol as oral tablets and 1 mg gemeprost as vaginal suppository from industrial product packages and ending up with 200 µg misoprostol and 80 isosorbide mononitrate as vaginal gel from own production. In summary, when used at effective concentrations with optimal pharmaceutical preparations and adequate administrations routes, NO donors are as effective as or a little less effective than prostaglandin agonists or hygroscopical dilators, but they are a good alternative regarding acceptability, as they cause less discomfort during insertion and do not lead to painful uterine contractions.

Key words
cervical priming, missed abortion, prostaglandin, nitric oxide donors

Artículo completo
La maduración cervical en pacientes con aborto retenido en el primer trimestre facilita el curetaje instrumental y reduce la tasa de complicaciones. Las prostaglandinas solían representar la primera elección con un efecto combinado de: 1) maduración cervical y 2) estimulación del miometrio uterino, y este último efecto se asociaba a menudo a contracciones uterinas dolorosas. Los resultados de estudios de biología molecular e histopatología sugieren que el óxido nítrico (NO) actúa paradójicamente sobre el útero y desempeña un papel importante en el mantenimiento fisiológico de la quiescencia uterina durante el embarazo y en la maduración cervical al término.^1,2 Los dadores de NO pueden inducir maduración cervical en cualquier momento del embarazo al liberar NO. Ekerhovd y col.³ describen la activación de células inflamatorias después de la aplicación de dadores de NO. Estas células migran al cuello uterino e inducen degradación del tejido conectivo cervical por medio de liberación de citocinas y proteasas que conducen a la maduración cervical. La desintegración del tejido conectivo cervical inducida por estos procesos es uno de los principales factores que contribuyen a la maduración cervical. La vía molecular subyacente a estos hallazgos puede ser la mayor expresión de ciclooxigenasa 2 en el cuello uterino, que podría ser detectada en mujeres embarazadas a término.² Estos mecanismos se asemejan a los inducidos por las prostaglandinas, el último con un efecto quimiotáctico adicional sobre las células inflamatorias, que así inicia y mantiene una reacción inflamatoria.³ El NO inhibe las contracciones en el cuerpo uterino gestante, lo que conduce a la quiescencia uterina mientras induce maduración cervical.¹ Así, los dadores de NO conducen al reblandecimiento del cuello, pero no a su dilatación inducida por las contracciones, mientras que las preparaciones de prostaglandinas, aplicadas por vía vaginal o administradas por boca, son eficaces también en la preparación del cuello, pero también estimulan el miometrio uterino y pueden producir contracciones uterinas dolorosas.

Los ensayos clínicos que compararon la eficacia de diferentes dadores de NO con aquella de las preparaciones de prostaglandinas antes del curetaje en el primer trimestre y antes de la inducción del trabajo de parto a término, respectivamente,^3-6 mostraron diferentes resultados.

Por lo tanto, en una serie de ensayos clínicos realizados desde 2001 comparamos diferentes preparados de dadores de NO con diferentes preparados de prostaglandinas para la maduración cervical antes del curetaje en el primer trimestre. En todos estos estudios el contexto era más o menos el mismo. Se incluyeron mujeres embarazadas con aborto retenido (es decir, en ausencia de un feto viable, sin hemorragia vaginal) entre 6/0 y 12/0 semanas de gestación después de obtener el consentimiento informado escrito. Según una lista aleatoria, fueron asignadas a uno de los grupos de estudio.

Un ginecólogo evaluó la maduración cervical antes de la preparación y antes del curetaje. El cuello uterino fue evaluado como cerrado o abierto, su consistencia como firme, intermedia o blanda. Después de administrar la medicación, se registraron los siguientes efectos colaterales: dolor, cefalea, náuseas o desregulación cardiovascular (hipotensión, taquicardia). El procedimiento quirúrgico se inició como mínimo tres horas después de la preparación cervical. Se registró el intervalo de tiempo desde la aplicación vaginal hasta el curetaje. En el momento de la intervención, se realizó un examen con espéculo antes del curetaje y la hemorragia vaginal y se documentó la presencia de productos de la concepción en el cuello uterino. Para comparar la dilatación del cuello uterino intentamos introducir dilatadores de Hegar –desde el más grande hasta el más delgado–, y registramos el número de tamaño de este dilatador que penetraba sin ninguna resistencia y el número de tamaño máximo que podíamos utilizar en la dilatación cervical. Además, el cirujano evaluó el grado de dificultad para la dilatación mecánica del conducto cervical con dilatador de Hegar, que fue clasificado como sin resistencia, fácil, normal y difícil. Se obtuvieron los datos de todos los estudios simultáneamente con los cuidados de la paciente y fueron registrados por los investigadores, al igual que todos los exámenes vaginales e intraoperatorios.

