ASSOCIATION OF KIDNEY, URETER AND BLADDER DISORDERS WITH ALLERGY

Abstract
Many reports have found an association between allergy and kidney and urinary tract disorders. Considering the fact that both kidneys and the urinary tract help to clear waste substances from the body by way of a process of filtration, collection and excretion, an in situ sensitization of the kidney and urinary tract to the macromolecules contained in that filtrate might be expected. Such sensitization might also occur simultaneously at the respiratory tract, the skin or at both sites. This document mentions some common kidney, ureter and/or bladder disorders that have been associated with allergy. Immunologic interactions of inflammatory processes that might favor the expression profile of Th2 in these diseases are hereby described, as well as the potential role that TNF-alpha might have in the triggering of both kidney/urinary tract disorders and allergic symptoms. The role of superantibodies on the IgE hyperproduction that takes place in some of these disorders is also discussed, as well as the potential role that some pathogens and oxidants may have on the induction of B7-1 molecules in podocytes, which is associated with the presence of proteinuria in the nephrotic syndrome. Finally, some guidelines are given that may help with the diagnosis, as well as the role that appetite-suppression diets, antihistamines, immunostimulants and specific immunotherapy have in the treatment of these diseases.

Key words
allergy, immunoglobulin E, infection, nephrotic syndrome, tumor necrosis factor alpha

Artículo completo
Introducción

Existen diversos informes en la literatura médica, en los que coexisten las enfermedades alérgicas con manifestaciones renourinarias como la enuresis, infección de vías urinarias (IVU) a repetición, acidosis tubular renal, síndrome nefrótico, hematuria intermitente, cistitis, nefropatía por IgA, púrpura de Henoch-Schoenlein y nefritis intersticial, pero la relación causa-efecto no se ha establecido.

Si consideramos que el riñón y tracto urinario tienen como función la depuración de sustancias de todo el organismo, que pasan por un sistema de filtro, recolección y excreción, puede explicarse teóricamente la existencia de una sensibilización in situ hacia macromoléculas contenidas en este filtrado que podrían determinar una hiperrespuesta renourinaria.¹


Historia

Desde 1900, comunicaciones anecdóticas señalaron la existencia de lesiones renales “alérgicas” por sensibilización a proteínas o antígenos bacterianos. En 1926 se reproducen contracturas en la musculatura de la vejiga e inflamación de su mucosa como consecuencia de una reacción antígeno-anticuerpo en animales de experimentación. En 1931, Bray postula una etiología alérgica en pacientes con enuresis, y en 1949 se identifican eosinófilos en orina de pacientes con cistitis, que mejoran con dietas de supresión. En 1954, Kutscher estudió 95 000 pacientes urológicos y encontró una base alérgica en el 20%. En 1971, Gerard relaciona la IVU con la alergia, pero en 1976 Siegel lo objeta.¹ Los diversos artículos publicados sobre estos temas tienen resultados contradictorios, lo cual podría estar originado en una falta de uniformidad en la metodología de los protocolos.


Etiología

Desde un punto de vista fisiopatogénico la inflamación de la vía urinaria puede tener un origen inmunológico (hipersensibilidad I, II, III o IV) o no inmunológico (nefrotóxicos, alteraciones metabólicas, respuesta idiosincrásica). Los cuadros pueden ser desencadenados por patógenos, químicos o antígenos (haptenos conjugados o proteínas). Las reacciones inmunológicas pueden ser celulares, humorales o mixtas, inmediatas o tardías y resultar en un evento agudo o en una cascada proinflamatoria sostenida.

