Postmenopausal Women and Hormones

Abstract
Objectives: To analyze scientific integrity, educational qualities, objectivity, and subject matter control of the educational manuscript of the "Women, hormones, and therapy: New observations from the Women's Health Initiative and Nurses' Health Study." Data sources: All pertinent English-language scientific publications have been recognized by using Medical Subject Headings (MeSH), which were selected and used in a search on MEDLINE (1998 - March 2007), ACOG online database (1998 - March 2007), HealthSTAR (1998 - March 2007), Cochrane Library database (1998 - March 2007). All the published materials relevant to the Women's Health Initiative (WHI) studies were included for review. Also, Reference lists of significant articles as well as a manual search of key articles were incorporated into this report. The manuscript entitled "Women, hormones, and therapy: New observations from the Women's Health Initiative and Nurses' Health Study" (Simon et all, Publisher: Medical Education Group LLC, Trevose, PA, U.S.A., 2007) has been systematically reviewed. Method of study selections: Altogether, 391 studies were reviewed and compared to "Women, hormones, and therapy: New observations from the Women's Health Initiative and Nurses' Health Stud (2007)" publication offered as a CME educational update for obstetricians/gynecologists (Simon et all ³, Publisher: Medical Education Group LLC, Trevose, PA, U.S.A.) were scientifically scrutinized. In addition to, the original WHI study (2002) and the WHI Steering Committee (2004), and Hsia et all WHI (2006) publications were reviewed. The published HRT and ERT, and WHI articles were included for this review. Inclusion criteria for this review were based upon published studies, if they enclosed a scientific evaluation of the designed, method and statistics of the WHI study. Exclusion criteria were applied to those publications which were analyzed the WHI study's results without scientific scrutiny of the WHI study's methodology and statistics. Tabulation, integration, and results: The "Women, hormones, and therapy: New observations from the Women's Health Initiative and Nurses' Health Study" CME educational manuscript offered the following didactic objectives: 1) The use of conjugated equine estrogen (CEE) 0.625 mg daily by postmenopausal women with prior hysterectomy reviled notable difference when the results were examined by the group age: Group I, age between 50 and 59 years, no significant trend for reducing the risk of myocardial infarct (MI) or coronary death. Group II, age between 60 and 79 years, there was statistically significant reduction in the risk of coronary revascularization and did not reduce the risk of MI or other coronary forms of CHD. 2) The use of CEE may lower the CHD risk in younger postmenopausal women. 3) Younger postmenopausal women are good candidates for initiating hormone therapy. 4) Breast cancer risk should not be of concern during short-term of management of menopausal symptoms, because the increase in risk seen in the WHI only became evident after 4 years of treatment. 5) HRT or CEE provides reassurance for the use of hormonal therapy in recent menopausal women with vasomotor symptoms. 6) Hormone therapy in women receiving statins is not contraindicated. 7) Resuming Hormone therapy is reasonable at the low dose. 8) The prior thromboembolic event related to immobilization or trauma doesn't constitute contraindication for the use a non-oral formulation of hormone therapy. 9) The WHI data should provide assurance for the cardiovascular safety of hormone therapy in recently menopausal women. The results of other studies have documented that WHI study's design, method, and statistical analysis failure to support results and conclusions of the WHI clinical trial. Conclusions: The educational manuscript did not meet criteria as a didactic material for gynecologists due to: 1) Scientific data were inadequately selected. 2) Bias interpretation of the pertinent data of the WHI study. 3) Deficient in balancing current available knowledge related to the WHI study. 4) Objectivity of the publication is cloudy throughout the manuscript. 5) No rigid adherence to the intended subject matter.

Key words
hormone replacement therapy, estrogen replacement therapy, menopause, postmenopause, vasomotor symptoms

Artículo completo
Sinopsis

Simon y col. ha ofrecido Women, hormones, and therapy: New observations from the Women’s Health Initiative and Nurses’ Health Study como manuscrito educativo para el ginecólogo estadounidense en 2007.² Editor: Medical Education Group LLC, Trevose, PA, Estados Unidos. La publicación se basó sobre el estudio original WHI. El manuscrito educativo es deficiente y no cumple criterios para ser utilizado con fines didácticos.


