Magnesium Deficiency on Insulin Resistance, Metabolic Syndrome and Diabetes Mellitus

Abstract
Hypomagnesemia is, in general, seldom diagnosed in daily clinical practice. Normal serum levels may be detected even in the presence of intracellular depletion. Magnesium (Mg) is an important metallic co-factor in more than 300 enzymatic reactions, including the tyrosinacinase, in the beta sub-unit of the insulin receptor. Therefore, Mg is fundamental for intracellular signalizing of this hormone. An important decrease of the Mg content of the diet favors development of diabetes. On the other hand, a decrease of the Mg levels in patients with diabetes has been observed, besides insulin resistance, arterial hypertension and metabolic syndrome (MS). However, the potential benefits of the replacement of this ion in patients with this disease remain controversial. This article reviews the main papers published regarding these issues: magnesium, insulin resistance, diabetes mellitus and metabolic syndrome, besides reviewing data still unpublished on the prevalence of hypomagnesemia and intracellular depletion of the ion in MS patients.

Key words
magnesium, insulin resistance, diabetes mellitus, metabolic syndrome, hypomagnesemia

Artículo completo
Introduçâo

A resistência à insulina vem recebendo atenção especial no mundo atual, por desempenhar papel fisiopatológico central no desenvolvimento do diabetes mellitus (DM) tipo 2, hipertensão arterial e síndrome metabólica (SM), que leva a importante morbimortalidade cardiovascular, envolvendo um estado pró-trombótico e pró-inflamatório.¹

Alguns autores vêm estabelecendo correlação entre a deficiência de magnésio (Mg) e a resistência à insulina.^2,3 Ademais, pesquisas têm demonstrado que a origem da resistência insulínica advém de uma sinalização defeituosa da insulina, com alterações em enzimas das quais o magnésio é o cofator metálico.^4,5

O objetivo deste estudo é fazer uma revisão não sistemática da literatura sobre a correlação entre magnésio, resistência à insulina, diabetes mellitus e síndrome metabólica.


Magnésio

O magnésio é o quarto cátion mais abundante no organismo, e o segundo no meio intra-celular.⁶ A maior parte do magnésio corporal (cerca de 2 000 mEq) encontra-se no tecido ósseo (67%) ou partes moles (31%) e apenas 1% está presente no líquido extracelular (LEC),^7,8 sendo que aproximadamente um terço deste íon está ligado a proteínas. O valor de referência do Mg sérico ou do plasma é similar entre homens e mulheres⁹ e parece haver uma redução progressiva com a idade. Pacientes acima de 65 anos apresentaram níveis séricos mais baixos do que os indivíduos mais jovens no estudo de Barbagallo e col.¹⁰

Apesar de apenas 1% do magnésio corporal total encontrar-se no soro, e em geral é o magnésio sérico o exame utilizado para detectar alterações no seu metabolismo, apesar de muitas vezes os níveis séricos e intra-celulares estarem dissociados.¹¹ A ressonância nuclear magnética espectroscópica (RNM P) é o exame padrão ouro para dosagem do magnésio (VR: 100 - 300 nM). Os eletrodos ion-seletivo magnésio específico permitem a medida do magnésio extra-celular com maior precisão que o Mg total, detectando deficiências sub-clínicas do Mg,¹⁰ mas não são acessíveis na prática clínica. A espectrofotometria de absorção atômica reflete melhor as concentrações do íon, do que os métodos colorimétricos e de química seca habitualmente utilizados.¹²

Os principais órgãos envolvidos no metabolismo do magnésio são intestino e rins. Assim, no plasma, a concentração do Mg é mantida por um equilíbrio entre a absorção intestinal (primariamente pelo intestino delgado) e a excreção renal, sendo que embora os rins filtrem 70 a 80% do magnésio, apenas cerca de 2 a 3 % da carga é excretada.¹³

Apesar do metabolismo do magnésio ser rigidamente controlado, não existe hormônio considerado principal em sua regulação. Existem apenas evidências de que alguns hormônios e fatores podem influir sobre o controle do magnésio, tais como hormônio paratireoidiano (PTH), vitamina D3, aldosterona, calcitonina, hormônio antidiurético (ADH) e insulina.^7-9

A insulina facilita a entrada do magnésio nos tecidos insulino-sensíveis,^14,15 o que torna plausível a hipótese de que pacientes com resistência periférica à insulina apresentem níveis intra-celulares do íon mais baixo que a população geral. O mecanismo pelo qual ocorre esta facilitação da entrada do Mg na célula ainda não está claro.

