Towards a rational classification of PCOS

Abstract
We believe that there are three clinical phenotypes of PCOS that represent distinct forms of the same metabolic disorder and that are the result of varying degrees of metabolic dysfunction. Patients with neuroendocrine dysfunction and irregular cycles (phenotype A) had the mildest degrees of hyperinsulinemia in contrast to patients with phenotype B (irregular cycles without neuroendocrine dysfunction) who demonstrated the greatest degrees of hyperinsulinemia. Regularly cycling women, who do not manifest neuroendocrine dysfunction (phenotype C), appeared to have intermediate degrees of hyperandrogenemia and metabolic dysfunction. These data suggest that the clinical phenotype can be useful to decide on therapy and may arise, at least in part, from differences in the degree of metabolic dysfunction.

Key words
polycystic ovary syndrome, classification, diagnosis, oligomenorrhea, hirsutism

Artículo completo
Introducción

El síndrome de ovarios poliquísticos (SOP) es una entidad clínica heterogénea frecuente pero mal definida.¹ Históricamente, las anomalías ováricas características representaban un sello del síndrome. Como varios factores etiológicos pueden conducir a un criterio de valoración similar (es decir, ovarios poliquísticos), la creación de una clasificación clínicamente aplicable del síndrome ha resultado difícil. Algunos estudios clínicos, morfológicos, bioquímicos, endocrinos y, más recientemente, moleculares han identificado un conjunto de anomalías subyacentes y aumentaron la confusión relativa a la fisiopatología de la enfermedad.¹ A pesar de la amplia literatura relativa a la etiología y la clasificación del SOP, no se ha alcanzado ningún consenso referente a la importancia de las características que se manifiestan en el síndrome. Por ejemplo, la importancia de las concentraciones elevadas de hormona luteinizante (LH) en suero, la resistencia a la insulina o los ovarios de aspecto poliquístico evaluados mediante ecografía para SOP sigue siendo incierta. Por el contrario, generalmente se creía que el hiperandrogenismo y la anovulación crónica eran características diagnósticas obligatorias, hasta el consenso de Rotterdam en 2003.² Las pacientes con SOP podrían visitar a un dermatólogo por hirsutismo, a un médico generalista o a un clínico por síntomas relacionados con obesidad o a un ginecólogo por sangrado irregular o ausente. En el SOP, las concentraciones de FSH y estradiol (E2) en suero suelen encontrarse dentro de los valores normales (amplios), mientras que la LH puede ser normal o estar elevada. Como el SOP con LH normal o alta parece representar diferentes entidades clínicas, parece justificable considerar estos dos subgrupos como distintos. El SOP puede ser clasificado en el centro clínico sobre la base de los ensayos de las hormonas en suero. Las gonadotrofinas normales, juntamente con las concentraciones normales de androstenediona y estradiol, indican la forma ovulatoria del trastorno,^3,4 mientras que las gonadotrofinas elevadas indican la forma no ovulatoria del trastorno.⁴ Muchas pacientes anovulatorias, que son obesas, se presentan sin embargo con concentraciones de gonadotrofinas dentro del rango normal, pero con niveles de estradiol elevados, lo que sugiere aun otro grupo dentro del SOP.^3,5 Este estudio transversal se concentrará en las características de este grupo heterogéneo de pacientes en un intento por llegar a una clasificación clínica significativa (por oposición al diagnóstico) de SOP.


