Potential Mechanisms of Cardiac Remodeling Induced by Tobacco

Abstract
Previous studies accomplished by our group suggest that tobacco smoke exposure results in cardiac remodeling, with progressive ventricular dysfunction. However, the mechanisms involved in this process are not known. Therefore, our laboratory has been trying to identify the potential mechanisms responsible for cardiac remodeling induced by tobacco. Blood pressure increase, renin-angiotensin system and oxidative stress can modulate this process. On the other hand, the activation of MMP-2 or MMP-9, as well as lipid peroxidation, do not seem to participate in the morphologic and functional alterations induced by tobacco smoke exposure.

Key words
ventricular remodeling, ventricular function, renin-angiotensin system, metalloproteinases, oxidative stress

Artículo completo
Introdução

O tabagismo é a principal causa evitável de morte e incapacidade em todo o mundo. As mortes associadas ao fumo devem ultrapassar dez milhões ao ano em 2030, segundo as projeções. Outro aspecto importante é que o impacto nos serviços de saúde também é considerável.¹

A associação entre o fumo e a doença cardiovascular tem sido amplamente explorada, principalmente em relação à aterosclerose e hemostasia. Entretanto, pouco ainda se sabe sobre os efeitos diretos da exposição crônica a fumaça do cigarro sobre o coração.

Com o intuito de compreender os efeitos do tabagismo sobre a remodelação cardíaca, estudos experimentais prévios realizados em nosso laboratório avaliaram as conseqüências da exposição à fumaça do cigarro nas variáveis cardíacas morfológicas e funcionais em ratos.

Inicialmente, nossos estudos mostraram que, em corações normais submetidos à exposição à fumaça do cigarro após um, dois ou quatro meses de exposição,^2-4 houve aumento do átrio esquerdo e dos diâmetros sistólicos e diastólicos do ventrículo esquerdo. Essas alterações morfológicas foram acompanhadas por redução da função sistólica do ventrículo esquerdo, avaliada por meio da fração de ejeção e fração de encurtamento sistólico, obtidas pelo ecocardiograma.

Os efeitos da exposição à fumaça do cigarro também foram estudados em animais submetidos ao infarto agudo do miocárdio,^5,6 uma forma de agressão miocárdica que leva à remodelação ventricular. Nesses trabalhos, foi observado que a exposição à fumaça, previamente ou posteriormente ao infarto experimental, intensificou as alterações morfológicas e funcionais cardíacas sugerindo que a fumaça do cigarro intensifica o processo de remodelação ventricular que ocorre após o infarto.

Portanto, os estudos prévios permitem a conclusão de que a exposição à fumaça do cigarro resulta em remodelação cardíaca, com prejuízo da função ventricular. Os mecanismos envolvidos nesse fenômeno, entretanto, não são conhecidos. Assim, procuramos identificar os potenciais mecanismos responsáveis pelo processo de remodelação desencadeado pelo fumo.


Mecanismos de indução da remodelação cardíaca pelo tabagismo

Sobrecarga hemodinâmica

O primeiro fator que pode estar envolvido no processo de remodelação induzido pelo tabagismo é a sobrecarga hemodinâmica, já que a fumaça do cigarro causa vasoconstrição.

Nosso primeiro estudo avaliou as conseqüências funcionais cardíacas do tabagismo por meio do ecocardiograma e do músculo papilar. A principal característica desse método é que ele permite avaliar a função cardíaca sem interferência de fatores externos, como a freqüência cardíaca, pré e pós-carga. Nossa avaliação não encontrou diferença entre o grupo exposto à fumaça do cigarro por um mês e o grupo controle. No entanto, o ecocardiograma mostrou diminuição da fração de ejeção e da porcentagem de encurtamento. Desse modo, concluímos que, apesar de não haver alteração nas propriedades mecânicas intrínsecas do miocárdio, a função da câmara ventricular esquerda está prejudicada no tabagismo.