Introducción

Ostrzenski y Ostrzenska¹ documentaron una metodología científica poco precisa utilizada en el estudio Women’s Health Initiative (WHI). En general, sus hallazgos descalificaron los resultados del WHI como recursos confiables para aplicaciones clínicas o educativas. Además, Prentice y col.² analizaron los datos estadísticos del estudio WHI e identificaron también algunos problemas estadísticos, que incluían los modelos de error de medición y los procedimientos de análisis para la evaluación de la dieta y la actividad física; los métodos de monitoreo del ensayo clínico cuando los tratamientos pueden afectar diversos resultados clínicos, ya sea de forma beneficiosa o adversa; el diseño del estudio y los procedimientos del análisis para los datos genómicos y proteómicos; el fracaso de los procedimientos de análisis de datos de tiempo cuando los índices de riesgo de los grupos de tratamiento son dependientes del tiempo. Este último tema parece importante para resolver la discrepancia entre el ensayo clínico WHI y los resultados de estudios observacionales sobre terapia hormonal posmenopáusica y enfermedad cardiovascular. La publicación de Simon y col.³ se estructuró sobre la base del estudio WHI original con énfasis en "…nuevos hallazgos dentro del contexto de lo que ya se conoce y cómo pueden impactar estos hallazgos en el tratamiento de la población premonopáusica y posmenopáusica con síntomas vasomotores o urogenitales" con el uso de estrógenos equinos conjugados (EEC). Esencialmente, el manuscrito educativo de los autores se basó en el WHI, dado que el Nurses’ Health Study (NHS) eran datos fragmentados extrapolados del estudio WHI original. Estos dos artículos,^4,5 sobre los cuales Simon y col.³ basaron su publicación, no son nuevos ensayos clínicos, sino extrapolaciones de datos selectivos del estudio WHI original.⁶ Por lo tanto, la metodología científica del estudio WHI original⁶ no ha cambiado y toda la información pertinente a favor y en contra relacionada con el estudio WHI original debe haber sido incluida con fines educativos en el manuscrito de Simon y col.³ En general, cada material educativo, sin excepción, debe ser equilibrado mediante la incorporación de conocimiento actual y documentado sobre un tema. Es obligatorio incorporar los datos existentes en la literatura sobre el tema. Por lo tanto, la obligación ética del autor o los autores es evaluar los beneficios y desventajas objetivamente antes de ofrecer un manuscrito como material educativo. Si se tiene en cuenta el hecho de que el manuscrito educativo de Simon y col.³ de 2007 (editado por Medical Educational Group LL, Trevose, PA, EE.UU.) se distribuyó sin cargo a cada ginecólogo en ejercicio en los Estados Unidos por correo directo y también que el manuscrito se encuentra disponible en Internet en todo el mundo, es obligación de la comunidad médica realizar una revisión sistemática.

Los objetivos de este trabajo fueron analizar la integridad científica, las cualidades educativas, la objetividad y el control del contenido del manuscrito educativo Women, hormones, and therapy: New observations from the Women’s Health Initiative and Nurses’ Health Study en relación con la literatura existente sobre el tema.


Fuentes de datos

Se identificaron todas las publicaciones científicas pertinentes en idioma inglés mediante el uso de Medical Subject Headings (MeSH): TRH, TRE [terapia de reemplazo estrogénico], WHI, las que fueron seleccionadas y utilizadas en la búsqueda en Medline (1998 a marzo de 2007), la base de datos online ACOG (1998 a marzo de 2007), HealthSTAR (1998 a marzo de 2007), la base de datos Cochrane Library (1998 a marzo de 2007). Se incluyeron en la revisión todos los materiales publicados relevantes para los estudios Women’s Health Initiative (WHI). Además, se incorporaron en esta comunicación las listas de referencia de los artículos importantes así como búsquedas manuales de artículos clave.


Método de selección de los estudios

En conjunto se revisaron 391 estudios y se los comparó con Women, hormones, and therapy: New observations from the Women’s Health Initiative and Nurses’ Health Study (2007) publicación ofrecida como actualización de educación médica continua para obstetras y ginecólogos (Simon y col.,³ Editor: Medical Education Group LLC, Trevose, PA, Estados Unidos). Además, se revisó el estudio original WIH (2002) y las publicaciones del WHI Steering Committee (2004) y Hsia y col., WHI (2006). Se incluyeron en la revisión los artículos de TRH y TRE publicados y los artículos WHI. Los criterios de inclusión de esta revisión se basaron sobre los estudios publicados, si comprendían una evaluación científica de la metodología y la estadística del estudio WHI. Los criterios de exclusión se aplicaron a las publicaciones que analizaron los resultados del estudio WHI sin un escrutinio científico de su metodología y su estadística.