Al principio, comparamos 0.5 mg de nitroglicerina como gel vaginal con 1 mg de prostaglandinas contra gemeprost como supositorio vaginal para la maduración cervical antes del curetaje en 30 embarazadas con aborto retenido. La dilatación cervical fue más difícil en el grupo con nitroglicerina (p < 0.01) y los dilatadores de Hegar que se pudieron utilizar fueron significativamente más pequeños (p < 0.05). Cuatro de quince pacientes en el grupo con gemeprost, pero sólo una de 15 pacientes en el grupo con nitroglicerina sufrió dolor pelviano. Dos pacientes en el grupo con nitroglicerina refirieron un episodio de hipotensión transitoria después de la aplicación vaginal que no necesitó otro tratamiento. Con relación a otros efectos colaterales no hubo diferencias significativas.⁷

Continuamos con el siguiente estudio que comparó el agonista de la prostaglandina-E1 misoprostol con 40 mg del dador de NO mononitrato de isosorbide, ambos aplicados como tabletas vaginales también en 30 embarazadas con 15 pacientes en cada grupo de estudio. El misoprostol está bien establecido para la inducción del trabajo de parto a término, la terminación de las gestaciones del segundo trimestre y la maduración cervical antes del curetaje en el primer trimestre.^8-10 En este estudio la aplicación vaginal de tabletas que contenían 40 mg de mononitrato de isosorbide y 200 µg de misoprostol tuvo la misma eficacia para preparar el cuello uterino antes del aborto por curetaje. Ninguna paciente refirió dolor pelviano, náuseas, cefalea, hipotensión ni taquicardia ni se produjo ningún otro efecto colateral grave.¹¹ A causa de nuestra impresión clínica en la cirugía, acerca de que las tabletas vaginales no siempre se disolvían en el líquido vaginal tanto como era necesario para obtener el mejor efecto, intentamos optimizar nuestro procedimiento al comparar el misoprostol aplicado como tabletas orales de 200 µg versus mononitrato de isosorbide aplicado como gel vaginal en otras 30 mujeres embarazadas antes del curetaje en el primer trimestre. En el último produjimos una fórmula con una dosis doble a la del estudio anterior y mejores características hidrofílicas (80 mg de mononitrato de isosorbide) en 5 mg de hidrogel (que consiste en hidroximetilcelulosa, glicerol y H₂O). Varios estudios mostraron antes que el isoproterenol aplicado por el orificio es tan eficaz como el misoprostol aplicado por vía vaginal con diferente farmacocinética¹² para la maduración cervical o la terminación de un embarazo temprano.^13-15 No se observó ninguna diferencia importante en cuanto a la dilatación cervical alcanzada con la preparación o el grado de dificultad en la dilatación cervical evaluado por los cirujanos. En comparación con los dos estudios anteriores, nuestra nueva fórmula dadora de NO alcanzó mejores valores en la dilatación cervical que las tabletas vaginales de mononitrato de isosorbide o el gel vaginal de nitroglicerina (resultados no publicados). No se registraron efectos colaterales graves.