Pacientes y métodos
Población

Se reclutaron mujeres con SOP de las prácticas de los autores (SD, KS). Para calificar como caso índice de SOP, una mujer debía tener un índice de andrógenos libres (IAL) por encima del 5% e hirsutismo u oligomenorrea, después de excluir otras causas para estos trastornos. Esta definición incluye aquellas mujeres con ciclos menstruales regulares, a pesar del hecho de que el hirsutismo con ciclos menstruales regulares a menudo se rotula como hirsutismo idiopático. Sin embargo, en la actualidad es obvio que la mayoría de estas mujeres además tienen ovarios poliquísticos por ecografía y al menos una anomalía endocrina para apoyar el diagnóstico de SOP.^6,7 Otros estudios también muestran las mismas anomalías de la esteroidogénesis ovárica en estas mujeres que en el SOP clásico, lo que sugiere que el SOP leve es mucho más frecuente que el hirsutismo idiopático.^8,9 En efecto, alrededor del 50% de las hermanas hiperandrogénicas de las probandos con anovulación hiperandrogénica crónica tienen ciclos menstruales ovulatorios¹⁰ y las denominadas mujeres hirsutas idiopáticas con normoandrogenemia tienen aun aumentos sutiles en la secreción ovárica de 17 hidroxiprogesterona (17HP) y una actividad mínimamente aumentada de (Δ4) 17,20-liasa suprarrenal, lo que sugiere que incluso estas pacientes podrían representar las formas más leves de SOP.¹¹ Por lo tanto, reservamos el término idiopático para aquellas mujeres hirsutas que tienen tanto ciclos menstruales regulares como andrógenos séricos normales (IAL) a pesar de la presencia de hirsutismo. Esto podría representar la forma más leve de SOP.

Se excluyeron las causas secundarias de hirsutismo y anovulación, como la deficiencia no clásica de 21-hidroxilasa, hiperprolactinemia o tumores secretantes de andrógenos, mediante pruebas apropiadas.

Las medicaciones que pueden confundir y afectar los criterios metabólicos examinados se excluyeron, entre ellas estaban los agentes anticonceptivos orales, los antihipertensivos y los fármacos que sensibilizan a la insulina. Otras condiciones que pueden generar confusión, premenarca, embarazo, lactancia, histerectomía o menopausia, también fueron excluidas.


Procedimientos y métodos de laboratorio del estudio

Todos las mujeres (n = 234) fueron examinados entre los días 1 y 7 después de la menstruación espontánea o después de una amenorrea prolongada. Un ciclo menstrual regular se definió como un ciclo con un intervalo intermenstrual de 21 a 35 días y la variación de la duración del ciclo de un período al otro era < 7 días. Un ciclo fue considerado irregular si existía oligomenorrea [intervalo intermenstrual > 36 días (< 9 ciclos por año)] o amenorrea (intervalo intermenstrual > 6 meses). El hirsutismo fue graduado utilizando una modificación del sistema de puntuación de Ferriman y Gallwey¹² sobre la base de un estudio de Derksen y col.¹³ Una mujer fue considerada hirsuta si el puntaje era > 4 contado a partir de sólo cinco (en lugar de nueve) áreas sensibles a las hormonas (es decir, labio, mentón, tórax, abdomen superior y abdomen inferior). Se obtuvo el consentimiento informado escrito de todas las mujeres para el uso de sus datos y el estudio fue aprobado por los comités de ética locales en nuestras instituciones. La estimulación con ACTH se llevó a cabo entre las 8 y las 11 de la mañana después de un bolo IV de 250 μg de sinacten. Se obtuvieron muestras para cortisol y 17 HP a los 0, 30 y 60 minutos.