Tabulación, integración y resultados

El manuscrito de educación médica continua Women, hormones, and therapy: New observations from the Women’s Health Initiative and Nurses’ Health Study ofrecía los siguientes materiales didácticos:

1. El uso de 0.625 mg diarios de estrógenos equinos conjugado (EEC) en mujeres posmenopáusicas con histerectomía previa mostró una diferencia importante cuando se examinaron los resultados según el grupo de edad: Grupo I, entre 50 y 59 años, sin tendencia significativa para reducir el riesgo de infarto de miocardio (IM) o muerte de causa coronaria. Grupo II, entre 60 y 79 años, hubo una reducción estadísticamente significativa en el riesgo de revascularización coronaria y no se redujo el riesgo de IM o de otras formas coronarias de cardiopatía coronaria.

2. El uso de EEC puede disminuir el riesgo de cardiopatía coronaria en mujeres posmenopáusicas más jóvenes.

3. Las mujeres posmenopáusicas más jóvenes son buenas candidatas para iniciar TRH.

4. El riesgo de cáncer de mama no debe ser una preocupación durante el tratamiento a corto plazo de los síntomas menopáusicos, porque el riesgo mayor observado en el WHI sólo se manifestó después de 4 años de tratamiento.

5. La TRH o los EEC proporcionan tranquilidad acerca del uso de la terapia hormonal en mujeres menopáusicas recientes con síntomas vasomotores.

6. No está contraindicada la TRH en las mujeres que reciben estatinas.

7. Es razonable reanudar la TRH en dosis bajas.

8. El evento tromboembólico previo relacionado con inmovilización o traumatismo no constituye una contraindicación para el uso de una fórmula no oral de TRH.

9. Los datos del WHI deben brindar tranquilidad acerca de la seguridad cardiovascular de la TRH en mujeres que recientemente son menopáusicas.

Los resultados de otros trabajos han documentado que el diseño, el método y el análisis estadístico del estudio no sostienen los resultados ni las conclusiones del ensayo clínico WHI.^1,2


Comentario

Los títulos de párrafo se presentan en orden según aparecieron en la monografía de Simon y col.³ con comentarios sobre los datos pertinentes relacionados con los resultados del estudio WHI.


"Análisis reciente del grupo del WHI que sólo recibió estrógenos"

En esta sección de la publicación de Simon y col.³, los autores extrapolaron datos del Women’s Health Initiative Steering Committee⁴ y de Hsia y col.⁵ Arribaron a la conclusión de que 0.625 mg diarios de estrógenos equinos conjugados (CEE) en mujeres posmenopáusicas sin histerectomía previa mostraban notables diferencias cuando se examinaban los resultados según el grupo de edad. Las mujeres de 50 a 59 años no mostraron ninguna tendencia significativa para reducir el riesgo de infarto de miocardio (IM) o muerte por causa coronaria, y mostraron una reducción estadísticamente significativa en el riesgo de revascularización coronaria. La edad de 60 a 79 años no redujo el riesgo de IM u otras formas coronarias de enfermedad cardiovascular y el uso de EEC puede reducir el riesgo de cardiopatía coronaria en mujeres posmenopáusicas más jóvenes.

La edad de las mujeres incorporadas en el ensayo clínico WHI original fue: 1) en el grupo de intervención, la edad media fue 63.2 años con 2 desviaciones estándar de 7.1 años; por lo tanto, las edades entre 56.1 y 70.3 años fueron estadísticamente significativas en el estudio WHI. Las mujeres de 60 a 79 años fueron n = 5 667 (69.94%).^5,6 2) En el grupo con placebo, la edad media fue 63.3 ± 7.1 (56.2-70.4).^6,7

El estudio WHI no fue diseñado para mujeres posmenopáusicas jóvenes, dado que el 70% de las participantes en el WHI eran mujeres de 60 a 79 años con una edad media de 63.2 años ± 7.1 años. La mediana de la edad de la menopausia entre las mujeres de los Estados Unidos es de 51.1 años.⁹ En consecuencia, las mujeres en el estudio WHI menores de 56.1 años de edad quedarían fuera de un análisis con 2 desviaciones estándar y se convertirían en un grupo estadísticamente no significativo. Simplemente, la aplicabilidad de los hallazgos del estudio WHI a mujeres de 51.1 a 56.1 años y menores es desconocida. La propia brecha entre la mediana de edad de la menopausia y la mediana de edad de las participantes del estudio WHI descalifica el rótulo del WHI como ensayo de prevención primaria de mujeres menopáusicas más jóvenes. El estudio WHI sólo puede ser descrito como un ensayo clínico de mujeres de edad avanzada, ya que existe una diferencia de 12 años en la mediana de la edad de las mujeres menopáusicas de todos los Estados Unidos⁷ y las que participaron en este ensayo.¹

