Primary Medical Therapy in Acromegaly, New Insight

Abstract
Although neurosurgery is still considered the first line therapy for patients with acromegaly, the high efficacy of somatostatin analogs (SSA) in controlling hormone hypersecretion, as well as tumor growth, encouraged the use of SSA as primary therapy in selected patients. The main criterion to define the clinical response to SSA is based on the biochemical control of the disease. We described the case of an acromegalic patient primarily treated with octreotide LAR in whom the pituitary tumor disappeared after 18 months of treatment, this was the first case of complete radiological remission of pituitary tumor during octreotide LAR treatment in acromegaly. However, the mechanisms of action of SSA in inhibiting tumor growth and hormonal secretion are still not fully understood and the two effects may occur independently by each other. We have recently demonstrated a case of a massive shrinkage in a patient with a poor biochemical control of the disease. This evidence supports the hypothesis that the antitumoral effect of octreotide may occur independently of the antihormonal activity of the drug.

Key words
acromegaly, somatostatin analogs, primary medical therapy

Artículo completo
Introducción

La disponibilidad de las nuevas formulaciones de los análogos de la somatostatina (AS) ha mejorado significativamente la eficacia del tratamiento médico de la acromegalia.¹ De hecho, los AS normalizan los valores elevados de la hormona de crecimiento (GH) y del factor de crecimiento tipo 1 similar a la insulina (IGF-I) en aproximadamente 55%-70% de los pacientes con acromegalia, y podrían inducir una disminución significativa de la masa tumoral en más de la mitad de los casos.^2,3 Estos datos han permitido adoptar los AS como tratamiento inicial para aquellos pacientes con acromegalia que respondieron favorablemente a la terapia farmacológica.⁴ Más aun, el tratamiento a largo plazo con AS podría ofrecer una alternativa para quienes tienen tumores hipofisarios inoperables, así como para aquellos que presentan riesgos inaceptables asociados a la anestesia o rechazan la intervención quirúrgica.

Existen consideraciones importantes para el uso de los AS como terapia inicial para la acromegalia. Básicamente, la presencia de alteraciones visuales o neurológicas indica siempre la necesidad de un tratamiento quirúrgico dado que la terapia con los AS no proporciona una reducción rápida de la masa hipofisaria necesaria para aliviar la presión sobre el quiasma óptico. El tamaño del tumor y su grado de invasión son condiciones igualmente importantes en la toma de decisiones. Debe considerarse, sin embargo, en caso de no remover la masa tumoral, de qué manera tal decisión impactaría en las opciones terapéuticas futuras. Por ejemplo, la radioterapia podría resultar limitada si el tumor residual se encuentra cerca del quiasma óptico y la terapia médica (farmacológica) podría resultar inadecuada ante un crecimiento tumoral significativo. El riesgo quirúrgico del paciente es otro factor importante para tener en cuenta; en personas de edad avanzada o con alto riesgo, el tratamiento inicial debería ser especialmente considerado.

Los riesgos propios de la cirugía transesfenoidal, llevada a cabo por manos experimentadas, son muy bajos. Claramente, la experiencia del cirujano especializado en la glándula hipófisis es crucial, y su disponibilidad en un centro médico dado desempeña un papel crítico en las recomendaciones del endocrinólogo. Todas estas consideraciones acerca del uso de la terapia inicial de la acromegalia con AS necesitan ser evaluadas para cada caso en particular.⁵

Recientemente demostramos la remisión radiológica y clínica, luego de 18 meses de tratamiento, en un paciente con acromegalia activa tratado inicialmente con octreotida LAR. Tal resultado, junto con otros estudios recientes sobre la desaparición de tumores durante los tratamientos a largo plazo con los AS, confirma el potencial efecto antitumoral de estas drogas.⁶

Actualmente, la respuesta bioquímica positiva a los tratamientos con AS a corto plazo se considera esencial para la elección de esta estrategia como terapéutica a largo plazo.⁷ Sin embargo, dado que los nuevos hallazgos muestran una disociación entre los efectos antiproliferativos y los efectos antisecretorios de los AS, dichos conceptos deberían ser reexaminados.^8,10 Asimismo, hemos presentado un caso de reducción tumoral masiva en un paciente con escaso control bioquímico de la enfermedad.⁸ Tal resultado coincide con la hipótesis que plantea que los efectos antitumorales de la octreotida podrían tener lugar independientemente de la actividad antihormonal de dicho fármaco.⁸