A primeira explicação para a alteração na função sistólica da câmara ventricular diz respeito à estimulação adrenérgica e a liberação de endotelina provocada pela nicotina, que pode causar retenção de sódio e água. Em conseqüência haveria alterações nas condições de carga a que o coração é submetido. Entretanto não foi encontrada diferença entre os grupos quanto ao peso corporal dos animais e na relação peso seco e peso úmido do pulmão e fígado. Assim acreditamos que a retenção de sódio e água não teve influência em nossos resultados.

Outra hipótese levantada diz respeito à vasoconstrição relacionada ao tabagismo. Esse fato também seria em conseqüência da liberação de catecolaminas pelas terminações nervosas centrais e endotelina-1 que acarretariam alterações no tônus vascular com conseqüente aumento da pós-carga. Assim, em outro estudo, os níveis pressóricos foram avaliados após três meses de exposição à fumaça do cigarro. O grupo tabagista apresentou aumento da pressão sistólica caudal em relação ao grupo controle.³ Esse fenômeno poderia sugerir que a ativação de fatores neurohumorais tenha participação nas alterações morfológicas e funcionais em conseqüência do tabagismo. Entretanto, o tempo de exposição não foi longo o suficiente e os níveis pressóricos não foram tão altos (Fumo = 118 ± 15 mm Hg, Controle = 103 ± 16 mm Hg; p < 0.05) para justificar as alterações, como os encontrados em outros modelos, como por exemplo.⁷

Portanto, o conjunto dos resultados apresentados permite a suposição de que o aumento da pressão arterial pode estar associado à remodelação cardíaca, provavelmente pela ação dos fatores neurohormonais citados anteriormente.² No entanto, outros fatores provavelmente participam das alterações fisiopatológicas provocadas pelo tabagismo.


Ativação das metaloproteases

Durante o processo de remodelação ventricular ocorrem alterações na matriz extracelular, em parte relacionadas com a ativação de família de enzimas proteolíticas, denominadas metaloproteases (MMP). Diversas metaloproteases têm sido associadas com o processo de remodelação secundário a diferentes estímulos, entre elas a MMP-2 e MMP-9, também chamadas de gelatinases A e B.^8-10

Considerando o potencial papel das MMPs na remodelação, comparamos o grau de ativação das MMP-2 e MMP-9 em ratos expostos à fumaça do cigarro. Como nos estudos anteriores, o tabagismo foi associado com alterações morfológicas e queda da função ventricular. Contrariamente ao esperado, entretanto, não verificamos diferença na ativação da MMP-2 e da MMP-9 nos animais fumantes em relação aos animais controle. Portanto, a remodelação induzida pelo tabagismo não parece ser dependente da ativação das MMP-2 ou MMP-9.¹¹


Estresse oxidativo

Outro potencial mecanismo proposto para explicar a remodelação ventricular induzida pelo fumo é o estresse oxidativo. Estresse oxidativo é definido como o desbalanço entre a produção de substancias oxidantes e os sistemas antioxidantes. Já está bem estabelecido que o aumento na produção de radicais livres, gerados pelo fumo, contribuem para os seus efeitos deletérios em outros órgãos.^12,13

Adicionalmente, existem evidencias da participação do estresse oxidativo no processo de remodelação ventricular secundário a vários estímulos. Assim, admite-se que o estresse oxidativo possa contribuir para a disfunção endotelial e para o envolvimento molecular que controla a inflamação e, conseqüentemente, podendo induzir alterações funcionais e estruturais nos miócitos.^14,15

Considerando a fisiopatologia das espécies reativas de oxigênio no processo de remodelação, inicialmente o estresse oxidativo atua na matriz extracelular, ativando as metaloproteases e estimulando a proliferação de fibroblastos. Da mesma maneira, o estresse oxidativo estimula larga variedade de fatores transcricionais e quinases participantes da remodelação. Adicionalmente, o estresse oxidativo influencia diretamente a função cardíaca por modificação nas proteínas contráteis. Finalmente, o estresse oxidativo é responsável pela lipoperoxidação, o que pode levar à disfunção celular e morte celular por necrose ou apoptose.¹⁶