Cálculos

Se calculó el índice de masa corporal (IMC) como el cociente de peso (kg)/[altura (m)]². La obesidad se definió por el corte convencional de 30 kg/m², dado que con IMC < 30 kg/m² existe mayor incidencia de secreción inapropiada de gonadotrofinas¹⁴ y menos hiperinsulinemia (porque la sensibilidad a la insulina disminuye significativamente en los seres humanos (sin SOP) por encima de 27 kg/m²).¹⁵ Se aplicó la evaluación del modelo de homeostasis (HOMA) para el análisis de sensibilidad a la insulina. Esto ha sido utilizado ampliamente en la investigación clínica para evaluar la sensibilidad a la insulina.^16,17 Es un modelo computarizado estructural del sistema de retroalimentación glucosa-insulina en el estado homeostático (con ayuno durante toda la noche). El modelo consiste en algunas ecuaciones empíricas no lineales que describen las funciones de los órganos y los tejidos involucrados en la regulación de la glucosa y puede ser calculado a partir de un programa computarizado¹⁸ disponible en forma gratuita en la Diabetes Trials Unit de la University of Oxford. Esto se resuelve numéricamente para predecir concentraciones de glucosa, insulina y péptido C en el estado constante en ayunas para cualquier combinación de función de las células beta del páncreas y sensibilidad a la insulina (o resistencia). Estas predicciones permiten la deducción de la función de las células beta (HOMA%B) y la sensibilidad a la insulina (HOMA%S) a partir de pares de mediciones de glucosa e insulina en ayunas (o péptido C). Al contrario de la insulina en ayunas y del cociente insulina-glucosa, el cálculo del HOMA compensa la hiperglucemia en ayunas.¹⁹ El valor del HOMA se correlaciona bien con las técnicas de pinzamiento y ha sido utilizado con frecuencia para evaluar cambios en la sensibilidad a la insulina después del tratamiento.²⁰


Ensayos

Todos los ensayos hormonales habían sido determinados a partir de una única muestra después de un ayuno de 8 horas durante la noche. Esta muestra fue recogida entre las 8 y las 11 horas en la primera semana del ciclo después de más de un mes de amenorrea mientras se mantenían dentro de la fase oligoamenorreica específica.²¹ Se determinaron las concentraciones hormonales de esteroides en suero de la siguiente manera (límite superior o inferior para mujeres en la fase folicular sana dado por < o > respectivamente entre paréntesis): la LH (< 6.2 UI/l) y la FSH (< 8.8 UI/l) en suero se midieron mediante el ensayo radiométrico en tubo revestido (IRMA) de Diagnostic Products Corporation, California, Estados Unidos. La globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG, > 20 nmol/l) fue medida mediante un IRMA de “fase líquida” no competitivo de Orion Diagnostica, Espoo, Finlandia. La androstenediona (A4, < 9.2 nmol/l) fue medida mediante radioinmunoensayo (RIA) (Diagnostic Systema Laboratories Inc, Texas, Estados Unidos). La testosterona en suero (T, < 3 nmol/l) fue medida por RIA en tubo revestido (Orion Diagnostica, Espoo, Finlandia). Los niveles de sulfato de deshidroepiandosterona (DHEAS, < 10.3 μmol/l), 17HP (< 7.9 nmol/l), progesterona (P4, < 4.5 nmol/l) e insulina en suero en ayunas (FI, < 22 mIU/l) fueron medidos mediante una RIA en tubo revestido de Diagnostic Products Corporation. Las concentraciones del factor de crecimiento 1 similar a la insulina (IGF-1) en suero fueron medidas utilizando un IRMA de dos sitios de Diagnostic Systems Laboratories, Inc. Las variaciones interensayo e intraensayo fueron inferiores al 10% y menores del 5%, respectivamente. Todos los ensayos fueron sumamente específicos, con menos de 1.4% de reactividad cruzada a las hormonas relacionadas por estructuras. Ninguno de los ensayos hormonales incluyó un paso de extracción para separar la hormona y su proteína fijadora en suero. La concentración de cortisol en suero se determinó mediante el radioinmunoensayo en tubo revestido de cortisol DSL-2100 (DSL, Texas, Estados Unidos).


Análisis estadístico

Las variables continuas se resumieron como mediana y rango intercuartílico, y se utilizó la prueba de dos muestras de Wilcoxon y de la U de Mann-Whitney para determinar las diferencias en todos los valores de esteroides, insulina en ayunas y parámetros de gonadotrofinas entre los grupos. Se utilizó el estadístico de chi-cuadrado para determinar diferencias entre grupos de variables categóricas. Todos los análisis univariados se realizaron utilizando Epi-info versión 6 (CDC, Atlanta, Georgia, Estados Unidos).


