Autor: Scott M. Croll Columnista Experto de SIIC Institución: Walter Reed Army Medical Center Artículos publicados por Scott M. Croll

Conclusión breve
Esta revisión sobre los anestésicos locales de uso frecuente y sus actividades evalúa la posición actual de su empleo en la anestesia regional avanzada. Se destaca la prevención, la detección y el tratamiento de la toxicidad de los anestésicos locales. Se explica el uso novedoso de intralipid en la cardiotoxicidad inducida por anestésicos locales. Además, se exploran las perspectivas y posibilidades futuras de la investigación.

Resumen

La anestesia regional en el siglo XXI, específicamente el bloqueos nervioso periférico y el bloqueo continuo de nervios periféricos, siguen gozando de una popularidad sin precedentes. A pesar de este resurgimiento de la popularidad, la investigación de un anestésico local nuevo y de acción más prolongada e inyectable con mejor perfil de seguridad sigue siendo un objetivo distante y difícil de lograr. Se han creado pocos anestésicos locales nuevos para uso clínico desde comienzos de la década de 1970. Los esfuerzos por mejorar la eficacia, la duración y la seguridad de los anestésicos locales inyectables incluyen aditivos y la nueva tecnología de localización de la aguja. Cualquier explicación convincente de los anestésicos locales de uso frecuente utilizados en la anestesia regional debe incluir un resumen detallado de la toxicidad de los anestésicos locales que incluya prevención, detección y tratamiento. Se plantea un enfoque específico sobre la aparición reciente de intralipid como tratamiento de la cardiotoxicidad inducida por anestésicos locales. Esta revisión de los anestésicos locales examinará la farmacología básica, explorará las tendencias actuales en la práctica de la anestesia regional y describirá los adelantos recientes en el uso clínico de los anestésicos locales y sus aditivos.

Palabras clave
anestésicos locales, anestesia regional, toxicidad de los anestésicos locales

Clasificación en siicsalud
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Especialidades
Principal: Anestesiología, 
Relacionadas: Cirugía, Farmacología, Obstetricia y Ginecología, 

Enviar correspondencia a:
Scott M. Croll, Walter Reed Army Medical Center, Washington DC, EE.UU.

Patrocinio y reconocimiento
Agradecimientos Este manuscrito fue patrocinado por la Army Regional Anesthesia & Pain Management Initiative, Walter Reed Army Medical Center, Washington, DC, Estados Unidos.

Local Anesthetics for Regional Anesthesia: An Update

Abstract
Regional anesthesia in the 21st century, specifically peripheral nerve blocks (PNBs) and continuous peripheral nerve blocks (CPNBs), continues to enjoy unparalleled popularity. Despite this resurgence in popularity, the search for a new, longer-acting local anesthetic (LA) for injection with an improved safety profile remains an elusive and distant goal. A paucity of new local anesthetics has been developed for clinical use since the early 1970's. Efforts to improve the efficacy, duration, and safety of injected LAs include drug additives to LAs and new needle localization technology. Any cogent discussion of the common LAs used with regional anesthesia must include a thorough summary of LA toxicity to include prevention, detection, and treatment. A specific focus on the recent emergence of Intralipid as a treatment for local anesthetic-induced cardiac toxicity will ensue. This LA review will examine basic pharmacology, explore current trends in regional anesthesia practice, and describe recent developments in the clinical use of LA and additives.

Key words
local anesthetics, regional anesthesia, local anesthetic toxicity

Artículo completo
El resurgimiento actual en popularidad de la anestesia regional, en particular la anestesia regional específica de las extremidades a través del bloqueo de nervios periféricos (BNP) y del bloqueo continuo de nervios periféricos (BCNP), ha conducido a la aparición de muchas técnicas y terapias farmacológicas nuevas. Aparte de las técnicas anestésicas del neuroeje (epidural y espinal) bien establecidas, el BNP y el BCNP están ganando amplia aceptación en la práctica anestésica clínica. Estas técnicas avanzadas ofrecen muchos beneficios sobre la anestesia tradicional, que consiste en anestesia general y opiáceos perioperatorios para controlar el dolor. Aparte de los evidentes efectos ahorradores de opioides de la anestesia regional avanzada, otros beneficios que confieren incluyen un control superior del dolor,¹ mejor satisfacción del paciente,² disminución de la respuesta de estrés a la cirugía,³ reducción de la pérdida de sangre operatoria y posoperatoria,^3,4 disminución de las náuseas y vómitos posoperatorios,^5,6 mejor perfil de recuperación^7-10 y, muy probablemente, reducción de los costos.¹¹


Principios básicos de los anestésicos locales

Las células nerviosas conducen los impulsos a través de la excitabilidad de los canales de sodio. Los anestésicos locales bloquean de forma reversible los impulsos nerviosos al ocupar suficientes canales de sodio como para obstaculizar el pasaje de los iones sodio, e impedir así la despolarización suficiente de la célula. El valor de los anestésicos locales surge de su capacidad para disminuir la despolarización de la membrana de las células nerviosas. Es importante señalar que los anestésicos locales no modifican el potencial transmembrana de reposo ni el potencial umbral existente. Más bien, al disminuir la permeabilidad de los iones sodio a través de la membrana celular y disminuir la velocidad de despolarización impiden que se alcance el potencial umbral, lo que conduce a la terminación del impulso nervioso. Los nervios que son estimulados repetitivamente tienen mayor porcentaje de canales de sodio abiertos (activados), lo que los vuelve más susceptibles al bloqueo de la conducción por los anestésicos locales. Otros factores importantes que contribuyen al aumento de la vulnerabilidad al bloqueo de la conducción de los anestésicos locales incluyen el tamaño de los nervios (más pequeños > más grandes), el tipo de fibra (fibras B > fibras A delta >> fibras C) y la mielinización. Como los nervios mielínicos sólo necesitan exposición a los anestésicos locales en los nodos de Ranvier, para lograr un bloqueo exitoso sólo es necesario que una porción significativamente menor de estos nervios esté expuesta a los anestésicos locales (aproximadamente tres nodos consecutivos).¹² Dado que dos prioridades intraoperatorias son el control del dolor y la relajación muscular, y como los nervios que transmiten los impulsos de dolor y motores son mielínicos, el uso de los anestésicos locales es particularmente útil en la práctica de la anestesia regional.