En modelos animales, se ha reproducido la sensibilización renourinaria con alérgenos in situ, ocasionando cólicos ureterales por edema y espasmo, cistitis, incontinencia y espasmo del esfínter del trígono.²


Expresión clínica y fisiopatología

Vejiga urinaria

Alimentos, colorantes, condimentos, pólenes, medicamentos e incluso parásitos como Enterobius pueden originar inflamación vesical, que ocasiona edema de la mucosa, hemorragia y petequias frecuentemente circunscritas al orificio uretral, generando estados irritativos dolorosos e intermitentes que se manifiestan por disuria, oliguria, insuficiencia del esfínter, enuresis o falta de evacuación total de la orina (orina residual), que predisponen a proliferación bacteriana e IVU a repetición.³

Infección de vías urinarias: Muchos pacientes con enfermedades alérgicas cursan con sintomatología urinaria. En 1994, Oggero describe bacteriuria y leucocituria en el 27.5% de niños menores de 2 años con dermatitis atópica, comparado con un 3% del grupo control.⁴ En 1997, en el Instituto Nacional de Pediatría se estudiaron 86 niños menores de 6 años con dermatitis atópica. El 14% tenía pruebas cutáneas positivas; 17.5%, inmunoglobulina E (IgE) elevada, y 6%, prueba de radioabsorción (RAST) clase 4. Se encontró sintomatología de vías urinarias bajas en el 41.1%, sin embargo, sólo un urocultivo resultó positivo; sus autores concluyeron que los síntomas urinarios por inflamación alérgica raramente se acompañan de colonización bacteriana. El control adecuado de la dermatitis atópica, con antihistamínicos y dietas de supresión, disminuyó la recurrencia de IVU.⁵ Por otro lado, la causa más frecuente de urticaria aguda en los niños es la IVU,⁶ que también se asocia a otitis recurrente.⁷ En otro estudio clínico de 50 pacientes con IVU a repetición y enfermedad alérgica, el 84% presentó disminución en la recurrencia de IVU al tratar la condición alérgica.⁸

Cistitis: La cistitis eosinofílica es una forma rara de cistitis alérgica que se presenta en pacientes con historia de atopia. Se asocia a antígenos alimentarios, medicamentos, agentes tópicos (catgut, sondas) y parásitos. Los granulomas pueden semejar tuberculosis, cistitis intersticial e incluso neoplasias. Los antígenos forman complejos inmunes a nivel de la vejiga estimulando la infiltración de eosinófilos. Se manifiesta por urgencia, poliaquiuria, dolor abdominal y hematuria.⁹ La cistitis intersticial se asocia frecuentemente a enfermedad alérgica. Además de la infiltración de la pared vesical con células cebadas, las que desgranulan al instilar alérgenos in situ, se considera un tipo de inflamación neurogénica por un incremento en el trígono de fibras C.¹⁰

Al desgranular el mastocito se liberan neuropéptidos (sustancia P, neuroquinina 1), los cuales a su vez, activan nuevamente la célula cebada, estableciéndose un círculo proinflamatorio¹¹ donde el factor de necrosis tumoral alfa juega un papel crucial.¹² Esto explica que la cistitis intersticial se agrave con el estrés.

Hematuria: La hematuria asintomática de origen vesical se asocia a atopia y generalmente coincide con infección de las vías aéreas superiores (IVAS) o recaída de la enfermedad alérgica, sin embargo no se ha establecido una relación causal consistente.¹³

Enuresis: La enuresis es un síntoma frecuente que afecta hasta un 30% de los niños de entre 4 y 7 años. Consiste en la salida involuntaria de orina en más de una ocasión al mes y puede ser diurna o nocturna. No se conoce su etiología, aunque existe una predisposición familiar a padecerla. Su presencia obliga a descartar alteraciones orgánicas, infecciones y trastornos emocionales. Se relaciona con intolerancia y alergia a alimentos, donde el efecto irritante sobre la mucosa o la sensibilización a alergénos inflaman la vejiga, produciendo la salida involuntaria de orina. Respaldan la etiología alérgica la predisposición familiar y el gran índice de remisión espontánea al aumentar la edad, como sucede en la alergia a alimentos. Son pocos los trabajos que apoyan esta teoría. En un estudio realizado en México, en 22 niños mayores de 4 años con enuresis nocturna se encontraron antecedentes familiares de asma, rinitis alérgica y urticaria en el 59%, 50% y 36%, respectivamente; así como antecedentes personales de asma, rinitis y dermatitis atópica en el 27.4%, 63.6% y 22.2%. El 59% de los pacientes incluidos mostraron rinitis alérgica activa, y el 50%, valores de IgE superiores a 150 UI/ml, con pruebas cutáneas positivas para alimentos y pólenes.¹⁴