Resultados

Las mujeres con SOP fueron divididas por fenotipo en cinco grupos según su estado menstrual y neuroendocrino: el 24.4% (57 de 234) de las mujeres con SOP tenían oligomenorrea con un cociente LH/FSH > 1 (disfunción neuroendocrina; fenotipo A), el 33.8% (79 de 234) tenía oligomenorrea sin disfunción neuroendocirna (fenotipo B) y el 41.9% (98 de 234) no presentaba oligomenorrea ni disfunción neuroendocrina (fenotipo C). La edad en los tres grupos fue similar. Hubo 136 mujeres con oligomenorrea (fenotipos A + B) y 98 sin ella (fenotipo C), lo que hace que la prevalencia del fenotipo C sea similar a la prevalencia combinada de los fenotipos A y B. Hubo 177 mujeres sin disfunción neuroendocrina (grupo B) y 57 con ella (grupo A). La frecuencia de acantosis nigricans fue muy baja (13%-14%) en las mujeres con fenotipos A y C, mientras que estaba presente en más de un tercio (38%) de las mujeres con el fenotipo B (χ² p < 0.05 vs. fenotipo A o C).

Las concentraciones basales de DHEAS, testosterona total, SHBG y PFG no difirieron entre los fenotipos. En comparación con los otros dos fenotipos, la 17α-hidroxiprogesterona, androstenediona y estradiol fueron significativamente mayores en el fenotipo A (p < 0.05 vs. fenotipo B y p < 0.01 vs. fenotipo C). El cociente LH/FSH sólo estaba elevado en el fenotipo A. El fenotipo B tuvo valores significativamente mayores de peso corporal (IMC, p < 0.001) e insulina en ayunas (p < 0.05 vs. fenotipo A y p < 0.001 vs. fenotipo C) en comparación con los fenotipos A y C. Como era de esperar, las mujeres con fenotipo B también tuvieron un HOMA%S significativamente menor (p < 0.01 vs. fenotipo A y p < 0.001 vs. fenotipo C). El puntaje de hirsutismo fue significativamente mayor en las mujeres con fenotipo C y SOP.

Entre todos los fenotipos (Tabla 1), la insulina en ayunas y el índice de andrógenos libres estaban aumentados, mientras que HOMA%S y SHBG estaban disminuidos en los individuos que tenían un IMC > 30. Como era de esperar, los niveles de insulina en ayunas fueron menores en aquellos con una sensibilidad mayor a la insulina (> 50%) en todos los fenotipos. La 17α-hidroxiprogesterona estaba aumentada tanto en las mujeres con altos niveles de androstenediona (> 10 nmol/l) como en las mujeres con mayor DHEAS (> μmol/l) en los tres fenotipos. Las tablas 2 y 4 muestran las relaciones que surgieron sólo dentro de cada fenotipo.






















Discusión

Algunos estudios recientes han aumentado nuestro conocimiento de los tres temas principales del SOP. Primero, el mecanismo de la disfunción neuroendocrina en el SOP puede ser un desacople de la inhibición del estradiol hipotalámico por la androstenediona ovárica elevada.⁴ Esta secreción anormal de androstenediona ovárica es una propiedad intrínseca de las células de la teca/granulosa en el SOP.¹⁰ En un umbral particular (determinado por las concentraciones de estradiol), este desacople se asocia con una sensibilización relacionada con el estradiol de la liberación hipofisaria de LH y, por ende, un aumento de la secreción de LH. Sin embargo, algunas mujeres hiperandrogénicas con SOP parecen tener más obesidad que otras y esto conduce a una síntesis menor de androstenediona o a la aparición de resistencia a la insulina, y ambas disminuyen la secreción de LH de forma independiente entre sí. Contrariamente a la idea convencional de que la irregularidad menstrual y posiblemente la anovulación en el SOP están determinadas por niveles de FSH relativamente bajos, nuestros resultados sugieren que es más probable que ello refleje una pérdida de modulación de la progesterona del efecto del estradiol sobre los ovarios, que conduce a la inhibición de la transducción de señales en el receptor de FSH.³ El último estudio ha mostrado que el cociente molar progesterona/estradiol se correlaciona bastante bien con la ovulación en el SOP, no así las concentraciones de gonadotrofinas ni de andrógenos.