Como parte integrante das reações que envolvem o trifosfato de adenosina (ATP), o magnésio desempenha um papel essencial em mais de 300 reações enzimáticas e processos de transporte como a síntese de proteínas, DNA, RNA, transporte da glicose através das membranas, sistemas enzimáticos que envolvem a oxidação da glicose, e todas as reações de fosforilação e troca de energia, essenciais à ação insulínica, dentre outros processos orgânicos.^9,13


Magnésio, resistência insulínica e síndrome metabólica

Em 1987, Quame et al., demonstraram in vitro que o baixo conteúdo de magnésio eritrocitário per si podia aumentar a viscosidade da membrana celular, sugerindo que este mecanismo poderia prejudicar a interação da insulina com seu receptor na membrana plasmática.⁷ É sabido que a resistência à insulina ocorre em função de um defeito na sinalização intra-celular deste hormônio. O receptor da insulina é uma glicoproteína tetramérica, com duas sub-unidades α e duas sub-unidades β, com atividade tirosinacinásica intrínseca. Após a sua ligação com o receptor nos tecidos insulino-sensíveis, ocorre a fosforilação das sub-unidades β do receptor da insulina, onde o magnésio atua como co-fator metálico da tirosna-cinase. Daí uma cascata de eventos com ativação do substrato do receptor da insulina vai acontecer, ativando a via da PI3 Kinase, culminando com a translocação do GLUT 4 para a membrana celular, e transporte da glicose para dentro da célula, por difusão facilitada^16,17 (Figura 1).







Guerrero Romero encontrou numa população de 192 pacientes com síndrome metabólica, 65.6% de indivíduos com hipomagnesemia, comparado com 4.9% no grupo controle.¹⁸ Os mesmos autores em outro estudo demonstraram associação entre níveis baixos de magnésio e redução do HDL independente da glicemia.¹⁹

Em dados ainda não publicados encontramos numa população de 72 pacientes com síndrome metabólica sem diabetes mellitus 23.2% de indivíduos com hipomagnesemia e redução do magnésio linfocitário em 64.9%. A média do magnésio plasmático e linfocitário foi significativamente mais baixa do que numa população de doadores de sangue saudáveis: 1.81 ± 0.18 x 2.43 ± 0.43 mg/dl (p < 0.001) no plasma, e nos linfócitos 0.98 ± 0.55 x 1.67 ± 0.64 mcg/mg de proteína (p < 0.001).

Huerta e col. constataram que as crianças obesas apresentaram insulina de jejum e HOMA-IR mais altos e um QUICKI (p < 0.001) mais baixo do que as crianças magras. Além disso, crianças obesas tinham triglicerídeos, colesterol total e o LDLc mais altos e o HDL-c mais baixo além de uma concentração sérica de Mg mais baixo, bem como havia uma ingestão menor do magnésio. Observou ainda correlação inversa do Mg sérico com a insulina de jejum e com a adiposidade; assim como a ingestão de Mg esta inversamente correlacionada com o HOMA-IR (p = 0.002) e positivamente relacionado com o QUICKI (p = 0.002), o que mostra a importância da avaliação deste cátion divalente em qualquer faixa etária em que exista obesidade, diabetes ou resistência à insulina.²⁰


Magnésio e diabetes

Nos Estados Unidos, 25% a 39% dos pacientes com diabetes têm hipomagnesemia. Em estudo anterior observamos através da análise de uma população de 124 pacientes com DM tipo 2 (DM2) descompensados, que hipomagnesemia esteve presente em 47% dos pacientes com DM2 descompensados e déficit intra-mononuclear em 31.1%.¹¹

Em outro estudo, em 27 pacientes com DM2 descompensados observamos hipomagnesemia em 75% dos pacientes e magnésio intracelular baixo em 30.8%. Taxas tão elevadas (a frequencia de hipomagnesemia na população geral é de 8%) podem ser justificadas pela descompensação glicêmica, fator de inclusão dos pacientes no estudo. Observamos ainda correlação inversa do magnésio linfocitário com IMC e HbA_1c, alem de uma tendência a correlação negativa com o HOMA ir, marcador de resistência insulínica.²¹