Vías urinarias

Las interleuquinas (IL) IL-1α, antagonista del IL-1R, IL-6 e IL-8 se producen in situ en el tracto urinario en estados inflamatorios, como IVU, bacteriuria asintomática y pielonefritis aguda. Además, el pico de secreción circadiana de estas interleuquinas en la madrugada podría favorecer la mayor incidencia de enuresis por la noche. En modelos animales con perros y ratas se logró la sensibilización in situ en ureter, con diversos antígenos ocasionando edema y espasmo, lo cual se traduce clínicamente como cólico ureteral sin cálculos.^3,12


Riñón

Existen varios mecanismos inmunológicos reconocidos de daño renal: 1) citotoxicidad mediada por anticuerpos, donde la membrana basal glomerular es el órgano blanco, como es el caso del Good Pasture; 2) complejos inmunes circulantes (CIC) que quedan atrapados en glomérulo originando inflamación local, como sucede en la nefropatía por IgA, la glomerulonefritis posestreptocócica o la púrpura de Henoch-Schoenlein; 3) respuesta inmune contra el citoplasma de neutrófilos o endotelio, como en la granulomatosis de Wegener o vasculitis, y 4) citotoxicidad mediada por células. No se ha definido la patogénesis entre la asociación de patología renal con incrementos de IgE, por lo que se desconoce si dichos incrementos son consecuencia indirecta del proceso patológico o participan en la génesis de la nefropatía.^2,15

Según Oheling, el parénquima renal, al igual que las vías urinarias, sufre una inflamación aguda y difusa ante antígenos alergénicos, dando diversos síntomas que dependerán de la calidad y cantidad del alérgeno; de la carga genética individual y de la intensidad y duración de la sensibilización responsable del proceso, pudiendo presentarse cualquier grado de transición desde un pequeño trastorno de permeabilidad de glomérulos, con hematuria y albuminuria (nefritis focal), hasta una afección renal aguda y difusa (síndrome nefrótico, enfermedad del suero). La sintomatología puede ser súbita o intermitente y generalmente es benigna y reversible.¹

Nefritis: La nefritis tubulointersticial alérgica aguda se relaciona con medicamentos, principalmente los antibióticos. Se manifiesta por microhematuria, proteinuria, glucosuria y anemia, pudiendo llegar a insuficiencia renal. Puede originar fiebre, exantema, artralgia y eosinofilia, La biopsia muestra infiltrado intersticial mixto de células inflamatorias incluyendo eosinófilos. Los cambios renales revierten generalmente a los 6 meses de haber suspendido el agente causal.¹⁶

La púrpura de Henoch-Schoenlein se asocia a alergia alimentaria e infecciones de vías aéreas superiores. En la nefritis de Henoch-Schoenlein se encuentran valores de IgE elevados en el 77% de los pacientes, RAST positivo en el 45% e historia familiar de atopia en el 50%. Se han observado depósitos de IgE en células cebadas y células de Langerhans en las lesiones cutáneas. Se postula que las células cebadas sensibilizadas por IgE específica en presencia de CIC de IgA liberan sustancias vasoactivas que aumentan la permeabilidad vascular, lo que favorece los depósitos perivasculares de CIC de IgA.¹⁷

La nefropatía por IgA o enfermedad de Berger es una forma monosintomática de púrpura de Henoch-Schoenlein que se manifiesta por hematuria intermitente o hematuria microscópica que en los niños frecuentemente son precedidas por asma o rinitis alérgica y se exacerban con la realización de las pruebas cutáneas. Encontramos incremento de IgE total en el 44%, historia personal de atopia en el 31% e IgE específica positiva en el 25% de los casos. Esta asociación podría presentarse en una magnitud mayor a la conocida, por lo que se sugiere la búsqueda sistemática de hematuria microscópica en pacientes con crisis de asma.¹⁸