2. Sobre la base de publicaciones recientes del WHI,^4,5 Simon y col.³ postularon "… que los EEC pueden disminuir el riesgo de cardiopatía coronaria en mujeres posmenopáusicas más jóvenes." La representación de las mujeres posmenopáusicas más jóvenes en el estudio WHI estaba fuera del rango de significación estadística. Esencialmente, el ensayo clínico WHI se basó sobre en las mujeres de entre 60 y 79 años.

3. La referencia a la reducción de la cardiopatía coronaria por los EEC es otra sugerencia incorrecta porque el diseño del estudio clínico WHI original no era adecuado.^1,2 La modificación dietética^4,5 incorporada en el diseño del estudio WHI creó al menos tres deficiencias científicas: 1) se evaluaron terapéuticas heterogéneas (Prempro^TM o EEC, dieta hipograsa y suplementos de carbonato de calcio, y vitamina D₃); 2) un criterio de valoración inadecuado que sólo estaba relacionado con la administración de Prempro^TM o EEC; 3) la interpretación de los resultados no pudo ser asignada específicamente al uso de Prempo^TM, de EEC o de un patrón de dieta hipograsa, o carbonato de calcio y vitamina D₃. En el estudio WHI cada terapéutica empleada tiene un efecto clínico individual sobre el criterio de valoración de la cardiopatía coronaria; por lo tanto, la validez de los criterios de valoración y el grado en el cual cada terapéutica influye sobre la cardiopatía coronaria no fue ni pudo ser determinado por el estudio WHI.^1,2 Esta falta de identificación acerca de qué terapéutica tuvo efecto clínico sobre los criterios de valoración dio lugar para la especulación sobre la validez de los resultados.² El criterio de valoración primario del estudio WHI fue la cardiopatía coronaria asociada con Prempro^TM o EEC y un patrón de tratamiento de dieta hipograsa, y suplementos de carbonato de calcio y vitamina D₃. Esta combinación no distinguió entre TRH o EEC y el patrón de dieta hipograsa, y en qué grado influía cada uno en el resultado de cardiopatía coronaria y accidente cerebrovascular. Por estas razones, es infundado identificar los EEC o la TRH como factores para reducir la cardiopatía coronaria, sobre la base del estudio WHI.^1,2

Además, las mujeres que presentaban trastornos clínicos y antecedentes de enfermedad en la detección sistemática representan un problema importante del estudio WHI. Muchas mujeres estaban enfermas o tenían antecedentes de enfermedad y fueron incluidas en una población general del estudio. Además, las mujeres en el estudio WHI fueron tratadas activamente por sobrepeso, obesidad, hipertensión sistólica, diastólica o ambas, diabetes, hipercolesterolemia o uso diario de aspirina (prevención de cardiopatía coronaria o accidente cerebrovascular) en la detección sistemática inicial del estudio WHI. Estos trastornos clínicos por sí solos predisponen a cardiopatía coronaria, accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda (TVP) o emoblismo pulmonar (EP), sin EEC ni TRH. Es obvio a partir del estudio WHI que el 78.12% de las mujeres no calificaban como población sana. El 22% de las mujeres restantes eran saludables. Lamentablemente, se mezclaron mujeres saludables y no saludables y se reubicaron como población general del estudio.⁶

La combinación de dieta hipograsa con TRH o EEC, un grupo de edad avanzada de las participantes y los trastornos clínicos preexistentes invalidaron el concepto de que los estudios WHI fueron diseñados para evaluar el efecto de estrógenos/progestágenos o EEC sobre las mujeres saludables o como estudio para evaluar la prevención.

Los criterios de exclusión e inclusión del estudio WHI mostraron graves problemas científicos. Además, la ausencia de subgrupos para problemas clínicos específicos hizo imposible la interpretación de los resultados del WHI en mujeres saludables y no saludables. Por lo tanto, el estudio WHI es inválido para mujeres posmenopáusicas sanas y no sanas, dado que ambas fueron mezcladas en el estudio. Estos datos disponibles fundamentales no han sido incorporados en el manuscrito educativo de Simon y col.³ La ausencia de esta información pertinente descalifica per se el manuscrito como material educativo para ginecólogos.