Un breve estudio de las características químicas de los anestésicos locales mejorará el conocimiento médico de las propiedades farmacodinámicas y la utilidad clínica de estos anestésicos. El examen de los enlaces de la cadena hidrocarbonada de cualquier anestésico local a su anillo aromático lipofílico clasifica al fármaco como un anestésico local éster o amida. Los anestésicos locales de tipo éster tienen mayor potencial alergénico debido a su metabolismo hacia ácido para-aminobenzoico por las seudocolinesterasas. Los anestésicos locales amidas, por otra parte, son mucho menos alergénicos y sufren metabolismo primariamente a través de las enzimas microsomales hepáticas. La liposolubilidad determina la potencia de un anestésico local dado; a mayor solubilidad, mayor potencia. A medida que aumenta la liposolubilidad, mejora la capacidad de la molécula del anestésico para penetrar el tejido conectivo y las membranas celulares, lo que aumenta su potencia.¹³ La bupivacaína y la tetracaína, ambos muy liposolubles, son ejemplos de anestésicos locales potentes. La afinidad de los anestésicos locales por la unión de las proteínas determina la duración de la acción; cuanto mayor la afinidad por la unión, más prolongada es la duración del bloqueo. Es interesante señalar que la mayor afinidad para unirse a las proteínas también disminuye la disponibilidad de los anestésicos locales no unidos libres, lo que reduce el potencial de toxicidad. La fracción libre está elevada en condiciones de acidosis o disminución de las proteínas séricas, lo que aumenta así el potencial de toxicidad.¹⁴

El tiempo de inicio de acción de un anestésico local puede predecirse por su constante de disociación (pKa). El pKa se define como el pH en el cual las formas ionizadas y no ionizadas existen en iguales concentraciones. A medida que el pKa de un anestésico local aumenta, el inicio del bloqueo se hace más lento debido al porcentaje creciente de moléculas hidrofílicas ionizadas.¹⁵ Por el contrario, cuanto más cercano es el pKa de un anestésico local al pH del tejido, más rápido es el momento de inicio del bloqueo. Este fenómeno se observa porque los anestésicos locales, que son bases débiles, tienen preponderancia de la forma liposoluble no ionizada cuando su pKa está cerca de 7.4 (pH fisiológico). La molécula no ionizada penetra en las membranas celulares y es transformada en una molécula ionizada con la exposición al axioplasma ácido. Es la forma ionizada de la molécula la que se une al canal de sodio y bloquea la conducción.


Toxicidad de los anestésicos locales

La toxicidad sistémica de los anestésicos locales ha sido reconocida desde el siglo XIX, cuando fueron introducidos por primera vez en la práctica clínica. A medida que la anestesia regional ganó popularidad y aumentó el uso de grandes volúmenes de anestésicos locales, se hacen cada vez más frecuentes los informes de casos de toxicidad producidos por ellos.^16-23 A pesar de estas comunicaciones alarmantes, la mejoría de las técnicas anestésicas regionales, el entrenamiento y el uso de anestésicos locales menos tóxicos ha minimizado la existencia de toxicidad grave (Tabla 1). La inyección intravascular accidental de anestésicos locales es la causa primaria de toxicidad sistémica que conduce a convulsiones, depresión respiratoria y finalmente paro cardíaco si no se instituye una intervención. Los síntomas iniciales de la toxicidad de los anestésicos locales característicamente son excitación del sistema nervioso central (SNC) secundaria al bloqueo sin oposición de las vías inhibidoras en la amígdala. Desde el punto de vista clínico esto conduce a síntomas como temblores, trastornos visuales, acúfenos, mareos o parestesias periorales.²⁴ Otros síntomas asociados con la toxicidad de los anestésicos locales incluyen ansiedad extrema del paciente, gritos o sensación de muerte inminente.^25,26







Afortunadamente, el sistema cardiovascular es significativamente más resistente a la toxicidad de los anestésicos locales que el SNC, pero finalmente sucumbe a las concentraciones crecientes de los anestésicos que conducen a arritmias o colapso circulatorio total.²⁷ En general, los anestésicos locales más potentes y de acción más prolongada (bupivacaína y ropivacaína) muestran mayor potencial de toxicidad cardíaca que aquellos de acción más corta (mepivacaína y lidocaína), lo que se traduce en un margen de error más pequeño cuando aumentan las concentraciones sanguíneas de los anestésicos locales. Como regla general, cuanto más potente el anestésico local, mayor es el potencial de inducir depresión y arritmias.²⁸ En dosis clínicas estándar, es menos probable que la ropivacaína y la levobupivacaína produzcan convulsiones o arritmias letales que la bupivacaína.²⁹

La toxicidad sistémica después de BNP tiene lugar con una frecuencia de 7.5 a 20 eventos por 10 000 en los adultos³⁰ y puede poner en peligro la vida y ser resistente al tratamiento. Datos recientes provenientes del American Society of Anesthesiology Closed Claims Project demuestran que la inyección intravascular accidental de un anestésico local fue la segunda categoría más grande de demandas por anestesia regional relacionadas con bloqueos que condujo a la muerte o a daño encefálico.³¹ Una comunicación reciente de un caso señaló al Intralipid® (emulsión lípida a base de aceite se soja) como una nueva terapia promisoria en el tratamiento de la reacción tóxica más temida –aunque rara–: el paro cardíaco;³² esto ha generado un interés entre los anestesistas y los investigadores por igual. La infusión de emulsión de lípidos en modelos animales demostró la capacidad para revertir confiablemente la cardiotoxicidad intratable. Un paciente que sufrió un paro cardíaco por una inyección intravascular accidental de bupivacaína fue reanimado con éxito con el uso de una infusión intravenosa de Intralipid al 20%. Aunque el mecanismo de acción de la emulsión de lípidos en la reanimación de los pacientes que sufren un paro cardíaco inducido por anestésicos locales aun debe ser dilucidado, algunos estudios realizados en mitocondrias aisladas mostraron que la bupivacaína interfiere con el transporte mitocondrial de lípido dependiente de carnitina.³³ Durante la investigación de la relación entre el metabolismo de los lípidos y la toxicidad por bupivacaína en ratas, un hallazgo inesperado demostró que el tratamiento previo con una infusión de lípidos aumentaba la dosis de bupivacaína requerida para inducir asistolia. Nuevas observaciones señalaron que la administración de lípidos durante la reanimación rescataba constantemente a las ratas de dosis por otra parte letales de bupivacaína.³⁴ Asimismo, los perros que recibieron una dosis tóxica de bupivacaína recuperaron perfiles hemodinámicos normales aun cuando la administración de lípidos se retrasara diez minutos para imitar la práctica clínica actual. En ese estudio, ninguno de los seis perros controles que recibió 10 mg/kg de bupivacaína se recuperó con masaje cardíaco solo.³⁵ Aunque algunos están cuestionando el uso amplio de la infusión de lípidos, varios expertos en el tema concuerdan en su preminencia y en que es apropiado considerar su uso en el contexto de un paro cardíaco inducido por anestésicos locales.^36-39







La investigación de laboratorio de los anestésicos locales ha demostrado miotoxicidad in vivo y neurotoxicidad in vitro. No se ha establecido aún la importancia clínica de estos fenómenos. La miotoxicidad es reversible al suspender la infusión de anestésicos locales.⁴⁰ La neuroxicidad, por otra parte, puede producir daño irreversible a través de la naturaleza detergente de los anestésicos locales.^40-42 El debate sobre la dosis recomendada máxima de anestésicos locales con la esperanza de minimizar los riesgos de toxicidad es controversial.⁴³ Al considerar el hecho de que la inyección intravenosa sea más responsable de su toxicidad que la dosis total, algunos médicos arriban a la conclusión de que las dosis recomendadas máximas son irrelevantes.⁴³ De cualquier forma, los médicos prudentes practican técnicas que minimizan las dosis de anestésico local siempre que sea posible, se mantienen atentos y están preparados para la aparición inevitable de una inyección intravascular.