Efectos antisecretorios y antiproliferativos de los análogos de la somatostatina

Los efectos antisecretorios de la somatostatina y de sus análogos son ampliamente conocidos y proporcionan la base para el tratamiento de la hipersecreción hormonal secundaria a los adenomas hipofisarios, especialmente en el marco de la acromegalia. La supresión de la hormona del crecimiento (GH) tiene lugar en el 47%-75% de los pacientes (promedio: 56%), mientras que el IGF-I es normalizado en un 41%-75% (promedio: 66%). Más aun, los AS son actualmente usados para el tratamiento de pacientes con tumores neuroendocrinos bien diferenciados, en particular aquellos tumores provenientes del tracto gastroenteropancreático. Dado que los AS son sumamente efectivos para controlar los síntomas y normalizar la secreción hormonal, son también eficaces para inducir la remisión del síndrome paraneoplásico comúnmente asociado a estos tumores.^11-13

Adicionalmente, se presentaron las pruebas de la acción antiproliferativa de los AS.¹⁴ Del mismo modo que el efecto antisecretorio, la acción antiproliferativa de estos compuestos mediada por diferentes subtipos de receptores a la somatostina (sst), los cuales están relacionados con la activación de diversas vías intracelulares.¹⁵ La actividad antiproliferativa de los AS depende del subtipo de receptor involucrado y del órgano blanco, e incluye la detención del ciclo celular y la inducción de la apoptosis.¹⁶ La activación de los subtipos sst₁, sst₂, sst₄, y sst₅ parece ser capaz de ocasionar la detención del ciclo celular, mientras que la activación del subtipo sst₃, y posiblemente del receptor sst₂, parece inducir el mecanismo de apoptosis.^17-18 Los efectos indirectos de la somatostatina, como la producción de un factor de crecimiento local, la inhibición de la angiogénesis y la modulación de la respuesta inmune, podrían estar igualmente involucrados.¹⁰ De hecho, el IGF-I, un factor esencial para la modulación del crecimiento local, disminuye a consecuencia de la acción de la somatostatina a través de sus efectos sobre la secreción de la GH. Si bien la angiogénesis parece ser inhibida por la somatostatina, los mecanismos subyacentes son aún poco claros.¹⁹

Ciertos estudios experimentales mostraron una inhibición directa del crecimiento de las células endoteliales en varios modelos celulares.²⁰ Sin embargo, se considera posible la participación de un efecto indirecto por vía de la supresión del factor de crecimiento endotelial.²⁰

El efecto del tratamiento inicial sobre la reducción del tumor de la hipófisis es la única prueba in vivo de la actividad antitumoral ejercida por los AS. Los estudios que evaluaron la reducción de los tumores hipofisarios durante el tratamiento inicial con los AS mostraron que el 47% de los pacientes presentó una significativa reducción de la masa tumoral. En una revisión sobre el tema, Bevan clarificó recientemente la importancia y la relevancia de los efectos antitumorales de los AS en el tratamiento de la acromegalia.¹⁰ A través de la totalidad de los estudios analizados, los hallazgos indicaron consistentemente que aquellos pacientes que recibieron un tratamiento inicial farmacológico experimentaron mayores índices de reducción tumoral que aquellos bajo tratamiento adyuvante. El valor promedio de reducción del volumen tumoral observado fue del 50%. Otras variables, como el tamaño tumoral previo al tratamiento, la respuesta bioquímica a la terapia, y una centellografía positiva para los receptores de la somatostatina, fueron menos consistentes para predecir la reducción tumoral. Menos del 3% de los pacientes presentaron un crecimiento de la masa tumoral durante la terapia con los AS.

El control del crecimiento tumoral, en la gran mayoría de los casos, así como el gran porcentaje de pacientes que presentan una reducción franca de la masa tumoral, son consideraciones relevantes para la selección de los AS como terapia médica inicial para la acromegalia.¹⁰


Disociación entre los efectos antiproliferativos y antisecretorios de los análogos de la somatostatina

Como se mencionó con anterioridad, el criterio principal para definir la respuesta clínica a los AS está basado en la supresión hormonal. Sin embargo, los mecanismos de acción utilizados por los AS en la inhibición del crecimiento tumoral y en la supresión de la secreción hormonal aún no se conocen en su totalidad, y los dos efectos podrían presentarse de manera independiente uno del otro.