En consecuencia, dado que ambos fenotipos presentan anovulación, y ésta es secundaria al exceso de estradiol, el origen debe estar en el ovario en el fenotipo A y periférico (tejido graso) en el fenotipo B. Por lo tanto, el efecto de la metformina debe estar relacionado con una modulación favorable de la progesterona o el estradiol. Se ha demostrado que la administración de metformina en el SOP no disminuye las concentraciones de estradiol,²² lo que sugiere por lo tanto un mecanismo que involucra una mayor producción de progesterona en fase folicular. Otros estudios tampoco demostraron un cambio importante en las concentraciones de estradiol después de la administración de metformina^23,24 y tanto ésta como la dieta hipocalórica²⁵ se han asociado con aumentos de las concentraciones de progesterona (si bien sin significación estadística debido a la amplia variabilidad en el último estudio). Es posible que el tratamiento con metformina conduzca a la ovulación al aumentar los niveles de P4 y lleve así el cociente entre P4/E2 nuevamente a un rango beneficioso. Este estudio también ha mostrado que este efecto puede ser más pronunciado en las mujeres obesas porque la resistencia a la insulina disminuye la esteroidogénesis suprarrenal y, por lo tanto, puede disminuir la síntesis de progesterona que es suprarrenal en la fase folicular,^26,27 pero no es lo suficientemente importante en las mujeres obesas como para superar la mayor producción de estradiol inducida por la obesidad. Esto puede explicar el efecto observado por Palomba.^28,29 Puede explicar por qué las mujeres anovulatorias que son delgadas (en las cuales la principal fuente de estradiol es el ovario) se hallan bien con terapias que reducen el estradiol ovárico, como la cauterización ovárica,^30-33 mientras que las mujeres anovulatorias obesas (con producción periférica de estradiol) suelen hallarse mejor con los tratamientos que aumentan la FSH a través de las gonadotrofinas³⁴ o el clomifeno.^35,36 La mejor respuesta al clomifeno en las mujeres anovulatorias obesas no es por cierto un efecto de incremento de la progesterona,²⁶ sino que muy probablemente refleje un mejor aumento de la FSH en estas mujeres con mayores niveles de estradiol.

Previamente demostramos que la insulina aumenta la esteroidogénesis estimulada por ACTH⁵ mientras induce un deterioro relativo de la actividad de 17,20-liasa³⁷ que conduce principalmente a un exceso de androstenediona y testosterona sin exceso de DHEAS. Por lo tanto, debería esperarse que el exceso de andrógenos suprarrenales en el SOP tenga lugar si la mujer es sensible a la insulina y si ha tenido menor actividad de 3βHSD, y esto último es favorecido por la presencia de ciclos regulares o la ausencia de disfunción neuroendocrina. Por lo tanto, es el fenotipo más favorecido de SOP (tipo C). Creemos que los tres fenotipos clínicos de SOP representan distintas formas del mismo trastorno metabólico y son el resultado de grados variados de disfunción metabólica. Las pacientes que presentan disfunción neuroendocrina (fenotipo A) tienen los grados más leves de hiperinsulinemia, al contrario que las de características del fenotipo B que demuestran los grados mayores de hiperinsulinemia. Las mujeres con ciclos regulares (fenotipo C) parecen tener grados intermedios de hiperandrogenemia y disfunción metabólica.
Estos datos sugieren que el fenotipo clínico puede originarse al menos en parte en las diferencias en el grado de disfunción metabólica. Esto se aprecia en la Tabla 1 y parece ser que la obesidad y no la resistencia a la insulina podría ser lo que impulsa la hiperandrogenemia medida por IAL. Esto es un reflejo de la disminución de la SHBG asociada con obesidad en los tres fenotipos. La resistencia a la insulina en mujeres con fenotipo B y C se asocia con obesidad, lo que sugiere que en el fenotipo A es independiente de la obesidad (Tablas 3-4). Aunque supongamos que tanto las mujeres con fenotipo B como aquellas con fenotipo C tengan resistencia a la insulina asociada con una disminución de SHBG, esto sólo tuvo lugar en el fenotipo B (Tabla 3), probablemente a causa de la baja sensibilidad de nuestra medición de resistencia a la insulina (HOMA).