Anestésicos locales de uso frecuente

Los anestésicos locales más utilizados en la actualidad son indudablemente los agentes aminoamídicos (Tabla 3). De los anestésicos locales amídicos, ropivacaína, bupivacaína, lidocaína y mepivacaína disfrutan de preeminencia en la práctica clínica de anestesia regional actual.







La lidocaína es probablemente el anestésico local más versátil y más ampliamente utilizado por sus propiedades clínicas favorables, como su pKa bajo y su hidrosolubilidad y liposolubilidad moderadas. La lidocaína es aún el anestésico local más popular para la canulación venosa percutánea y la anestesia regional intravenosa.^44,45 Aunque no es tan frecuente, la lidocaína también puede ser utilizada para el bloqueo del neuroeje y del nervio periférico.^46-49

La lidocaína intratecal ha generado controversia desde 1993 cuando Schneider y col.⁵⁰ comunicaron toxicidad neurológica transitoria después de la administración de lidocaína hiperbárica en un anestésico espinal. Esta complicación de dolor dorsal radicular grave fue comunicada previamente como una irritación radicular transitoria y en la actualidad se conoce como síndrome neurológico transitorio. Si bien muchos estudios clínicos han investigado este fenómeno, ningún consenso ha explicado claramente el mecanismo del síndrome neurológico transitorio ni ha descalificado su uso.^51-53 Cabe señalar que este síndrome ha sido observado después del uso de otros anestésicos locales intratecales,^54,55 pero las pruebas que asocian al síndrome neurológico transitorio con lidocaína hiperbárica han conducido a algunos autores a considerar el abandono de la lidocaína en favor de otros anestésicos locales.⁵⁶

La mepivacaína comparte una similitud notable con la lidocaína con el beneficio agregado de una acción más prolongada. Se ha utilizado tanto para el bloqueo del neuroeje como de nervios periféricos. En un contexto ambulatorio, el efecto prolongado de la mepivacaína en el neuroeje puede conducir a un retraso en el alta, que puede disminuir la satisfacción del paciente y la eficiencia. La mepivacaína comparte un perfil de toxicidad muy favorable.^55,57-59 Otra propiedad útil de la mepivacaína se observa en el bloqueo motor profundo que se ve después de un bloqueo nervioso periférico con este agente.⁶⁰ En mi agitada práctica clínica, donde el BCNP se usa de rutina durante semanas en el manejo de las amputaciones traumáticas, la mepivacaína es confiable para ayudar a establecer un bloqueo quirúrgico potente en el contexto de una infusión crónica de ropivacaína en bajas dosis.

La ropivacaína es un derivado químico de la bupivacaína con la característica distinta de que es un estereoisómero levógiro puro en lugar de una mezcla racémica (combinación de moléculas levógiras y dextrógiras). Se sabe que los enantiómeros levógiros de anestésicos locales son menos tóxicos que los enantiómeros dextrógiros.⁶¹ En modelos animales, la cardiotoxicidad selectiva de la ropivacaína parece ser intermedia entre bupivacaína y mepivacaína.⁶² Es importante señalar que la mortalidad asociada con la cardiotoxicidad en animales está muy reducida con la ropivacaína en comparación con la bupivacaína.⁶³

La ropivacaína ocupa un papel predominante en la práctica actual de la anestesia regional, que incluye las anestesias epidurales para el trabajo de parto, bloqueos subaracnoideos ambulatorios, BNP y BCNP.^64-67 Se determinó que al comparar ropivacaína con bupivacaína en miembros superiores e inferiores, tanto los BNP como los anestésicos locales eran igualmente eficaces.^65,68-71 Además, se ha probado que el uso de ropivacaína y bupivacaína es igualmente eficaz en los BCNP del plexo braquial realizado en el hogar.⁷² Sobre la base de su perfil de seguridad, eficacia clínica y versatilidad la ropivacaína es el anestésico local preferido en mi práctica.⁷³

Es muy posible que la bupivacaína sea el anestésico local de acción prolongada más utilizado en el mundo. Sus ventajas incluyen la potencia, una duración prolongada de la acción y el bloqueo sensitivomotor diferencial.⁷⁴ Las concentraciones más bajas de bupivacaína conducen al predominio del bloqueo sensitivo comparado con el motor. Poco después de iniciar su uso clínico aparecieron preocupaciones por la cardiotoxicidad grave después de la inyección intravascular accidental. Otros estudios han demostrado que es más cardiotóxica que otros anestésicos locales y resistente al tratamiento.²⁹ A pesar de esta realidad, la bupivacaína ofrece una opción anestésica extremadamente económica, duradera y sumamente potente, con una historia prolongada y continua de seguridad clínica.


Aditivos de los anestésicos locales

La epinefrina, de la que podría decirse que es el aditivo más frecuente de los anestésicos locales, disfruta de una historia prolongada de uso documentado que comenzó a fines del siglo XIX. Cuando se combina con anestésicos locales, la epinefrina prolonga el bloqueo producido por aquellos y disminuye su concentración plasmática al reducir la absorción sistémica del anestésico.⁷⁵ La vasoconstricción inducida por epinefrina ayuda a mantener la concentración del fármaco en la vecindad de las fibras nerviosas necesarias. La mayoría de los anestésicos locales, con la notable excepción de la ropivacaína, poseen propiedades vasodilatadoras intrínsecas, lo que señala una razón para la eficacia del agregado de epinefrina. Otra ventaja clínica de agregar epinefrina a los anestésicos locales es que funciona como marcador de la inyección intravascular accidental. La inyección intravascular de los anestésicos locales que contienen epinefrina es indicada por la observación de un aumento de la frecuencia cardíaca > 10 latidos por minuto, un aumento de la presión arterial sistólica > 15 mm Hg o una disminución de la depresión de la amplitud de la onda T del ECG > 25% asociados con tan sólo 10-15 mcg de epinefrina intravascular⁷⁵ (Tabla 1). El verdadero valor clínico de la dosificación incremental de los anestésicos locales reside en el hecho de que si se consideran estos cambios hemodinámicos observados es posible suspender una mayor inyección del anestésico local y evitar así una catástrofe potencialmente mortal.