El ensayo clínico WHI puede ser considerado una empresa y un esfuerzo enormes; sin embargo, no debe ser considerado como una guía clínica ni educativa. Se presentaron a la comunidad médica profesional y al público en general los resultados del estudio WHI sin escrutinio científico. Algunas autoridades profesionales y los medios de los Estados Unidos arribaron a la conclusión de que la TRH es mala para la salud de las mujeres sobre la base del estudio WHI. Si se siguen los principios de la medicina basada en la evidencia no es posible concluir que la TRH o los EEC fueron malos para la salud de las mujeres posmenopáusicas ni que fueron buenos para ellas.¹


"Ventana de oportunidad para iniciar la terapia de reemplazo hormonal"

Esencialmente, el estudio WHI fue diseñado para mujeres de edad avanzada (70% de las participantes tenían entre 60 y 79 años). Por lo tanto, no existe una ventana de oportunidad para ninguna interpretación científica de las mujeres menores de 56.1 años. Si Simon y col.³ sugirieron que existía la necesidad de un nuevo estudio, esta idea debería ser apoyada por los resultados del estudio WHI y dicha ventana en realidad existiría. Cualquier otra interpretación es ciencia ficción y no un material apropiado a los fines educativos clínicos, a menos que los autores³ quieran presentar los materiales del WHI como un ejemplo del modo en que no debe llevarse a cabo una investigación.


"Cáncer de mama"

Simon y col.³ extrapolaron datos del estudio WHI^4,5 y ofrecieron datos seleccionados como material educativo. Sus sugerencias podrían caracterizarse de este modo: 1) la TRH produjo un leve aumento en el cáncer de mama invasor y el riesgo comenzó después de 4 años de tratamiento; 2) un riesgo reducido de cáncer de mama comienza después de 4 a 5 años de tratamiento con EEC; 3) el riesgo de cáncer de mama no debe ser una preocupación durante el breve tratamiento de los síntomas menopáusicos, porque el aumento del riesgo observado en el estudio WHI sólo se puso de manifiesto después de 4 años de tratamiento.

Originariamente, los criterios de inclusión y exclusión del estudio WHI no han sido tratados de forma adecuada. Se incluyeron 1 286 (15.11%) mujeres con familiares de sexo femenino que tenían cáncer de mama documentado en la población general del estudio sin crear un subgrupo. Muchos estudios epidemiológicos indican que el antecedente familiar de cáncer de mama, sobre todo en los familiares inmediatos, tiene una influencia importante sobre la incidencia de cáncer de mama. Como mínimo, 1 286 mujeres (15,11%) en el estudio WHI, tenían predisposición familiar al cáncer de mama, antes de exponerlas a TRH y EEC. Se debería haber creado un subgrupo especial en el estudio WHI para evaluar el efecto de estrógenos/progestágenos o estrógenos solos sobre el riesgo de cáncer de mama de las mujeres con antecedentes familiares de cáncer de mama y no incluirlas en la población general del estudio. Además, algunos estudios clínicos basados en la evidencia ya han establecido que los antecedentes de enfermedad constituirían una contraindicación indirecta o directa para el uso de TRH o EEC. Bajo ninguna circunstancia, estas mujeres cumplen los criterios de mujeres saludables consideradas candidatas para el tipo de estudio de prevención del WHI. Toda la población no sana o en la que se presentaban factores de riesgo debió ser organizada en subgrupos separados de acuerdo con el trastorno clínico o los factores predisponentes, y debió presentársele un consentimiento informado separado y diseñado específicamente. Estas muejres debieron ser excluidas de la población general y sana del estudio. Los criterios de exclusión e inclusión del estudio WHI muestran problemas científicos graves, esta ausencia de subgrupos para enfermedades clínicas específicas invalidó el estudio en las mujeres posmenopáusicas saludables y también en mujeres no saludables, dado que las mujeres sanas y las que no lo estaban se encontraban mezcladas. Esta información debió haber sido incluida en la publicación de Simon y col.³


"Cómo abordar el tratamiento de los síntomas vasomotores en las mujeres"

El ensayo clínico WHI no fue diseñado ni conducido como estudio para evaluar el efecto de la TRH o los EEC sobre los síntomas vasomotores. La edad mediana en el estudio WHI fue 63.2 años con 2 desviaciones estándar de 7.1 años. La edad estadísticamente importante en el estudio WHI fue 56.1 a 70.3 años. Este rango de edades no puede ser calificado como edad menopáusica temprana, en la cual los síntomas vasomotores son más pronunciados. Bajo ninguna circunstancia el estudio WHI debería "…brindar tranquilidad sobre el uso de la TRH en mujeres con menopausia reciente", como afirmaron Simon y col.³ en su publicación educativa para ginecólogos.