Síndrome nefrótico: Es el conjunto de alteraciones metabólicas derivadas de la pérdida de proteínas por la orina, que ocasiona hipoalbuminemia, edemas e hipercolesterolemia. En los niños, la enfermedad generalmente es idiopática, predominando el síndrome nefrótico de cambios mínimos (SNCM), en un 70% a 80%. Es más frecuente en varones entre los 6 y los 8 años. Se asocia a alergia, inmunizaciones recientes y es precedida por IVAS en el 25% de los casos. Histológicamente se observa hipercelularidad a expensas de células mesangiales y depósitos escasos de inmunoglobulinas y complemento.¹⁹

La proteinuria podría deberse a una disfunción o alteración estructural de los podocitos o a la pérdida de la carga polianiónica (electronegatividad de la pared capilar glomerular).

Entre las alteraciones inmunológicas del SNCM están: desequilibrio en la síntesis de citoquinas con predominio del perfil Th2. Función alterada de células T: aumento en activación de CD8, disminución de CD4 y respuesta disminuida de linfocitos a mitógenos. Presencia de CIC en el 40% de pacientes y producción de linfocinas que aumentan la permeabilidad vascular. La respuesta terapéutica a corticoesteroides, ciclofosfamida y ciclosporina confirma las alteraciones en las células T.²⁰

Los antígenos de histocompatibilidad HLA-B12 y HLA-DR7 se encuentran en el SNCM asociado a atopia, lo cual sugiere una predisposición genética. El 44% de los niños menores de 5 años presenta rinitis alérgica, asma o urticaria.²¹ La IgE total se encuentra elevada hasta en el 74% de pacientes, con valores promedios de 630 UI/ml, y se incrementa más en las recaídas. Las pruebas cutáneas y la IgE específica son positivas en el 40%. En células B de pacientes con SNCM activo se ha encontrado expresión aumentada de CD23 (receptor de baja afinidad de IgE), que correlaciona con los incrementos de ARNm de IL-4, y la producción de IgE.²³

Mientras que la remisión se asocia a estados inmunosupresores como el sarampión y linfoma de Hodgkin, las recaídas se asocian con procesos infecciosos o alergia o son precedidas por éstos.²⁰ Las endotoxinas o lipopolisacáridos (LPS) bacterianos, virus, superantígenos y hongos favorecen la activación policlonal de las células B y la sobreproducción de IgE total y específica, por lo que pueden potenciar la sensibilización a alérgenos. El sistema inmune innato percibe los motivos moleculares de los patógenos a través de los receptores tipo toll (RTT) iniciando la respuesta inflamatoria e inmune del huésped que lleva a la inmunidad adaptativa antígeno específica. El estímulo por patógenos y alérgenos hace que el factor de necrosis tumoral (FNT) se produzca por fagocitos mononucleares, células T, células natural killer (NK), células cebadas y basófilos. Así el FNT interviene en la inmunidad innata y adquirida, en la inflamación aguda ante patógenos y en la respuesta inmune específica, por lo que podría representar el eslabón entre el desencadenamiento de recaídas y la presencia de infección, de alergia o de ambas.²⁴

Además, el FNT estimula la IL-10 y la producción de IgE dependiente de IL-4. Tanto la IL-12 (perfil Th1) como el FNT-α (perfil Th1 y Th2) estimulan la producción de anión superóxido y de peróxido de hidrógeno por células mesangiales, neutrófilos y monocitos, lo que junto con el complemento y otros mediadores inflamatorios favorece la proteinuria.²⁵