Recientemente aparecieron pruebas de que la aplicación vaginal de misoprostol, sobre todo en la fórmula que facilita la disolución en las secreciones vaginales, es más eficaz para la preparación cervical solamente, fuera de sus efectos sobre el miometrio. Esto puede deberse a concentraciones pico tempranas. Por lo tanto, en nuestro último estudio comparamos tres principios diferentes de maduración cervical con preparación vaginal: 1) nuestra propia preparación con gel vaginal de 80 mg de mononitrato de isosorbide que representa dadores de NO con el estudio anterior: 2) nuestra propia preparación de gel vaginal de 200 µg de misoprostol que representa a las prostaglandinas y 3) Dilapan S^® que representa a las laminarias.¹⁶ Las laminarias, dilatadores hidrofílicos aplicados directamente en el canal del cuello uterino, eran el método estándar de preparación preoperatoria del cuello uterino antes de la era de las prostaglandinas. Son eficaces para preparar el cuello, pero pueden producir malestar cuando son insertadas y se dice que tienen un funcionamiento óptimo cuando se dejan colocadas durante toda la noche,¹⁷ lo que convierte el aborto del primer o segundo trimestre en un procedimiento de dos días. Por el contrario, todos las preparaciones vaginales en nuestro estudio se aplicaron antes, el mismo día del curetaje en el primer trimestre en 65 embarazadas con aborto retenido en un intervalo de tiempo aceptable entre la aplicación vaginal o cervical y el momento de la cirugía (3-4 horas).

En cuanto a la eficacia de la dilatación cervical en el tamaño de los dilatadores de Hegar alcanzada con la preparación, el gel vaginal de misoprostol y Dilapan S^® fue significativamente más eficaz que el gel vaginal de mononitrato de isosorbide (p < 0.005), mientras que no hubo ninguna diferencia significativa entre misoprostol y Dilapan S^®. En cuanto a la dilatación máxima después de la introducción de los dilatadores de Hegar no hubo diferencias significativas entre las tres sustancias. En relación con el grado de dificultad en la dilatación cervical, sujeto del juicio del cirujano, la preparación con mononitrato de isosorbide fue significativamente menos eficaz comparada con misoprostol (p < 0.001) y Dilapan S^® (p < 0.01).

En cuanto a la aceptabilidad, todas las pacientes que recibieron Dilapan S^® intracervical refirieron malestar leve a moderado durante la inserción, al contrario de las que recibieron misoprostol o mononitrato de isosorbide (p < 0.001). Tres pacientes tuvieron hipotensión leve después de la aplicación de mononitrato de isosorbide. Cabe señalar que en 2 de 23 casos de nuestro último estudio, se produjo un aumento del sangrado debido a una atonía uterina transitoria –en la preparación con mononitrato de isosorbide– que no había sido una complicación en los estudios previos. No se puede descartar una conexión causal con el mononitrato de isosorbide, aunque hay pruebas recientes de que su administración vaginal para la maduración cervical y la inducción del trabajo del parto es eficaz, segura y bien tolerada en un total de más de 100 embarazadas a término.² En este estudio reciente, cinco pacientes sufrieron efectos colaterales moderados a graves después de la maduración cervical, todas después de la preparación con mononitrato de isosorbide, ninguna después de Dilapan S^® o misoprostol (p < 0.001).

Al comparar los resultados de los cuatro estudios, no hubo diferencias significativas entre los grupos de los estudios individuales y por comparación entre los estudios en edad, edad gestacional, número de partos o intervalo de tiempo entre la aplicación de los fármacos y el momento de la operación (prueba de Mann-Whitney, nivel de significación p < 0.05) (Tabla 1).







De modo que después de haber realizado cuatro estudios para comparar dadores de NO con prostaglandinas y laminarias, en nuestro último estudio, respectivamente, y de encontrar la dosificación óptima y la forma mejor de aplicación, podemos llegar a la conclusión de que para lograr la maduración cervical antes del curetaje en el primer trimestre los dadores de NO aplicados por vía vaginal en dosis de igual eficacia que los preparados de prostaglandinas, en nuestro caso 80 mg de mononitrato de isosorbide como gel vaginal, son tan eficaces o ligeramente menos para la preparación cervical comparados con las prostaglandinas y sólo presentan efectos colaterales moderados (hipotensión leve sólo en algunos casos). Esta última puede prevenirse mediante la infusión de una cantidad suficiente de solución salina antes de aplicar el mononitrato de isosorbide. Por el contrario, la aplicación intracervical de laminarias es un poco más difícil, produce malestar leve y requiere el examen con espéculo realizado por un ginecólogo. La aplicación de prostaglandinas puede conducir a contracciones uterinas que se presentan como dolor pelviano antes del curetaje quirúrgico. Por lo tanto, en términos de aceptabilidad, los dadores de NO puede representar una alternativa eficaz a las prostaglandinas y las laminarias para la preparación eficaz antes del curetaje en el primer trimestre.