El uso de opiáceos juntamente con anestésicos locales tiene un récord comprobado de éxito en los bloqueos centrales del neuroeje. Numerosos estudios mostraron el efecto beneficioso del agregado de opiáceos a los anestésicos locales intratecales al prolongar la anestesia sensitiva sin prolongar la recuperación en los procedimientos ambulatorios.^76-79 La combinación de anestésicos locales con opiáceos en la anestesia y la analgesia epidural es una práctica frecuente que contribuye a los requerimientos reducidos del anestésico en las pacientes obstétricas.^79-81 A pesar de la existencia de receptores periféricos de opiáceos fuera del sistema nervioso central, el agregado de opiáceos a los BNP no ha tenido éxito para mejorar las características analgésicas de estos bloqueos.^79,82-84

La alcalinización de las soluciones de anestésicos locales para acelerar el inicio del bloqueo comparte una historia prolongada muy similar a la epinefrina, con una documentación que se remonta hasta el siglo XIX.⁸⁵ Dado que la penetración en el citoplasma nervioso de la molécula liposoluble neutra es superior a la forma iónica de la molécula, para facilitar el movimiento de una solución de anestésico local en el citoplasma, la manipulación de la carga del anestésico puede generar una ventaja clínica. Sin embargo, desde el punto de vista clínico no es posible alcalinizar más allá de un pH de 6.0-8.0 antes de que ocurra la precipitación del anestésico.⁸⁶ La ropivacaína, que tiene un pKa de 8.1 precipita inmediatamente después de la alcalinización.⁸⁷

El agonista de los adrenorreceptores alfa-2 clonidina proporciona una analgesia mediada por receptores no opiáceos a través de receptores adrenérgicos supraespinales y espinales.^88-91 El uso de clonidina ha mostrado mayor eficacia en los BNP,^92,93 sin embargo, otros estudios no han podido encontrar un efecto de los bloqueos axilares con una única inyección⁹⁴ o los BCNP infraclaviculares.⁹⁵ Se necesitan otros ensayos clínicos para dilucidar mejor los perfiles de dosis-respuesta y de efectos adversos. La dexmedetomidina, otro agonista de los adrenorreceptores alfa-2 es ocho veces más selectiva por el alfa-2 receptor que la clonidina y se ha combinado con éxito con lidocaína para mejorar la analgesia después de la anestesia regional intravenosa.^96,97

La neostigmina es un inhibidor de la colinesterasa del que se sabe produce analgesia a través de la inhibición de la degradación de la acetilcolina endógena que ha producido con éxito analgesia en seres humanos después del uso intratecal, pero se asocia con náuseas y vómitos importantes en dosis más grandes.^98,99 La neostigmina ha tenido resultados desalentadores cuando se utilizó para la analgesia epidural obstétrica comparada con los aditivos de opioides¹⁰⁰ y se asoció con sedación leve que persistió varias horas.¹⁰¹ No parece existir ningún beneficio del agregado de neostigmina a los BNP.¹⁰²

El derivado de la fenciclidina ketamina, un antagonista de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) con propiedades analgésicas potentes, ha sido utilizado con éxito en la analgesia epidural, pero no está aprobado en los Estados Unidos su uso en el neuroeje.^103,104 Se ha investigado la ketamina como otro coadyuvante que puede potenciar la analgesia después del BNP.^105,106 Un estudio demostró que el agregado de ketamina aumentaba significativamente el efecto anestésico y analgésico de un anestésico local utilizado en anestesia por infiltración en pacientes que se someten a una herniorrafia inguinal.¹⁰⁷ Se necesitan nuevos estudios para determinar la eficacia del agregado de ketamina a los BNP.

Se han utilizado con éxito muchos aditivos para aumentar la duración, disminuir la toxicidad, y extender la anestesia y la analgesia de los anestésicos regionales. Además de la epinefrina, considerada ubicua en la práctica clínica actual de la anestesia regional, la clonidina parece tener el mayor potencial como aditivo favorable de los anestésicos locales. Los defensores y detractores de la clonidina debaten la eficacia clínica de su uso; sin embargo, su encanto surge de las bajas dosis y los efectos colaterales mínimos de este agente no opiáceo. La investigación futura puede desarrollar nuevas mezclas o aditivos que potencien la anestesia regional.


Perspectivas

El uso de nuevas estrategias, como la encapsulación en liposomas y las microesferas, para extender la duración analgésica de los anestésicos locales ha sido explorado tanto en los BNP como en los bloqueos centrales del neuroeje. La base de esta tecnología innovadora reside en la mezcla de un anestésico local con una sustancia capaz de almacenarlo para su liberación lenta. Algunos estudios mostraron con éxito la prolongación del efecto de los anestésicos locales de acción más corta¹⁰⁸ y los agentes de acción más prolongada.^109-111 Aunque existen razones para ser optimistas de que una mayor duración de la analgesia puede convertirse en una realidad en la práctica clínica, la mayoría de los investigadores deben reconocer que el riesgo de neurotoxicidad supera el beneficio asociado con esta modalidad terapéutica. Los datos de nuestra práctica dan razones para ser optimistas sobre la exposición promedio de casi diez días a los anestésicos locales a través del BCNP con efectos clínicos adversos despreciables después de concluir la infusión.^84,112

Una dirección promisoria de la investigación comprende el uso para una indicación no autorizada de una infusión intravenosa perioperatoria continua en baja dosis de anestesia local.^113-115 Algunos investigadores se han preguntado si el beneficio clínico de la anestesia epidural podría provenir del efecto sistémico del anestésico local a través de la modulación de la respuesta inflamatoria perioperatoria.¹¹⁶ Esta investigación intenta determinar el impacto clínico de los efectos sobre el canal de no Na⁺ (receptores acoplados a la proteína G, canales de K⁺ o de Ca²⁺) de los anestésicos locales. Aun otros investigadores intentan examinar las diferencias en las nueve isoformas de la subunidad alfa del canal del sodio con compuerta de voltaje porque varias de ellas están implicadas en estados de dolor neuropático e inflamatorio.¹¹⁷


Conclusión

Está claro que la creación de un nuevo anestésico local no tóxico y de acción prolongada es poco probable en un futuro cercano. Dada esta realidad, el mejor curso de acción puede ser continuar la búsqueda de aditivos eficaces a los anestésicos locales que limiten la dosis y prolonguen la analgesia pero minimicen las complicaciones. La investigación futura promete mejorar los fármacos, las terapias y las técnicas que pueden mejorar la forma en que el médico controla el dolor perioperatorio. En el horizonte médico se encuentra la genotipificación del paciente para individualizar las estrategias de tratamiento del dolor. Desde el descubrimiento de Karl Koller de las propiedades analgésicas de la cocaína en 1884, los anestésicos locales han desempeñado un papel cada vez más importante en los cuidados anestésicos y analgésicos de los pacientes, que continuará en el futuro inmediato.