Por otro lado, la proteína B7-1 (CD80), coestimuladora de la activación de linfocitos T, que se expresa en células B y otras células presentadoras de antígenos, es inducida en podocitos expuestos a LPS y posiblemente a otros patógenos a través de receptores tipo toll (RTT-4/CD14). La inducción de B7-1 en los podocitos modifica su citoesqueleto y su permeabilidad selectiva, por lo que la expresión de B7-1 tiene una correlación directamente proporcional con la gravedad de la proteinuria. Esta inducción depende de factores genéticos, inmunológicos, estrés oxidativo, drogas o toxinas bacterianas. Se ha sugerido que la proteinuria podría ser consecuencia de una respuesta fisiológica exagerada que busca eliminar de la circulación las moléculas asociadas con patógenos y tóxicos.²⁶

En un estudio realizado en el Instituto Nacional de Pediatría de México,²⁷ en 40 niños entre 3 y 13 años con SNCM, se comparó la frecuencia con que diversos agentes infecciosos desencadenaban recaídas en 20 niños con enfermedad alérgica coexistente y 20 niños con SNCM sin alergia. En el grupo con enfermedad alérgica se encontraron antecedentes familiares de atopia en el 33.3%, la IgE en remisión fluctuó entre 16 y 184 UI/ml y en recaída entre 20 y 321 UI/ml. Dado el poder sensibilizador de los agentes infecciosos se supuso que la presencia de recaídas era mayor en niños con enfermedad alérgica que en los que no la tenían; sin embargo, las recaídas fueron más frecuentes en el grupo que no tenía alergia (4 vs. 2.5 en un año). Todas las recaídas de ambos grupos se asociaron a la presencia de patógenos, principalmente infección viral de vías aéreas superiores, sinusitis bacteriana aguda y mononucleosis infecciosa, lo cual apoya la teoría de que la expresión de B7-1 inducida por RTT (patógenos) en podocitos se correlaciona con la proteinuria.²⁶

Dos pacientes sin enfermedad alérgica, pero con IVAS de repetición, se beneficiaron con el uso de inmunoestimulantes de origen bacteriano (vacuna bacteriana), y otros dos pacientes con enfermedad alérgica coexistente presentaron remisión del SNCM después de 6 meses de inmunoterapia específica.²⁷

Otras glomerulopatías: Algunos pacientes con glomerulonefritis de diferente etiología o con glomeruloesclerosis presentan manifestaciones alérgicas e incrementos de IgE posiblemente por una predisposición genética a la activación policlonal de células B por superantígenos. En ellos, las recaídas nefríticas/nefróticas coinciden con infección o con sintomatología alérgica e incrementos importantes de la IgE.²² Los pacientes terminales con insuficiencia renal crónica sometidos a diálisis peritoneal o hemodiálisis pueden presentar otras manifestaciones de alergia graves (anafilaxia, broncoespasmo o laringoespasmo) no relacionadas propiamente a atopia, sino derivadas de la sensibilización a los materiales utilizados en procedimientos terapéuticos, principalmente alergia al látex²⁸ y al óxido de etileno,²⁹ que es un químico utilizado en la esterilización de equipos.


Diagnóstico

En los pacientes con síntomas reno-uretero-vesicales en quienes se sospeche una asociación con atopia, es útil lo siguiente:

1 - Se debe hacer énfasis al realizar la historia clínica en los antecedentes familiares y personales de atopia, sobre todo si coexiste una enfermedad alérgica.

2 - Una clave que sugiere una asociación en la etiopatogenia de la sintomatología urinaria y la alérgica es el inicio simultáneo de ambos cuadros al ingerir determinados alimentos o medicamentos, o la exposición a determinados aeroalérgenos (prueba de supresión y provocación).

3 - La IgE total suele estar elevada en remisión, pero se eleva aun más con la aparición de los síntomas.

4 - La remisión y la exacerbación de los síntomas reno-ureterales y alérgicos generalmente es paralela.

5 - El análisis de orina mostrará leucocituria, bacteriuria o ambas. Se realizará tinción de leucocitos en orina en busca de eosinófilos.

6 - La histamina, la triptasa y algunas citoquinas proinflamatorias se encuentran aumentadas en la orina de pacientes con cistitis asociada a enfermedad alérgica.

7 - Si se sospecha discinesia vesical se recomienda cistoureterografía miccional o ultrasonido vesical en búsqueda de orina residual.