Además, los autores del manuscrito educativo³ sugirieron, sobre la base del estudio WHI, que "se ha mostrado en estudios clínicos y en el WHI que la TRH previene la pérdida ósea, y evita las fracturas vertebrales y no vertebrales". En realidad se trata de una información engañosa por varias razones:

1. El ensayo clínico WHI incorporó una tableta de suplemento de carbonato de calcio (1 000 mg diarios) y una ingesta dietaria de calcio de 500 mg diarios, lo que hace un total de 1 500 mg/día, y un suplemento de Vitamina D₃ de 400 UD diarias.⁶

El suplemento de carbonato de calcio y de vitamina D₃ disminuye la prevalencia de fracturas óseas, incluida la fractura de cadera.⁹ El uso de varios medicamentos en el estudio (estrógenos/progestágenos, carbonato de calcio, vitamina D₃) redujo significativamente la validez de que Prempro^TM solo o los EEC como única medicación reducen las fracturas óseas, esto una presunción errónea.

Se seleccionó el grupo de estrógenos sin oposición entre las mujeres con útero intacto. Este grupo fue aleatorizado originariamente entre 1992 y 1996, y el estudio se interrumpió en 1996. La justificación para suspender el estudio se dio como "…la adhesión prolongada a los estrógenos sin oposición no fue factible en las mujeres con útero...". En consecuencia, este grupo fue reasignado arbitrariamente desde el grupo con Premarin^TM al grupo con Prempro^TM sin asignación aleatoria de las participantes. Esta contaminación de la población del estudio descalifica la interpretación de los resultados de Prempro^TM porque la misma mujer utilizó dos agentes (estrógenos solos y más tarde un régimen de estrógenos/progestágenos) en diferentes momentos. El estudio WHI indicó⁵ que transcurría un tiempo suficiente (4 semanas) para eliminar los efectos a corto plazo de los estrógenos. Este período de tiempo no eliminaría definitivamente el efecto a largo plazo del uso de estrógenos. Cada uno de los regímenes utilizados en el estudio WHI tendría su propio efecto a largo plazo sobre los criterios de valoración, dado que el estudio WHI fue diseñado a largo plazo. Al parecer, los estrógenos solos o la TRH tienen un efecto a corto plazo y a largo plazo diferentes sobre los parámetros mensurables clínicamente (cardiopatía coronaria, TVP, accidente cerebrovascular, cáncer de mama, fractura de cadera o cáncer colorrectal, etc.) y la composición de la medicación hubiera tenido un efecto diferente.

3. El poder del estudio WHI no fue suficiente para los grupos étnicos minoritarios;¹ por lo tanto, era inapropiado hacer una afirmación general para toda la población, incluidas las minorías, dado que los resultados clínicos del estudio WHI no apoyarían este punto de vista.^1,6 Estos datos deberían haber sido incluidos por Simon y col.³ para presentar el conocimiento actual ponderado disponible¹ sobre el tema.


"Reanudación de la terapia hormonal"

En su publicación educativa los autores³ arribaron a la conclusión de que "es prudente reiniciar la hormonoterapia en dosis bajas". Esta sugerencia clínica no pudo hacerse sobre la base del estudio WHI. El estudio WHI utilizó una sola dosis de 0.625 mg de EEC (Premarin 0.625 mg) y una tableta de Prempro contiene 0.625 mg de EEC y acetato de medroxiprogesterona 2.5 mg.⁶ La única cuestión evaluada por el estudio WHI fueron 131 mujeres transferidas desde el grupo con útero intacto que recibieron EEC sin oposición 0.625 mg (Premarin) al grupo Prempro sin una aleatorización adicional.^6,7 Esta transferencia arbitraria sin aleatorización de uno a otro grupo y modificación de los regímenes evaluados no cumplió los criterios científicos sancionados y contaminó los criterios de valoración.¹ El estudio WHI nunca evaluó la seguridad y eficacia de la dosis inferior de estrógenos ni examinó la reanudación de la TRH.^6,7 Por lo tanto, la afirmación efectuada por los autores³ en referencia a reanudar la TRH es, en el mejor de los casos, confusa, dado que estos aspectos nunca fueron investigados por el estudio WHI.