Bibliografía del artículo
1. Greengrass RA. Regional anesthesia for ambulatory surgery. Anesthesiol Clin North America 18(2):341-53, VII, 2000.
2. Luber MJ, Greengrass R, Vail TP. Patient satisfaction and effectiveness of lumbar plexus and sciatic nerve block for total knee arthroplasty. J Arthroplasty 16(1):17-21, 2001.
3. Atanassoff PG. Effects of regional anesthesia on perioperative outcome. J Clin Anesth 8(6):446-55, 1996.
4. Buckenmaier CC III, Xenos JS, Nilsen SM. Lumbar plexus block with perineural catheter and sciatic nerve block for total hip arthroplasty. J Arthroplasty 17(4):499-502, 2002.
5. Borgeat A, Ekatodramis G, Schenker CA. Postoperative nausea and vomiting in regional anesthesia: a review. Anesthesiology 98(2):530-47, 2003.
6. McCartney CJ, Brull R, Chan VW, Katz J, Abbas S, Graham B, et al. Early but no long-term benefit of regional compared with general anesthesia for ambulatory hand surgery. Anesthesiology 101(2):461-7, 2004.
7. Hadzic A, Arliss J, Kerimoglu B, Karaca PE, Yufa M, Claudio RE, et al. A comparison of infraclavicular nerve block versus general anesthesia for hand and wrist day-case surgeries. Anesthesiology 101(1):127-32, 2004.
8. Hadzic A, Williams BA, Karaca PE, Hobeika P, Unis G, Dermksian J, et al. For outpatient rotator cuff surgery, nerve block anesthesia provides superior same-day recovery over general anesthesia. Anesthesiology 102(5):1001-7, 2005.
9. Hadzic A, Karaca PE, Hobeika P, Unis G, Dermksian J, Yufa M, et al. Peripheral nerve blocks result in superior recovery profile compared with general anesthesia in outpatient knee arthroscopy. Anesth Analg 100(4):976-81, 2005.
10. Hadzic A, Kerimoglu B, Loreio D, Karaca PE, Claudio RE, Yufa M, et al. Paravertebral blocks provide superior same-day recovery over general anesthesia for patients undergoing inguinal hernia repair. Anesth Analg 102(4):1076-81, 2006.
11. Chan VW, Peng PW, Kaszas Z, Middleton WJ, Muni R, Anastakis DG, et al. A comparative study of general anesthesia, intravenous regional anesthesia, and axillary block for outpatient hand surgery: clinical outcome and cost analysis. Anesth Analg 93(5):1181-4, 2001.
12. Stoelting RK, Hillier SC. Local Anesthetics. In: Stoelting RK. Pharmacology and physiology in anesthetic practice. 4th ed. Philadelphia: Lippencott Williams & Wilkins, 2005.
13. Brau ME, Vogel W, Hempelmann G. Fundamental properties of local anesthetics: half-maximal blocking concentrations for tonic block of Na+ and K+ channels in peripheral nerve. Anesth Analg 87(4):885-9, 1998.
14. Tetzlaff JE. Disposition of local anesthetics after they are injected. Clinical pharmacology of local anesthetics. Boston: Butterworth Heinemann, pp. 25-30, 2000.
15. Tetzlaff JE. Organic chemistry of a local anesthetic molecule. Clinical pharmacology of local anesthetics. Boston: Butterworth Heinemann, pp. 9-13, 2000.
16. Breslin DS, Martin G, MacLeod DB, D'Ercole F, Grant SA. Central nervous system toxicity following the administration of levobupivacaine for lumbar plexus block: A report of two cases. Reg Anesth Pain Med 28(2):144-7, 2003.
17. Chazalon P, Tourtier JP, Villevielle T, Giraud D, Saissy JM, Mion G, et al. Ropivacaine-induced cardiac arrest after peripheral nerve block: successful resuscitation. Anesthesiology 99(6):1449-51, 2003.
18. Crews JC, Rothman TE. Seizure after levobupivacaine for interscalene brachial plexus block. Anesth Analg 96(4):1188-90, 2003.
19. Dhileepan S, Davis N. Convulsions following axillary brachial plexus blockade with levobupivacaine. Anaesthesia 58(6):611-2, 2003.
20. Foxall G, McCahon R, Lamb J, Hardman JG, Bedforth NM. Levobupivacaine-induced seizures and cardiovascular collapse treated with Intralipid. Anaesthesia 62(5):516-8, 2007.
21. Levsky ME, Miller MA. Cardiovascular collapse from low dose bupivacaine. Can J Clin Pharmacol 12(3):e240-e245, 2005.
22. Litz RJ, Popp M, Stehr SN, Koch T. Successful resuscitation of a patient with ropivacaine-induced asystole after axillary plexus block using lipid infusion. Anaesthesia 61(8):800-1, 2006.
23. Pirotta D, Sprigge J. Convulsions following axillary brachial plexus blockade with levobupivacaine. Anaesthesia 57(12):1187-9, 2002.
24. Brown DL. Local anesthetic toxicity. In: Finucane BT, editor. Complications of regional anesthesia. New York: Churchill Livingstone, pp. 94-104, 1999.
25. Klein SM, Benveniste H. Anxiety, vocalization, and agitation following peripheral nerve block with ropivacaine. Reg Anesth Pain Med 24(2):175-8, 1999.
26. Marsch SC, Schaefer HG, Castelli I. Unusual psychological manifestation of systemic local anesthetic toxicity. Anesthesiology 88(2):531-3, 1998.
27. Klein SM, Pierce T, Rubin Y, Nielsen KC, Steele SM. Successful resuscitation after ropivacaine-induced ventricular fibrillation. Anesth Analg 97(3):901-3, 2003.
28. Concepcion M. Acute complications and side effects of regional anesthesia. In: Brown DL, editor. Regional anesthesia and analgesia. Philadelphia: WB Saunders Company, pp. 446-61, 1996.
29. Mather LE, Copeland SE, Ladd LA. Acute toxicity of local anesthetics: underlying pharmacokinetic and pharmacodynamic concepts. Reg Anesth Pain Med 30(6):553-66, 2005.
30. Mulroy MF. Systemic toxicity and cardiotoxicity from local anesthetics: incidence and preventive measures. Reg Anesth Pain Med 27(6):556-61, 2002.
31. Lee LA, Posner KL, Domino KB, Caplan RA, Cheney FW. Injuries associated with regional anesthesia in the 1980s and 1990s: a closed claims analysis. Anesthesiology 101(1):143-52, 2004.
32. Rosenblatt MA, Abel M, Fischer GW, Itzkovich CJ, Eisenkraft JB. Successful use of a 20% lipid emulsion to resuscitate a patient after a presumed bupivacaine-related cardiac arrest. Anesthesiology 105(1):217-8, 2006.