Assim, para avaliar o papel do estresse oxidativo no processo de remodelação induzida pelo tabagismo, analisamos o efeito da suplementação de beta-caroteno, substância que apresenta ação antioxidante, nas alterações morfológicas e funcionais cardíacas induzidas pela exposição à fumaça do cigarro em ratos. Nesse trabalho, foram avaliadas alterações ultra-estruturais por meio da microscopia eletrônica. Nos animais fumantes, foi observada desorganização ou ausência de miofilamentos, irregularidades na membrana plasmática, dilatação do retículo sarcoplasmático, mitocôndrias polimórficas, edemaciadas e com diminuição das cristas. Já os animais fumantes e suplementados com beta-caroteno apresentaram alterações significativamente menores que os fumantes sem beta-caroteno, com a maioria das fibras apresentando aspecto normal, indicando que a suplementação de substância antioxidante atenuou as alterações ultra-estruturais induzidas pela fumaça do cigarro.¹⁷

O papel do estresse oxidativo na intensificação do processo de remodelação após o infarto agudo do miocárdio também tem sido estudado. Aceita-se que o estresse oxidativo é importante modulador das alterações morfológicas e funcionais cardíacas após o infarto.¹⁸

Considerando nosso estudo anterior que evidenciou que o tabagismo intensificou a remodelação após o infarto,⁶ realizamos novo estudo para analisar o papel do estresse oxidativo nessas alterações induzidas pelo fumo. Nosso trabalho avaliou as seguintes variáveis do estresse oxidativo: glutationa reduzida (GSH), glutationa oxidada (GSSG), relação GSH/GSSG e concentrações de lipoperóxidos (LH), em animais submetidos a infarto experimental e expostos a fumaça do cigarro por seis meses. Nossos dados mostram que houve intensificação do processo de remodelação cardíaca no grupo fumo, avaliado pelas variáveis ecocardiográficas e morfológicas. Em relação ao estresse oxidativo, os animais do grupo fumo apresentaram maiores valores de GSH e GSSG, porém não houve diferença quanto ao LH. Assim, concluímos que o fumo intensifica o processo de remodelação ventricular. Adicionalmente, o estresse oxidativo, mas não a lipoperoxidação, pode ter participação nesse processo (dados ainda não publicados).


Sistema renina-angiotensina e ativação adrenérgica

Existe número substancial de estudos, experimentais e clínicos, que suportam o papel do sistema renina-angiotensina (SRA) e da ativação adrenérgica no processo de remodelação ventricular e na progressão da insuficiência cardíaca congestiva.^19,20 Assim, diversos trabalhos utilizando inibidores da enzima de conversão da angiotensina (iECA) e beta-bloqueadores evidenciaram que a remodelação cardíaca pode ser atenuada a partir do uso dessas drogas.^21-23

Novo estudo foi, então, realizado em nosso laboratório, com o objetivo de avaliar o papel do iECA e do beta-bloqueador no processo de remodelação ventricular induzido pela exposição à fumaça do cigarro em ratos. Nossos resultados mostram que o grupo de animais expostos à fumaça do cigarro que recebeu iECA apresentou menor valor de pressão sistólica caudal e peso do ventrículo esquerdo comparados aos animais expostos à fumaça do cigarro. Na avaliação ecocardiográfica, o grupo iECA apresentou melhores resultados quanto à fração de encurtamento sistólico e fração de ejeção. No grupo exposto à fumaça do cigarro e que recebeu beta-bloqueador, embora a freqüência cardíaca tenha sido significativamente menor que nos demais grupos, não encontramos diferenças nas outras variáveis morfofuncionais. Assim, concluímos que o sistema renina-angiotensina, mas não o sistema adrenérgico, parece ter papel no processo de remodelação ventricular em ratos expostos à fumaça do cigarro (dados não publicados).


Conclusão

Pelo exposto, os dados acumulados por nosso laboratório permitem a afirmação de que a exposição à fumaça do cigarro resulta em remodelação cardíaca, com prejuízo da função ventricular. Apesar dos mecanismos ainda não serem completamente conhecidos, o aumento da pressão arterial, o sistema renina-angiotensina e o estresse oxidativo podem modular esse processo. Por outro lado, a ativação das MMP-2 ou MMP-9, bem como a LP, não parecem participar das alterações morfológicas e funcionais cardíacas induzidas pelo fumo.

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