"Terapia de reemplazo hormonal en mujeres que reciben estatinas"

La combinación de ambas, un grupo de edad avanzada de participantes y trastornos clínicos persistentes, que incluyeron hipercolesterolemia, invalidó el concepto de que los estudios WHI estaban diseñados para evaluar el efecto de estrógenos/progestágenos o EEC en mujeres sanas o que era un estudio de evaluación de la prevención. El alto porcentaje (78.12%) de mujeres con enfermedad preexistente incluidas en el estudio WHI descalificó los resultados de la aplicación de este ensayo clínico en una población saludable. En el ensayo clínico WHI había mujeres con trastornos clínicos previos (infarto de miocardio, angina, angioplastia, TVP, EP, accidente cerebrovascular o que recibían estatinas o aspirina).^1,6 Los resultados del ensayo WHI no pudieron proporcionar datos relacionados con las mujeres que recibían estatinas dado que este estudio no tuvo un subgrupo separado que permitiera determinar de qué modo la combinación de estrógenos o progestágenos solos y el tratamiento simultáneo con estatinas afectaría la cardiopatía coronaria. Además, estas mujeres fueron incluidas en la población mixta general.


"Riesgo tromboembólico"

Como se menciona en el párrafo anterior, las mujeres del ensayo clínico WHI con trastornos clínicos previos (infarto de miocardio, angina, angioplastia, TVP, EP, accidente cerebrovascular) fueron incluidas en la población general del estudio; por lo tanto, el riesgo tromboembólico no pudo ser evaluado de forma científica.^1,6 Las mujeres del estudio WHI recibieron terapéuticas heterogéneas; por lo tanto, el ensayo estaba contaminado, y en estas condiciones, los resultados no pueden ser utilizados para uso clínico o con fines educativos.

Por lo tanto, la afirmación de Simon y col.³ de que el evento tromboemólico previo relacionado con la inmovilización o traumatismo no constituye una contraindicación para el uso de una fórmula no oral de hormonoterapia no puede recibir apoyo del estudio WHI.


"Estrógenos y progestágenos"

El alcance de la publicación de Simon y col.³ estaba limitado a las publicaciones tempranas y recientes del WHI. Por lo tanto, sólo debió presentarse la combinación de estrógeno más progestágeno (Prempro) o estrógenos solos (Premarin)⁶. Los progestágenos solos no habían sido evaluados por el estudio WHI. El progestágeno acetato de madroxiprogesterona fue evaluado con estrógenos equinos conjugados. Los EEC solos fueron examinados en el ensayo WHI en una única dosis (0.625 mg). Los investigadores del estudio WHI no investigaron ni una dosis mayor ni menor de EEC. La idea de Simon y col.³ de que "los datos del estudio WHI deben brindar tranquilidad acerca de la seguridad cardiovascular de la TRH en mujeres con menopausia reciente" no tiene fundamento científico, dado que el estudio WHI no condujo la evaluación de la TRH en mujeres con menopausia reciente ni evaluó la respuesta de los síntomas vasomotores a la TRH o los EEC.⁶

Simon y col.³ sugirieron que "los análisis recientes a partir de los estudios WHI y NHS proporcionan tranquilidad acerca de la seguridad de la TRH en mujeres con menopausia reciente." Es importante recordar que tanto el WHI⁴ (publicado en 2004) como el NHS⁵ (publicado en 2006) son datos selectivos del estudio WHI original publicado en 2002.⁶ Si la publicación original del estudio WHI no cumplía con los criterios de calidad científica, por lo tanto, los resultados del estudio no pueden ser tomados seriamente. El análisis fragmentado del estudio original WHI sin una mirada crítica sobre la metodología científica es un abordaje inapropiado para cualquiera a quien se le presenta una publicación científica o un manuscrito educativo. Dado que la crítica constructiva¹ del estudio original WHI estaba disponible para Simon y col.,³ así como para la publicación del estudio NHS⁴, no incorporar en sus publicaciones estos conocimientos es poco ético y engañoso. Si los autores deciden ignorar los datos existentes sobre el contenido, tendrían la obligación de analizar la metodología de revisión de las publicaciones por sí solos.

En la forma en que Simon y col.³ presentaron su manuscrito no se puede considerar un material educativo para el ginecólogo. Una idea anecdótica de los autores³ y una interpretación unilateral de los resultados no pueden ser aceptadas como un manuscrito didáctico para los ginecólogos de los EE.UU. y de todo el mundo.