33. Weinberg GL, Palmer JW, VadeBoncouer TR, Zuechner MB, Edelman G, Hoppel CL. Bupivacaine inhibits acylcarnitine exchange in cardiac mitochondria. Anesthesiology 92(2):523-8, 2000.
34. Weinberg GL, VadeBoncouer T, Ramaraju GA, Garcia-Amaro MF, Cwik MJ. Pretreatment or resuscitation with a lipid infusion shifts the dose-response to bupivacaine-induced asystole in rats. Anesthesiology 88(4):1071-5, 1988.
35. Weinberg G, Ripper R, Feinstein DL, Hoffman W. Lipid emulsion infusion rescues dogs from bupivacaine-induced cardiac toxicity. Reg Anesth Pain Med 28(3):198-202, 2003.
36. De Jong RH. Lipid infusion for cardiotoxicity: promise? Yes-panacea? Not. Anesthesiology 106(3):635-6, 2007.
37. Moore DC. Lipid rescue from bupivacaine cardiac arrest: a result of failure to ventilate and maintain cardiac perfusion? Anesthesiology 106(3):636-7, 2007.
38. Shupak RC. Lipid emulsion for bupivacaine toxicity: too soon to celebrate? Anesthesiology 106(3):634-5, 2007.
39. Weinberg G. Lipid rescue resuscitation from local anaesthetic cardiac toxicity. Toxicol Rev 25(3):139-45, 2006.
40. Zink W, Graf BM. Local anesthetic myotoxicity. Reg Anesth Pain Med 29(4):333-40, 2004.
41. Kitagawa N, Oda M, Totoki T. Possible mechanism of irreversible nerve injury caused by local anesthetics: detergent properties of local anesthetics and membrane disruption. Anesthesiology 100(4):962-7, 2004.
42. Radwan IA, Saito S, Goto F. The neurotoxicity of local anesthetics on growing neurons: a comparative study of lidocaine, bupivacaine, mepivacaine, and ropivacaine. Anesth Analg 94(2):319-24, 2002.
43. Rosenberg PH, Veering BT, Urmey WF. Maximum recommended doses of local anesthetics: a multifactorial concept. Reg Anesth Pain Med 29(6):564-75, 2004.
44. Henderson CL, Warriner CB, McEwen JA, Merrick PM. A North American survey of intravenous regional anesthesia. Anesth Analg 85(4):858-63, 1997.
45. Langham BT, Harrison DA. Local anaesthetic: does it really reduce the pain of insertion of all sizes of venous cannula? Anaesthesia 47(10):890-1, 1992.
46. Buckenmaier CC, III, Nielsen KC, Pietrobon R, Klein SM, Martin AH, Greengrass RA, et al. Small-dose intrathecal lidocaine versus ropivacaine for anorectal surgery in an ambulatory setting. Anesth Analg 95(5):1253-7, 2002.
47. Kirihara Y, Saito Y, Sakura S, Hashimoto K, Kishimoto T, Yasui Y. Comparative neurotoxicity of intrathecal and epidural lidocaine in rats. Anesthesiology 99(4):961-8, 2003.
48. McCoy EP, Wilson CM. A comparison of lignocaine with prilocaine in axillary brachial plexus anaesthesia. Anaesthesia 46(4):309-11, 1991.
49. Vallejo MC, Ramanathan S. Plasma lidocaine concentrations are higher in twin compared to singleton newborns following epidural anesthesia for Cesarean delivery. Can J Anaesth 49(7):701-5, 2002.
50. Schneider M, Ettlin T, Kaufmann M, Schumacher P, Urwyler A, Hampl K, et al. Transient neurologic toxicity after hyperbaric subarachnoid anesthesia with 5% lidocaine. Anesth Analg 76(5):1154-7, 1993.
51. Hampl KF, Schneider MC, Ummenhofer W, Drewe J. Transient neurologic symptoms after spinal anesthesia. Anesth Analg 81(6):1148-53, 1995.
52. Pollock JE, Neal JM, Stephenson CA, Wiley CE. Prospective study of the incidence of transient radicular irritation in patients undergoing spinal anesthesia. Anesthesiology 84(6):1361-7, 1996.
53. Zaric D, Christiansen C, Pace NL, Punjasawadwong Y. Transient neurologic symptoms (TNS) following spinal anaesthesia with lidocaine versus other local anaesthetics. Cochrane Database Syst Rev (2):CD003006, 2003.
54. Hampl KF, Heinzmann-Wiedmer S, Luginbuehl I, Harms C, Seeberger M, Schneider MC, et al. Transient neurologic symptoms after spinal anesthesia: a lower incidence with prilocaine and bupivacaine than with lidocaine. Anesthesiology 88(3):629-33, 1998.
55. Liguori GA, Zayas VM, Chisholm MF. Transient neurologic symptoms after spinal anesthesia with mepivacaine and lidocaine. Anesthesiology 88(3):619-23, 1998.
56. Gaiser RR. Should intrathecal lidocaine be used in the 21st century? J Clin Anesth 12(6):476-81, 2000.
57. Bruelle P, LeFrant JY, De La Coussaye JE, Peray PA, Desch G, Sassine A, et al. Comparative electrophysiologic and hemodynamic effects of several amide local anesthetic drugs in anesthetized dogs. Anesth Analg 82(3):648-56, 1996.
58. Kasaba T, Onizuka S, Takasaki M. Procaine and mepivacaine have less toxicity in vitro than other clinically used local anesthetics. Anesth Analg 97(1):85-90, 2003.
59. Lynch J, zur NM, Kasper SM, Radbruch L. Transient radicular irritation after spinal anesthesia with hyperbaric 4% mepivacaine. Anesth Analg 85(4):872-3, 1997.
60. Tetzlaff JE, Yoon HJ, Brems J, Javorsky T. Alkalinization of mepivacaine improves the quality of motor block associated with interscalene brachial plexus anesthesia for shoulder surgery. Reg Anesth 20(2):128-32, 1995.
61. Morrison SG, Dominguez JJ, Frascarolo P, Reiz S. A comparison of the electrocardiographic cardiotoxic effects of racemic bupivacaine, levobupivacaine, and ropivacaine in anesthetized swine. Anesth Analg 90(6):1308-14, 2000.
62. Feldman HS, Arthur GR, Pitkanen M, Hurley R, Doucette AM, Covino BG. Treatment of acute systemic toxicity after the rapid intravenous injection of ropivacaine and bupivacaine in the conscious dog. Anesth Analg 73(4):373-84, 1991.
63. Dony P, Dewinde V, Vanderick B, Cuignet O, Gautier P, Legrand E, et al. The comparative toxicity of ropivacaine and bupivacaine at equipotent doses in rats. Anesth Analg 91(6):1489-92, 2000.