La obesidad se asocia con una disminución de la 17α-hidroxiprogesterona y la androstenediona en las mujeres con fenotipos B y C. Ya hemos demostrado previamente que la disminución de la concentración de corticosteroides impide la aparición de disfunción neuroendocrina en estos dos fenotipos.⁴ Si bien la obesidad está presente en el fenotipo A, es de menor magnitud y por lo tanto no conduce a disminuciones en las concentraciones de corticosteroides. Sin embargo, produce un aumento del estradiol y la glucosa en ayunas en el fenotipo A. El mecanismo a través del cual la obesidad induce disminuciones en las concentraciones de corticosteroides se desconoce, pero es improbable que esté mediado por insulina ya que no existe ninguna relación entre la resistencia a la insulina y estas concentraciones de esteroides (excepto por la 17α-hidroxiprogesterona en el fenotipo C). Sin embargo, la resistencia a la insulina en el síndrome parece ser conferida genéticamente en lugar de ser un proceso reversible y parece existir un papel para la insulina y el sistema IGF en el eje hipotalamo-hipófisis-suprarrenal alterado.

Hasta la fecha, la falta de una etiología clara del SOP ha conducido a un tratamiento sintomático. Sin embargo, a medida que se aclaran los mecanismos fisiopatológicos subyacentes, podremos tener disponibles nuevas opciones terapéuticas. Por ejemplo, si la falta de maduración folicular se debe a cocientes bajos de progesterona y estradiol, las terapias que aumentan este cociente podrían ser tan eficaces como las gonadotrofinas para inducir ovulación en las mujeres que desean ser fértiles. A este respecto, ya se ha demostrado que el inhibidor de la aromatasa letrozol es eficaz en el SOP.^38,39 Si las concentraciones de andrógenos impulsan el exceso de producción de LH que modula la foliculogénesis ovárica, los antiandrógenos podrían ser sinérgicos con otras terapias que inducen fertilidad en el SOP. Para este fin, se ha demostrado que la flutamida restablece la sensibilidad del generador de pulsos de GnRH de ser retroalimentado por estradiol y progesterona.⁴⁰ Por supuesto, ya se ha establecido la reducción de las concentraciones de insulina mediante sensibilizadores de insulina en la terapia del SOP y los ensayos de una combinación racional de antiandrógenos, sensibilizadores de insulina y pérdida de peso han probado ser útiles en el tratamiento.⁴¹ Por último, es posible tener una teoría unificada de la fisiopatología del SOP en la cual las principales alteraciones sean periféricas y predominantemente ováricas. Parece claro que las alteraciones centrales asociadas con el SOP no son primarias sino secundarias a los acontecimientos periféricos del ovario. Es sumamente plausible que el aumento de los andrógenos desempeñe un papel central en el trastorno neuroendocrino del SOP. Por su parte, ello parece estar modulado por otros factores y es probable que podamos aplicar este conocimiento en el tratamiento del SOP.

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