En resumen, los lectores del manuscrito de Simon y col.³ deberían haber sido informados de que los resultados del estudio WHI no podrían ser ofrecidos como material educativo de autoridad por las siguientes razones:

• La determinación inadecuada de los criterios de exclusión/inclusión invalida el estudio WHI como investigación clínica científica.

• Se desconoce la aplicabilidad de los hallazgos a las mujeres de 51.1 a 56.1 años y más jóvenes.

• La brecha existente entre la mediana de edad de la menopausia y la mediana de edad de las mujeres del estudio descalifica el rótulo del estudio WHI como ensayo de prevención primaria o su aplicación a mujeres posmenopáusicas más jóvenes.

• La potencia insuficiente del estudio para diferentes grupos étnicos minoritarios hizo imposible aplicar los resultados del estudio WHI a un grupo minoritario.

• Sólo se evaluó una dosis de Prempro^TM y Premarin en el estudio WHI y los resultados no pueden ser aplicados a una dosis baja de Prempro.

• El uso de la combinación de medicina convencional (estrógenos/progestágenos) y terapéuticas alternativas (carbonato de calcio, vitamina D₃, dieta hipograsa) oscureció significativamente, si no eliminó por completo, la interpretación del efecto beneficio/riesgo de Prempro^TM o EEC sobre cardiopatía coronaria, accidente cerebrovascular, cáncer de mama, fractura ósea o TVP.

• El estudio WHI sólo puede ser descrito como un ensayo clínico de mujeres de edad avanzada, ya que existe una diferencia de 12 años en la mediana de edad de la menopausia y la mediana de edad de las mujeres que participaron en él.

• Los síntomas posmenopáusicos reducidos o ausentes entre las mujeres de edad avanzada contribuyeron a la tasa mayor de abandono del estudio.

• Las mujeres del grupo con Premarin^TM (mujeres con útero intacto que recibían estrógenos sin oposición) no fueron asignadas de forma aleatoria nuevamente y fueron reubicadas de forma arbitraria al grupo con Prempro^TM sin crear un grupo homogéneo.

• Los criterios de valoración del estudio WHI estaban contaminados por el uso de dos agentes independientes entre las mismas mujeres: estrógenos solos (Premarin^TM) entre 1992 y 1996 y estrógenos/progestágenos (Prempro^TM) entre 1996 y 2003. Esta contaminación volvió impráctica la interpretación de los resultados del estudio WHI.

• La población no sana del estudio WHI no estaba organizada en subgrupos separados de acuerdo con su trastorno clínico; no se le presentó un consentimiento informado diseñado específicamente; y no fue excluida de la población general del estudio.

• El alto porcentaje (78.12%) de mujeres con enfermedad preexistente incluidas en el estudio WHI anula la aplicabilidad de los resultados a las mujeres posmenopáusicas sanas.

• La ausencia de subgrupos para trastornos clínicos específicos volvió inválidos los resultados del estudio WHI en las mujeres posmenopáusicas sanas y en aquellas que no lo eran, dado que se mezclaron los resultados de ambas.

• La calidad científica global del estudio WHI es escasa.

• El diseño defectuoso del estudio WHI y su ejecución ponen en duda la validez de los resultados.

• El ensayo clínico WHI puede ser considerado una empresa y un esfuerzo enormes; sin embargo, no debe ser considerado como hito clínico ni ensayo revolucionario que pueda ser ofrecido como guía clínica o educativa.

• La metodología imprecisa del estudio WHI no puede confirmar la idea de que la TRH o los EEC constituyen un riesgo para la salud en las mujeres posmenopáusicas, ni que la TRH o los EEC son beneficiosos para su salud.

• El ensayo clínico WHI deben ser rediseñado por completo y repetido para determinar la seguridad y la eficacia de la TRH o los EEC.


Conclusiones

El manuscrito educativo no cumplió criterios como material didáctico para los ginecólogos porque:

1. Los datos científicos no fueron seleccionados de forma adecuada.

2. Existe una interpretación sesgada de los datos pertinentes del estudio WHI.

3. Hay una deficiencia en el balance entre el conocimiento actual disponible relacionado con el estudio WHI.

4. La objetividad de la publicación es poco clara en todo el manuscrito.

5. No existe una adhesión estricta al tema pretendido.

Bibliografía del artículo
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