Recientemente describimos el caso de un paciente joven con acromegalia, quien presentó una reducción significativa del tamaño del tumor hipofisario luego de unos pocos meses de tratamiento con octreotida LAR, pero cuyos niveles de la GH y del IGF-I se mantuvieron casi invariables durante todo el tratamiento.⁸ Luego de la cirugía, con el objetivo de explorar los potenciales mecanismos causantes de la disociación entre los efectos antiproliferativos y antisecretorios de la octreotida observados in vivo, se obtuvieron las células derivadas del tumor para ser estudiadas in vitro y analizar sus interacciones con nuevos receptores específicos de subtipos, AS biespecíficos y compuestos quiméricos de dopamina/somatostatina.

El caso de una reducción masiva del tumor en un paciente con un insuficiente control bioquímico de la enfermedad durante el tratamiento con octreotida sustenta el hallazgo del efecto antitumoral de los AS, el cual podría tener lugar sin relación con la actividad antihormonal de dichas drogas. Tal disociación ha sido observada previamente in vitro por Danila y col., quienes demostraron que la inhibición de la proliferación celular puede producirse independientemente de la inhibición de la secreción hormonal en un tumor secretor de GH tratado con AS.²¹ En estudios aun más recientes sobre una extensa serie de pacientes que recibieron un tratamiento a largo plazo con octreotida LAR, la reducción del tumor hipofisario se produjo aun en aquellos que no alcanzaron niveles seguros de GH.²²

Actualmente, en la práctica clínica, la eficacia de un tratamiento médico para la acromegalia se evalúa a través de la evolución de los síntomas clínicos iniciales y de las variaciones de los niveles séricos de la GH y del IGF-I.^23-25 En efecto, durante los tratamientos con AS, los síntomas y signos de la acromegalia generalmente mejoran en la mayoría de los pacientes, independientemente de la respuesta hormonal. Sin embargo, el efecto sobre el tamaño tumoral nunca ha sido tenido en cuenta para determinar la respuesta a los AS. De acuerdo con nuestra experiencia y con otros datos recientes, el criterio actual para evaluar la respuesta a los AS debería ser revisado.

Los primeros datos sobre adenomas secretores de GH sugirieron que la resistencia a la octreotida podría haber estado asociada con una baja expresión del ARNm del sst₂.^26,27 Sin embargo, otros autores demostraron in vitro que, independientemente de la densidad de un receptor dado, la actividad combinada de los subtipos sst₂ y sst₅ confiere mayor eficacia a la supresión de la secreción de la GH por parte de las células tumorales.²⁸ Por otra parte, la mayoría de los tumores que responden parcialmente a la octreotida ofrecerían una mayor respuesta in vitro al ligando biespecífico sst₂/sst₅,²⁹ o al compuesto quimérico sst₂/D₂R (receptor de dopamina D₂), o incluso a la combinación de los ligandos sst_2, sst_{5 y} D₂R.³⁰ La mayor acción de estos compuestos quiméricos podría relacionarse con la inducción de la dimerización del receptor o con la interacción de tales ligandos con dímeros del receptor preexistentes.^31,32

En el adenoma secretor de GH que nosotros estudiamos, la expresión del sst₅ fue más alta que la expresión de los otros receptores, incluyendo D₂R y sst_2. De hecho, el paciente en cuestión respondió in vivo a la octreotida LAR y experimentó una reducción significativa de la masa tumoral, mientras que los niveles hormonales, luego de 5 meses de tratamiento, apenas disminuyeron. La disociación entre los efectos antihormonales y los efectos antiproliferativos de los AS fueron confirmados a través de experimentos in vitro.