64. Danelli G, Fanelli G, Berti M, Cornini A, Lacava L, Nuzzi M, et al. Spinal ropivacaine or bupivacaine for cesarean delivery: a prospective, randomized, double-blind comparison. Reg Anesth Pain Med 29(3):221-6, 2004.
65. Muir HA, Writer D, Douglas J, Weeks S, Gambling D, Macarthur A. Double-blind comparison of epidural ropivacaine 0.25% and bupivacaine 0.25%, for the relief of childbirth pain. Can J Anaesth 44(6):599-604, 1997.
66. Owen MD, D'Angelo R, Gerancher JC, Thompson JM, Foss ML, Babb JD, et al. 0.125% ropivacaine is similar to 0.125% bupivacaine for labor analgesia using patient-controlled epidural infusion. Anesth Analg 86(3):527-31, 1998.
67. Scott DA, Emanuelsson BM, Mooney PH, Cook RJ, Junestrand C. Pharmacokinetics and efficacy of long-term epidural ropivacaine infusion for postoperative analgesia. Anesth Analg 85(6):1322-30, 1997.
68. Casati A, Fanelli G, Magistris L, Beccaria P, Berti M, Torri G. Minimum local anesthetic volume blocking the femoral nerve in 50% of cases: a double-blinded comparison between 0.5% ropivacaine and 0.5% bupivacaine. Anesth Analg 92(1):205-8, 2001.
69. Greengrass RA, Klein SM, D'Ercole FJ, Gleason DG, Shimer CL, Steele SM. Lumbar plexus and sciatic nerve block for knee arthroplasty: comparison of ropivacaine and bupivacaine. Can J Anaesth 45(11):1094-6, 1998.
70. Klein SM, Greengrass RA, Steele SM, D'Ercole FJ, Speer KP, Gleason DH, et al. A comparison of 0.5% bupivacaine, 0.5% ropivacaine, and 0.75% ropivacaine for interscalene brachial plexus block. Anesth Analg 87(6):1316-9, 1998.
71. Marhofer P, Oismuller C, Faryniak B, Sitzwohl C, Mayer N, Kapral S. Three-in-one blocks with ropivacaine: evaluation of sensory onset time and quality of sensory block. Anesth Analg 90(1):125-8, 2000.
72. Rawal N, Allvin R, Axelsson K, Hallen J, Ekback G, Ohlsson T, et al. Patient-controlled regional analgesia (PCRA) at home: controlled comparison between bupivacaine and ropivacaine brachial plexus analgesia. Anesthesiology 96(6):1290-6, 2002.
73. Buckenmaier CC, III, Bleckner LL. Anaesthetic agents for advanced regional anaesthesia: a North American perspective. Drugs 65(6):745-59, 2005.
74. Gissen AJ, Covino BG, Gregus J. Differential sensitivity of fast and slow fibers in mammalian nerve. III. Effect of etidocaine and bupivacaine on fast/slow fibers. Anesth Analg 61(7):570-5, 1982.
75. Neal JM. Effects of epinephrine in local anesthetics on the central and peripheral nervous systems: Neurotoxicity and neural blood flow. Reg Anesth Pain Med 28(2):124-34, 2003.
76. Tanaka M, Sato M, Kimura T, Nishikawa T. The efficacy of simulated intravascular test dose in sedated patients. Anesth Analg 93(6):1612-7, 2001.
77. Ben David B, Solomon E, Levin H, Admoni H, Goldik Z. Intrathecal fentanyl with small-dose dilute bupivacaine: better anesthesia without prolonging recovery. Anesth Analg 85(3):560-5, 1997.
78. Liu S, Chiu AA, Carpenter RL, Mulroy MF, Allen HW, Neal JM, et al. Fentanyl prolongs lidocaine spinal anesthesia without prolonging recovery. Anesth Analg 80(4):730-4, 1995.
79. Vath JS, Kopacz DJ. Spinal 2-chloroprocaine: the effect of added fentanyl. Anesth Analg 98(1):89-94, 2004.
80. Kampe S, Kiencke P, Krombach J, Cranfield K, Kasper SM, Diefenbach C. Current practice in postoperative epidural analgesia: a german survey. Anesth Analg 95(6):1767-9, 2002.
81. Polley LS, Columb MO, Lyons G, Nair SA. The effect of epidural fentanyl on the minimum local analgesic concentration of epidural chloroprocaine in labor. Anesth Analg 83(5):987-90, 1996.
82. Bouaziz H, Kinirons BP, Macalou D, Heck M, Dap F, Benhamou D, et al. Sufentanil does not prolong the duration of analgesia in a mepivacaine brachial plexus block: a dose response study. Anesth Analg 90(2):383-7, 2000.
83. Fanelli G, Casati A, Magistris L, Berti M, Albertin A, Scarioni M, et al. Fentanyl does not improve the nerve block characteristics of axillary brachial plexus anaesthesia performed with ropivacaine. Acta Anaesthesiol Scand 45(5):590-4, 2001.
84. Stein C. The control of pain in peripheral tissue by opioids. N Engl J Med 332(25):1685-90, 1995.
85. Lambert DH. Clinical value of adding sodium bicarbonate to local anesthetics. Reg Anesth Pain Med 27(3):328-9, 2002.
86. Ikuta PT, Raza SM, Durrani Z, Vasireddy AR, Winnie AP, Masters RW. pH adjustment schedule for the amide local anesthetics. Reg Anesth 14(5):229-35, 1989.
87. Milner QJ, Guard BC, Allen JG. Alkalinization of amide local anaesthetics by addition of 1% sodium bicarbonate solution. Eur J Anaesthesiol 17(1):38-42, 2000.
88. Davis BR, Kopacz DJ. Spinal 2-chloroprocaine: the effect of added clonidine. Anesth Analg 100(2):559-65, 2005.
89. Eisenach JC, De KM, Klimscha W. alpha(2)-adrenergic agonists for regional anesthesia. A clinical review of clonidine (1984-1995). Anesthesiology 85(3):655-74, 1996.
90. Landau R, Schiffer E, Morales M, Savoldelli G, Kern C. The dose-sparing effect of clonidine added to ropivacaine for labor epidural analgesia. Anesth Analg 95(3):728-34, 2002.
91. Rochette A, Raux O, Troncin R, Dadure C, Verdier R, Capdevila X. Clonidine prolongs spinal anesthesia in newborns: a prospective dose-ranging study. Anesth Analg 98(1):56-9, 2004.
92. Bernard JM, Macaire P. Dose-range effects of clonidine added to lidocaine for brachial plexus block. Anesthesiology 87(2):277-84, 1997.
93. Iskandar H, Guillaume E, Dixmerias F, Binje B, Rakotondriamihary S, Thiebaut R, et al. The enhancement of sensory blockade by clonidine selectively added to mepivacaine after midhumeral block. Anesth Analg 93(3):771-5, 2001.
94. Erlacher W, Schuschnig C, Orlicek F, Marhofer P, Koinig H, Kapral S. The effects of clonidine on ropivacaine 0.75% in axillary perivascular brachial plexus block. Acta Anaesthesiol Scand 44(1):53-7, 2000.