8 - En casos dudosos se pueden realizar pruebas de provocación intravesical con alérgenos, o bien pruebas de liberación de histamina en biopsias vesicales.

9 - Si se sospecha asociación con un antígeno alimentario, medicamentoso o aeroalérgeno, se realizarán pruebas cutáneas por escarificación con reactivos estandarizados y con alimentos frescos, recordando que éstas pueden desencadenar una recaída de los síntomas renourinarios. Si se sospecha hipersensibilidad retrasada estarán indicadas las pruebas del parche.

10 - De encontrarse alguna prueba cutánea positiva se recomienda determinar la IgE específica para diagnóstico y monitoreo de recaídas.

11 - La regresión del cuadro con un tratamiento integral de medidas de control ambiental, dietas de supresión y uso de antialérgicos, y en algunos casos con inmunoterapia específica, confirmará ampliamente la asociación entre enfermedad alérgica y manifestaciones reno-uretero-vesicales.

12 - Si se sospecha alergia al látex, la historia clínica de exacerbación de sintomatología al contacto con productos de látex (mangueras, estetoscopios, guantes), prueba cutánea por escarificación positiva, IgE específica elevada o prueba de provocación con parche de guante o manguera de látex, confirmarán el diagnóstico.

13 - La alergia al óxido de etileno debe sospecharse en pacientes sometidos a diálisis peritoneal en quienes se reutilizan los equipos, y en los que se ha descartado alergia al látex. Se confirmará con prueba cutánea por escarificación y determinación de IgE específica.


Tratamiento

Cuando una enfermedad alérgica coexiste con manifestaciones reno-uretero-vesicales, generalmente se logra el control de ambas, al aplicar medidas de control ambiental, dietas de restricción y antialérgicos. Se realizarán dietas de supresión con alérgeno alimentario comprobado. Se recomendará a los pacientes leer las etiquetas de los alimentos preparados antes de consumirlos, en búsqueda de alérgenos ocultos.³⁰

Los pacientes cuya sintomatología reno-ureteral se asocia constantemente a infecciones, incluyendo recaídas de SNCM sin alergia; así como pacientes con IVU a repetición, se benefician con el uso de inmunoestimulantes inespecíficos disminuyendo la frecuencia de recaídas.^3,27 Los corticosteroides y antihistamínicos alivian los síntomas de la cistitis eosinofílica e intersticial. Se han comunicado casos de enuresis y cistitis que remiten con dietas de eliminación y cromoglicato de sodio.^4,10,14 Para la cistitis intersticial es particularmente útil la hidroxicina, no sólo por su efecto antihistamínico y ansiolítico, sino por su acción sobre los receptores de serotonina.³¹

Cuando se identifica un aeroalérgeno desencadenante se puede probar la hiposensibilización o inmunoterapia específica. En el Instituto Nacional de Pediatría, como ya se mencionó, se han tratado casos seleccionados de niños con SNCM y coexistencia de enfermedad alérgica, con inmunoterapia específica con buenos resultados.²⁷ Tanto el uso de inmunoterapia específica como inespecífica debe estar bajo monitoreo constante, ya que en algunos casos dichos tratamientos exacerban la sintomatología.

Los antihistamínicos, estabilizadores de membrana, por su actividad antinflamatoria, inmunomoduladora, antioxidante y antiserotonínica se han utilizado en tubulopatías, microhematuria de origen renal y SNCM, logrando reducir la resistencia a esteroides, y la proteinuria, hematuria, aminoaciduria y glucosuria.³² El uso de otros inmunoestimulantes como el levamisol ayuda a prolongar las remisiones inducidas por esteroides.³³ Los bloqueantes del FNT-α están dando resultados alentadores en el SNCM.³⁴

En caso de demostrarse alergia al látex se utilizarán guantes de vinilo y materiales sin látex,²⁸ y en el caso de alergia al óxido de etileno, evitar el contacto con material esterilizado con este químico será suficiente para revertir el cuadro.²⁹

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