Humphries e col. tentando demonstrar se a ingestão de Mg na dieta estava associada com a sensibilidade à insulina ou pressão sanguínea em uma amostra de 179 adultos jovens negros norte-americanos não diabéticos, averiguou que havia uma correlação negativa significante entre a ingestão total de Mg na dieta e a quantidade do nível de insulina medido durante um teste de tolerância à glicose oral (r = -0.13; p < 0.05).²²

Estudos sugerem que a deficiência de magnésio é forte preditor para o desenvolvimento de diabetes.²³ Num braço do Womens Health Studt (WHS), observou-se que quanto maior a ingestão de magnésio, menor a incidência de diabetes na população prospectivamente estudada, especialmente nas mulheres com sobrepeso.²⁴


Reposição do magnésio: como, quando e em quem deve ser feita

A ingestão diária recomendada do magnésio varia de acordo com o sexo e a idade (Tabela 1).²⁰ Existem vários estudos que avaliaram o efeito da reposição do magnésio em pacientes com DM e poucos em pacientes com síndrome metabólica, com resultados controversos, a prescrição varia de 200 a 400 mg do mineral quelado, com uma média de 320 mg/dia.²⁵







A reposição quando indicada pode ser feita através de sais (cloreto de magnésio, óxido de magnésio), entretanto, a administração do magnésio quelato, promove melhor absorção com menos efeitos colaterais, como diarréia e epigastralgia, comumente observado com o óxido de magnésio.²⁶

Observamos em um ensaio clínico randomizado controlado por placebo, em 124 pacientes com DM descompensado, que a reposição de Óxido de Magnésio 1 800 mg/dia por 30 dias melhorou os níveis de frutosamina, enquanto 900 mg/dia não demonstrou ser eficaz.¹¹ Rodríguez Morán, avaliando 63 pacientes com DM e hipomagnesemia observaram que que a administração oral diária de 2.5 g de MgCl₂ (cloreto de magnésio) restaurou a concentração sérica de Mg, diminuiu o HOMA-IR, reduziu o nível da glicose de jejum e da HbA_1c destes pacientes.²⁷

Em 2004, Guerrero Romero e col., através de um ensaio clínico, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, que durou 3 meses e analisando indivíduos que não eram diabéticos, mas que tinham resistência insulínica (HOMA-IR > 3.0) e hipomagnesemia (Mg sérico < 0.74 mmol/l), constatou que a suplementação oral diária de 2.5 g de MgCl₂ melhorou a sensibilidade à insulina nestes pacientes, avaliada através do HOMA-IR); bem como reduziu os níveis de glicose e insulina quando comparados com placebo. A suplementação de Mg, ao comparar os dois grupos, demonstrou ainda melhorar o perfil lipídico, reduzindo o nível dos triglicérides, do colesterol total e do LDLc e aumentou o nível de HDLc.²⁸

Os resultados entretanto são controversos e de difícil comparação, já que as doses de reposição e a duração do tratamento variam muito entre os estudos. Numa metanálise recente de estudos randomizados duplo-cego, Song e col. observaram que a reposição do magnésio em diabéticos reduziu a glicemia e aumentou os níveis do HDL colesterol, entretanto os efeitos não foram consistentes a longo prazo, já que os níveis da HbA_1c, não caíram signicativamente. Entretanto, alguns estudos tiveram duração de 30 dias, o que dificulta a avaliação da HbA_1c como alvo do tratamento.²⁵

A Associação Americana de Diabetes (ADA), recomenda a sua suplementação do magnésio em pacientes com diabetes apenas naqueles com deficiência comprovada, ou em grande risco de desenvolvê-la,²⁹ não havendo ainda posicionamento oficial no que diz respeito a pacientes com resistência à insulina e síndrome metabólica.

Apesar das evidências de que a reposição do magnésio possa ser útil na prevenção da síndrome metabólica e das suas conseqüências mais relevantes, o diabetes mellitus e a doença cardiovascular, mais estudos são necessários para que se possa recomendar o uso rotineiro nos pacientes com as referidas patologias. Acreditamos que o rastreamento deve ser feito nestes indivíduos e a reposição com o magnésio quelato deva ser feita naqueles em que a deiciência seja comprovada, estimulando um consumo adequado na dieta.

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