Esta disociación avala la hipótesis que plantea que los receptores sst₂ y sst₅, de acuerdo con su nivel de expresión, jugarían un papel diferente en los adenomas secretores de la GH. El receptor sst₂ parece afectar principalmente la secreción hormonal y generar cierta resistencia al control de la hipersecreción hormonal, en especial cuando su expresión es menor que la del receptor sst₅. Contrariamente, el subtipo sst₅ parece actuar especialmente sobre el crecimiento celular y ser el responsable de la importante reducción del adenoma observada en este paciente. De hecho, nuestros resultados in vitro pusieron de manifiesto que la somatostatina nativa, los agonistas selectivos sst₅ y tanto los agonistas biespecíficos como los agonistas quiméricos, no presentan diferencias significativas en su acción inhibitoria de la proliferación celular.

Recientemente, Casarini y col. comunicaron otro caso de acromegalia en el cual se observó una disociación entre el control hormonal y el control del crecimiento tumoral durante la terapia con los AS, y sugirieron que en este tumor hipofisario, en particular, el alto nivel de los receptores sst₃ podría explicar el fenómeno (apoptosis de las células tumorales mediada por los receptores sst₃, sin afección de la secreción hormonal).³³ Por el contrario, en el caso descrito por nuestro grupo, la expresión del ARNm sst₃ fue significativamente baja, y la actividad antiproliferativa de la octreotida pudo haber sido mediada por el subtipo sst₅ (detención del ciclo celular mediada por el receptor sst₅).

El uso de ligandos híbridos ciertamente podría vencer la aparente resistencia a los AS. En efecto, en la experimentación in vitro mediante cultivos de células obtenidas de este tumor, tanto los compuestos quiméricos sst₂/D₂R como los sst₂/sst₅/D₂R fueron significativamente más potentes en la inhibición de la secreción de la hormona de crecimiento que los agonistas a los receptores específicos de subtipo de la somatostatina. Sin embargo, aunque los compuestos quiméricos citados no difieren sustancialmente de la somatostatina, la combinación sst₂/sst₅/D₂R resultó más potente que la quimera sst₂/D₂R; esto subraya una vez más el papel crucial de los receptores sst₅. Por lo tanto, aquellos pacientes resistentes a los tratamientos convencionales podrían beneficiarse con los nuevos compuestos de acuerdo con el perfil específico de los tumores que padecen. Tal observación enfatiza la importancia de la clasificación de los subtipos de los receptores de la somatostatina en los adenomas hipofisarios, información que permitiría tratar farmacológicamente los tumores de acuerdo con sus receptores específicos.

Como conclusión, en los casos presentados se produce una reducción tumoral independiente del control hormonal durante el tratamiento de base con los AS. Tales hallazgos confirman que la respuesta bioquímica en la acromegalia puede ser un factor ineficaz en la predicción de la reducción del tamaño tumoral.

Los estudios in vitro realizados ratifican los datos preexistentes y refuerzan los indicios de la existencia de una disociación entre los efectos antisecretorios y los efectos antiproliferativos de los AS. Mecanismos diferentes de aquellos involucrados en el control de la secreción hormonal podrían ser los responsables del control del crecimiento tumoral. De acuerdo con los experimentos in vitro funcionales que hemos llevado a cabo, el importante efecto antiproliferativo de los AS parece estar relacionado con una elevada expresión de los receptores sst₅, mientras que el escaso efecto antihormonal parece asociarse a una baja expresión del subtipo sst₂. La activación de múltiples receptores a través de los agonistas específicos podría resultar en un mejor control de las células tumorales hipofisarias. Por ende, los nuevos análogos, con diferentes perfiles de afinidad, podrían ser un abordaje prometedor para el tratamiento clínico de aquellos pacientes que no responden a las terapias médicas convencionales. Finalmente, consideramos que estas conclusiones podrían abrir nuevas perspectivas para el tratamiento de otros tumores neuroendrocrinos en los cuales los AS actualmente usados fracasan en el control del crecimiento tumoral.

