Advances in Helicobacter pylori Treatment in Children

Abstract
Approximately 50% of the world population is infected with Helicobacter pylori, with the highest prevalence rates in developing countries. The infection causes gastritis and peptic ulcers and is associated with the development of gastric cancer. Furthermore, younger age at acquisition has been suggested as a means to increase the risk of developing cancer later in life. Several treatment regimens have been proposed to cure this infection, but no therapy leads to a 100% eradication rate at first attempt. The current guidelines suggest the use of triple therapy as first choice treatment of H. pylori infection. Unfortunately, in recent years these schedules have shown a progressive reduction in efficacy with eradication rates below 75%. Today, bacterial resistance and side effect occurrence represent the most frequent cause for anti-H. pylori treatment failure in clinical practice. In an attempt to improve eradication success rates, we used in a randomised clinical trial a novel 10 day sequential treatment and achieved an eradication rate of 97%. To increase patients' tolerability by limiting side effects of anti-H. pylori eradicating therapies, the use of probiotics has recently been proposed in adults and children. Finally, the newer generation fluoroquinolones have shown some promise as part of an eradication regimen.

Key words
Helicobacter pylori, therapy, antibiotics, treatment failure, drug resistance, compliance, probiotics, vaccine

Artículo completo
La infección por Helicobacter pylori

Helicobacter pylori es una bacteria gramnegativa espiralada que coloniza la mucosa gástrica de aproximadamente el 50% de la población mundial, con la mayor tasa de prevalencia en los países en desarrollo.¹ La infección por H. pylori tiene una función clave en la patogénesis de la gastritis crónica activa y la úlcera péptica, así como en la atrofia gástrica y la metaplasia intestinal en niños y adultos.^2-3 Una creciente cantidad de pruebas también sostiene la hipótesis que relaciona al H. pylori como un cofactor importante en la aparición del cáncer gástrico.⁴

La infección casi siempre se adquiere durante la infancia⁵ y, aunque la forma de transmisión definitiva no ha sido aclarada, se estima que la transmisión oral-oral, gástrica-oral y fecal-oral son las más importantes. Otros factores de riesgo para la adquisición de la infección son: el bajo nivel socioeconómico y la presencia de otros miembros de la familia infectados.⁶

El curso clínico de la infección por H. pylori es sumamente variable. Los pacientes pediátricos con úlcera péptica presentan dolor epigástrico, vómitos y hematemesis. Sin embargo, esta forma de presentación no es frecuente, ya que la mayoría de los niños infectados son asintomáticos o presentan síntomas dispépticos, relacionados con el complejo tema del dolor abdominal recurrente (más frecuentemente con la dispepsia no ulcerosa). No obstante, los estudios que intentaron establecer una relación causal entre la infección por H. pylori y el dolor abdominal recurrente informado resultados incongruentes. Además de predisponer a los pacientes pediátricos a padecer enfermedades gastrointestinales, H. pylori ha sido encontrado en asociación con otros trastornos clínicamente significativos, que incluyen al retraso de crecimiento, la anemia por déficit de hierro, la urticaria crónica y la púrpura trombocitopénica idiopática.⁷


Interrogantes en la terapéutica de H. pylori

¿A quiénes tratar?

La primera pregunta en la estrategia de la terapéutica de H. pylori incluye la selección de pacientes a tratar. Un tema importante, y frecuentemente debatido, es el tratamiento de los niños con síntomas dispépticos o dolor abdominal recurrente, o ambos. De hecho, en el caso de la infección asociada con gastritis crónica y dispepsia no ulcerosa, aunque la erradicación mejora o disminuye los hallazgos histológicos, los síntomas no siempre desaparecen. Este tema se ha complicado por los resultados de un estudio reciente en niños que encontró una mejoría significativa de los síntomas dispépticos después de un seguimiento prolongado y después del tratamiento de H. pylori independientemente de su erradicación.⁸ Además, algunos trabajos afirman que el tratamiento no parece ser útil en pediatría porque la infección por H. pylori en los niños puede ser transitoria⁹ debido a que el uso frecuente de antibióticos en otras infecciones comunes puede erradicar la bacteria.¹⁰ Además, en las regiones de alta prevalencia, la tasa de recurrencia de H. pylori en niños muy pequeños es muy elevada.¹¹