Bibliografía del artículo
1. Chwalisz K, Garfield E. Role of nitric oxide in the uterus and cervix: Implications for the management of labor. J Perinat Med 26:448-457, 1998.
2. Bullarbo M, Orrskog ME, Andersch B, Granström L, Norström A, Ekerhovd E. Outpatient vaginal administration of the nitric oxide donor isosorbide mononitrate for cervical ripening and labor induction postterm: a randomized controlled study. Am J Obstet Gynecol 196(1):50.e1-5, 2007.
3. Ekerhovd E, Bullarbo M, Andersch B, Norström A. vaginal administration of the nitric oxide donor isosorbide mononitrate for cervical ripening at term: A randomized controlled study. Am J Obstet Gynecol 189:1692-1697, 2003.
4. Thomson AJ, Lunan CB, Ledingham M et al. Randomised trial of nitric oxide donor versus prostaglandin for cervical ripening before first-trimester termination of pregnancy. Lancet 352:1093-1096, 1998.
5. Chanrachakul B, Herabutya Y, Punyavachira P. Randomized comparison of glyceryl trinitrate and prostaglandine E2 for cervical ripening at term. Obstet Gynecol 96:549-553, 2000.
6. Sharma Y, Kumar S, Mittal S, Misra R, Dadhwal V. Evaluation of glyceryl trinitrate, misoprostol, and prostaglandin E2 gel for preinduktion cervical ripening in term pregnancy. J Obstet Gynecol Res 31:210-215, 2005.
7. David M, Chen F, Lichtenegger W. NO-donor nitroglycerin versus the prostaglandin gemeprost for cervical ripening in first trimester missed abortion. Int J Gynaecol Obstet 83:71-2, 2003.
8. Bugalho A Bique C, Almeida L, Bergstrom S. Application of vaginal misoprostol before cervical dilatation to facilitate first-trimester pregnancy interruption. Obstet Gynecol 83:729-31, 1994.
9. Elsheikh A, Antsaklis A, Mesogitis S, Papantoniou N, Rodolakis A, Vogas E, Michalas S. Use of misoprostol for the termination of second trimester pregnancies. Arch Gynecol Obstet 265:204-6, 2001.
10. Esteve JL, Varela L, Velazco A, Tanda R, Cabezas E, Sanchez C. Early abortion with 800 micrograms of misoprostol by the vaginal route. Contraception 59:219-25, 1999.
11. David M, Chen F. Comparison of isosorbide mononitrate (Mono Mack) and misoprostol (Cytotec) for cervical ripening in the first trimester missed abortion. Arch Gynecol Obstet 6:1-2, 2005.
12. Aronsson A, Fiala C, Stephansson O et al. Pharmacokinetic profiles up to 12 h after administration of vaginal, sublingual and slow-release oral misoprostol. Hum Reprod 22:1912-8, 2007.
13. Bartusevicius A, Barcaite E, Krikstolaitis R, Gintautas V, Nadisauskiene R. Sublingual compared with vaginal misoprostol for labour induction at term: a randomised controlled trial. BJOG 113:1431-7, 2006.
14. Carbonell Esteve JL, Marí JM, Valero F et al. Sublingual versus vaginal misoprostol (400 microg) for cervical priming in first-trimester abortion: a randomized trial. Contraception 74:328-33, 2006.
15. Von Hertzen H, Piaggio G, Huong NT et al; WHO Research Group on Postovulatory Methods of Fertility Regulation. Efficacy of two intervals and two routes of administration of misoprostol for termination of early pregnancy: a randomised controlled equivalence trial. Lancet 369(9577):1938-46, 2007.
16. Chen FCK, Bergann A, Krosse J, Merholz A, David M. Isosorbide mononitrate vaginal gel versus misoprostol vaginal gel versus Dilapan S® for cervical ripening before first trimester curettage. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2007, in press.
17. Kline SB, Meng H, Munsick RA. Cervical dilation from laminara tents and synthetic osmotic dilators used for 6 hours before abortion. Obstet Gynecol 86:931-5, 1999.