Bibliografía del artículo
1. Gilroy JJ, James RA. Optimizing somatostatin analog therapy in acromegaly: long-acting formulations. Treat Endocrinol 1:149-54, 2002.
2. Ferone D, Colao A, Van der Lely AJ, Lamberts SW. Pharmacotherapy or surgery as primary treatment for acromegaly? Drugs Aging 17:81-92, 2000.
3. Bevan JS, Atkin SL, Atkinson AB, Bouloux PM, Hanna F, Harris PE, James RA, McConnell M, Roberts GA, Scanlon MF, Stewart PM, Teasdale E, Turner HE, Wass JAH, Wardlaw JM. Primary medical therapy for acromegaly: an open, prospective, multicenter study of the effects of subcutaneous and intramuscular slow-release octreotide on growth hormone, insulin-like growth factor-I, and tumor size. J Clin Endocrinol Metab 87:4554-4563, 2002.
4. Donangelo I, Melmed S. Treatment of acromegaly: future. Endocrine 28:123-8, 2005.
5. Freda PU, Katznelson L, van der Lely AJ, Reyes CM, Zhao S, Rabinowitz D. Long-acting somatostatin analog therapy of acromegaly: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 90(8):4465-73, 2005.
6. Resmini E, Murialdo G, Giusti M, Boschetti M, Minuto F, Ferone D. Pituitary tumor disappearance in a patient with newly diagnosed acromegaly primarily treated with octreotide LAR. J Endocrinol Invest 28:166-169, 2005.
7. Melmed S, Casanueva F, Cavagnini F, Chanson P, Frohman LA, Gaillard R, Ghigo E, Ho K, Jaquet P, Kleinberg D, Lamberts S, Laws E, Lombardi G, Sheppard MC, Thorner M, Vance ML, Wass JA, Giustina A. Consensus statement: medical management of acromegaly. Eur Journal of Endocrinology 153:737-740, 2005.
8. Resmini E, Dadati P, Ravetti JL, Zona G, Spaziante R, Saveanu A, Jaquet P, Culler MD, Bianchi F, Rebora A, Minuto F, Ferone D. Rapid pituitary tumor shrinkage with dissociation between anti-proliferative and anti-secretory effects of a long-acting octreotide in an acromegalic patient. J Clin Endocrinol Metab 92:1592-9, 2007.
9. Cozzi R, Montini M, Attanasio R, Albizzi M, Lasio G, Lodrini S, Doneda P, Cortesi L, Pagani G. Primary treatment of acromegaly with octreotide LAR: a long-term (up to nine years) prospective study of its efficacy in the control of disease activity and tumor shrinkage. J Clin Endocrinol Metab 91:1397-403, 2006.
10. Bevan JS. Clinical review: The antitumoral effects of somatostatin analog therapy in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 90:1856-63, 2005.
11. Delaunoit T, Rubin J, Neczyporenko F, Erlichman C, Hobday TJ. Somatostatin analogues in the treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Mayo Clin Proc 80:502-6, 2005.
12. Janson ET. Somatostatin analogs in the treatment of neuroendocrine gastroenteropancreatic and intrathoracic tumors. J Endocrinol Invest 28:137-40, 2005.
13. Oberg K, Kvols L, Caplin M, Delle Fave G, de Herder W, Rindi G, Ruszniewski P, Woltering EA, Wiedenmann B. Consensus report on the use of somatostatin analogs for the management of neuroendocrine tumors of the gastroenteropancreatic system. Ann Oncol 15:966-73, 2004.
14. Zatelli MC, Piccin D, Ambrosio MR, Bondanelli M, degli Uberti EC. Antiproliferative effects of somatostatin analogs in pituitary adenomas. Pituitary 9:27-34, 2006.
15. Moller LN, Stidsen CE, Hartmann B, Holst JJ. Somatostatin receptors. Biochim Biophys Acta 1616:1-84, 2003.
16. Sharma K, Patel YC, Srikant CB. Subtype-selective induction of wild-type p53 and apoptosis, but not cell cycle arrest, by human somatostatin receptor 3. Mol Endocrinol 10:1688-1696, 1996.
17. Lamberts SWJ, Reubi JC, Krenning EP. The role of somatostatin analogs in the control of tumor growth. Semin Oncol 21:61-64, 1994.
18. Sharma K, Patel YC, Srikant CB. C-terminal region of human somatostatin receptor 5 is required for induction of Rb and G1 cell cycle arrest. Mol Endocrinol 13:82-90, 1999.