95. Ilfeld BM, Morey TE, Enneking FK. Continuous infraclavicular perineural infusion with clonidine and ropivacaine compared with ropivacaine alone: a randomized, double-blinded, controlled study. Anesth Analg 97(3):706-12, 2003.
96. Memis D, Turan A, Karamanlioglu B, Pamukcu Z, Kurt I. Adding dexmedetomidine to lidocaine for intravenous regional anesthesia. Anesth Analg 98(3):835-40, 2004.
97. Reuben SS, Steinberg RB, Klatt JL, Klatt ML. Intravenous regional anesthesia using lidocaine and clonidine. Anesthesiology 91(3):654-8, 1999.
98. Hood DD, Eisenach JC, Tuttle R. Phase I safety assessment of intrathecal neostigmine methylsulfate in humans. Anesthesiology 82(2):331-43, 1995.
99. Lauretti GR, de Oliveira R, Reis MP, Juliao MC, Pereira NL. Study of three different doses of epidural neostigmine coadministered with lidocaine for postoperative analgesia. Anesthesiology 90(6):1534-8, 1999.
100. Roelants F, Rizzo M, Lavand'homme P. The effect of epidural neostigmine combined with ropivacaine and sufentanil on neuraxial analgesia during labor. Anesth Analg 96(4):1161-6, 2003.
101. Kaya FN, Sahin S, Owen MD, Eisenach JC. Epidural neostigmine produces analgesia but also sedation in women after cesarean delivery. Anesthesiology 100(2):381-5, 2004.
102. Bouaziz H, Paqueron X, Bur ML, Merle M, Laxenaire MC, Benhamou D. No enhancement of sensory and motor blockade by neostigmine added to mepivacaine axillary plexus block. Anesthesiology 91(1):78-83, 1999.
103. Subramaniam K, Subramaniam B, Pawar DK, Kumar L. Evaluation of the safety and efficacy of epidural ketamine combined with morphine for postoperative analgesia after major upper abdominal surgery. J Clin Anesth 13(5):339-44, 2001.
104. Subramaniam K, Subramaniam B, Steinbrook RA. Ketamine as adjuvant analgesic to opioids: a quantitative and qualitative systematic review. Anesth Analg 99(2):482-95, 2004.
105. Klein SM, Nielsen KC. Brachial plexus blocks: infusions and other mechanisms to provide prolonged analgesia. Curr Opin Anaesthesiol 16(4):393-9, 2003.
106. Lee IO, Kim WK, Kong MH, Lee MK, Kim NS, Choi YS, et al. No enhancement of sensory and motor blockade by ketamine added to ropivacaine interscalene brachial plexus blockade. Acta Anaesthesiol Scand 46(7):821-6, 2002.
107. Amiot JF, Bouju P, Palacci JH, Balliner E. Intravenous regional anaesthesia with ketamine. Anaesthesia 40(9):899-901, 1985.
108. Cereda CM, Brunetto GB, de Araujo DR, de PE. Liposomal formulations of prilocaine, lidocaine and mepivacaine prolong analgesic duration. Can J Anaesth 53(11):1092-7, 2006.
109. Grant GJ, Barenholz Y, Bolotin EM, Bansinath M, Turndorf H, Piskoun B, et al. A novel liposomal bupivacaine formulation to produce ultralong-acting analgesia. Anesthesiology 101(1):133-7, 2004.
110. Karashima K, Taniguchi M, Nakamura T, Takasaki M, Matsuo K, Irikura M, et al. Prolongation of intrathecal and sciatic nerve blocks using a complex of levobupivacaine with maltosyl-beta-cyclodextrin in rats. Anesth Analg 104(5):1121-8, 2007.
111. Ruetsch YA, Boni T, Borgeat A. From cocaine to ropivacaine: the history of local anesthetic drugs. Curr Top Med Chem 1(3):175-82, 2001.
112. Stojadinovic A, Auton A, Peoples GE, McKnight GM, Shields C, Croll SM, et al. Responding to challenges in modern combat casualty care: innovative use of advanced regional anesthesia. Pain Med 7(4):330-8, 2006.
113. Groudine SB, Fisher HA, Kaufman RP, Jr., Patel MK, Wilkins LJ, Mehta SA, et al. Intravenous lidocaine speeds the return of bowel function, decreases postoperative pain, and shortens hospital stay in patients undergoing radical retropubic prostatectomy. Anesth Analg 86(2):235-9, 1998.
114. Kaba A, Laurent SR, Detroz BJ, Sessler DI, Durieux ME, Lamy ML, et al. Intravenous lidocaine infusion facilitates acute rehabilitation after laparoscopic colectomy. Anesthesiology 106(1):11-8, 2007.
115. Koppert W, Weigand M, Neumann F, Sittl R, Schuettler J, Schmelz M, et al. Perioperative intravenous lidocaine has preventive effects on postoperative pain and morphine consumption after major abdominal surgery. Anesth Analg 98(4):1050-5, 2004.
116. Hahnenkamp K, Herroeder S, Hollmann MW. Regional anaesthesia, local anaesthetics and the surgical stress response. Best Pract Res Clin Anaesthesiol 18(3):509-27, 2004.
117. Amir R, Argoff CE, Bennett GJ, Cummins TR, Durieux ME, Gerner P, et al. The role of sodium channels in chronic inflammatory and neuropathic pain. J Pain 7(5 Suppl 3):S1-29, 2006.
118. Weinberg GL. Current concepts in resuscitation of patients with local anesthetic cardiac toxicity. Reg Anesth Pain Med 27(6):568-75, 2002.
119. Weinberg G. Lipid infusion resuscitation for local anesthetic toxicity: proof of clinical efficacy. Anesthesiology 105(1):7-8, 2006.
120. Viscomi CM. Pharmacology of local anesthetics. In: Rathmell JP, Neal JM, Viscomi CM, editors. Regional Anesthesia.Philadelphia: Elsevier Mosby, pp. 13-24, 2004.
121. Tetzlaff JE. Tetracaine. Clinical pharmacology of local anesthetics. Boston: Butterworth Heinemann, pp. 67-72, 2000.
122. Tetzlaff JE. Mepivacaine. Clinical pharmacology of local anesthetics. Boston: Butterworth Heinemann, pp. 97-102, 2000.
123. Tetzlaff JE. Bupivacaine. Clinical pharmacology of local anesthetics. Boston: Butterworth Heinemann, pp. 115-23, 2000.
124. Wang RD, Dangler LA, Greengrass RA. Update on ropivacaine. Expert Opin Pharmacother 2(12):2051-63, 2001.
125. Liu SS. Local anesthetics and analgesia. In: Ashburn M, Rice L, editors. The management of pain. New York: Churchill Livingstone Inc., pp. 141-70, 1997.