19. García de la Torre N, Wass JAH, Turner HE. Antiangiogenic effects of somatostatin analogues. Clin Endocrinol (Oxf) 57:425-441, 2002.
20. Dasgupta P. Somatostatin analogues: multiple roles in cellular proliferation, neoplasia, and angiogenesis. Pharmacol Ther 102(1):61-85, 2004.
21. Danila DC, Haidar JN, Zhang X, Katznelson L, Culler MD, Klibanski A. Somatostatin receptor-specific analogs: effects on cell proliferation and growth hormone secretion in human somatotroph tumors. J Clin Endocrinol Metab 86:2976-81, 2001.
22. Cozzi R, Montini M, Attanasio R, Albizzi M, Lasio G, Lodrini S, Doneda P, Cortesi L, Pagani G. Primary treatment of acromegaly with octreotide LAR: a long-term (up to nine years) prospective study of its efficacy in the control of disease activity and tumor shrinkage. J Clin Endocrinol Metab 91:1397-403, 2006.
23. Melmed S, Casanueva F, Cavagnini F, Chanson P, Frohman LA, Gaillard R, Ghigo E, Ho K, Jaquet P, Kleinberg D, Lamberts S, Laws E, Lombardi G, Sheppard MC, Thorner M, Vance ML, Wass JA, Giustina A. Consensus statement: medical management of acromegaly. Eur Journal of Endocrinology 153:737-740, 2005.
24. Minuto F, Resmini E, Boschetti M, Arvigo M, Sormani MP, Giusti M, Ferone D, Barreca A. Assessment of disease activity in acromegaly by means of a single blood sample: comparison of the 120th minute post-glucose value with spontaneous GH secretion and with the IGF system. Clin Endocrinol (Oxf) 61:138-144, 2004.
25. Giustina A, Barkan, A Casanueva FF, Cavagnini F, Frohman L, Ho K, Veldhuis J, Wass J, Von Werder K, Melmed S. Criteria for cure of acromegaly: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab 8:526-9, 2000.
26. Jaquet P, Saveanu A, Gunz G, Fina F, Zamora AJ, Grino M, Culler MD, Moreau JP, Enjalbert A, Ouafik LH. Human somatostatin receptor subtypes in acromegaly: distinct patterns of messenger ribonucleic acid expression and hormone suppression identify different tumoral phenotypes. J Clin Endocrinol Metab 85:781-92, 2000.
27. Hofland LJ, Lamberts SW. Somatostatin receptors in pituitary function, diagnosis and therapy. Front Horm Res 32:235-52, 2004.
28. Ren SG, Taylor J, Dong J, Yu R, Culler MD, Melmed S. Functional association of somatostatin receptor subtypes 2 and 5 in inhibiting human growth hormone secretion. J Clin Endocrinol Metab 88:4239-4245, 2003.
29. Saveanu A, Gunz G, Dufour H, Caron P, Fina F, Ouafik L, Culler MD, Moreau JP, Enjalbert A, Jaquet P. BIM-23244, a somatostatin receptor subtype 2- and 5-selective analog with enhanced efficacy in suppressing growth hormone (GH) from octreotide-resistant human GH-secreting adenomas. J Clin Endocrinol Metab 86:140-5, 2001.
30. Saveanu A, Lavaque E, Gunz G, Barlier A, Kim S, Taylor JE, Culler MD, Enjalbert A, Jaquet P. Demonstration of enhanced potency of a chimeric somatostatin-dopamine molecule, BIM-23A387, in suppressing growth hormone and prolactin secretion from human pituitary somatotroph adenoma cells. J Clin Endocrinol Metab 87:5545-52, 2002.
31. Rocheville M, Lange DC, Kumar U, Patel SC, Patel RC, Patel YC. Receptors for dopamine and somatostatin: formation of hetero-oligomers with enhanced functional activity. Science 288:154-7, 2000.
32. Rocheville M, Lange DC, Kumar U, Sasi R, Patel RC, Patel YC. Subtypes of the somatostatin receptor assemble as functional homo- and heterodimers. J Biol Chem 275:7862-9, 2000.
33. Casarini AP, Pinto EM, Jallad RS, Giorgi RR, Giannella-Neto D, Bronstein MD. Dissociation between tumor shrinkage and hormonal response during somatostatin analog treatment in an acromegalic patient: preferential expression of somatostatin receptor subtype 3. J Endocrinol Invest 29:826-30, 2006.