En la actualidad, existen tres guías de práctica clínica (The Maastricht III Consensus Report, Canadian Helicobacter Study Group Consensus Conference y North American Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (NASPGHAN) - Medical Position Statement),^12-14 que recomiendan el tratamiento de todos los niños en las siguientes categorías: a) úlcera péptica, b) linfoma del tejido linfoide asociado a mucosas, c) gastritis atrófica, d) familiares directos con cáncer gástrico, e) anemia por déficit de hierro, y f) púrpura trombocitopénica idiopática. No se recomienda el tratamiento de los niños asintomáticos que se identifican a través de la detección sistemática de los familiares afectados. De acuerdo con el Maastricht III Consensus Report, el dolor abdominal recurrente no es una indicación de la estrategia de probar y tratar la infección por H. pylori en niños.¹² No obstante, en pacientes pediátricos con síntomas del tracto gastrointestinal superior, luego de la exclusión de otras causas, se debe investigar la presencia de infección por H. pylori e iniciar el tratamiento si la infección existe.¹²


¿Cómo tratar?

El principal problema del control de la infección por H. pylori es que, en la actualidad, ninguna terapéutica tiene una tasa de erradicación del 100% en el primer intento. El uso de antibióticos como única terapia muestra una eficacia relativa: por ejemplo, la amoxicilina erradica H. pylori en el 25% de los niños tratados.¹⁵ Las asociaciones de fármacos en terapia doble (amoxicilina más bismuto, amoxicilina más tinidazol o bismuto más tinidazol) o terapia triple (bismuto, amoxicilina y tinidazol) son más satisfactorias, ya que obtienen tasas de erradicación de 73% a 76% en el tratamiento doble y de 74% en el tratamiento triple.¹⁵ No obstante, la eficacia de los antibióticos no depende solamente de la susceptibilidad de la bacteria, sino también de la estabilidad y la eficacia antibacteriana de los fármacos en un medio ácido. Sobre este supuesto se ha sugerido la asociación entre los antibióticos y los antiácidos, ya que produce el aumento del pH, una mejor estabilidad de los antibióticos y la reducción de la secreción gástrica que dan como resultado el incremento de la concentración de los antibióticos. Por esta causa, el Maastricht III Consensus Report¹² recomienda como primera elección del tratamiento, la terapia triple compuesta por un inhibidor de la bomba de protones (IBP), usualmente omeprazol, y dos de los siguientes antibióticos: amoxicilina, claritromicina y metronidazol. El tratamiento de 14 días es más efectivo que el de 7 días.¹² No obstante, en pediatría existe poca evidencia disponible para el tratamiento de la infección por H. pylori y las nomas de práctica clínica recomiendan el tratamiento en base a los datos extrapolados de los ensayos realizados en adultos.^13,14 Un trabajo de revisión reciente, en niños europeos, informa que la terapia triple convencional alcanzó una tasa de erradicación de 64%, sin mostrar diferencias significativas entre los tratamientos administrados por una o dos semanas; los regímenes triples que incluyen bismuto fueron más eficaces que los tratamientos que incorporaron IBP [77% versus 64%, p = 0.02].¹⁶ Los autores concluyen que los tratamientos recomendados para los adultos pueden ser inapropiados para la población pediátrica. Por este motivo, Kato y col. evaluaron la tasa de erradicación de H. pylori, en un estudio retrospectivo que incluyó 149 niños japoneses de ocho centros diferentes, e informó que el régimen de amoxicilina, claritromicina o metronidazol erradicó la bacteria en 77% y 87%, respectivamente.¹⁷ Gottrand y col. comunicaron resultados similares con la administración de terapia triple con IBP, amoxicilina y claritromicina, con la cual obtuvieron una tasa de erradicación de 74%.¹⁸ Un estudio multicéntrico italiano incluyó 43 niños para que recibieran, por una semana, en forma aleatoria, un régimen doble de amoxicilina y tinidazol o un régimen triple de IBP más amoxicilina y tinidazol (terapia doble vs. terapia triple): la tasa de erradicación no mostró diferencias significativas (71% y 73%, respectivamente).¹⁹


Factores de riesgo para el fracaso del tratamiento

La resistencia a los antibióticos y el cumplimiento del paciente son los factores principales que afectan el resultado de los tratamientos convencionales para la infección por H. pylori.²⁰ La resistencia bacteriana aumenta con el paso del tiempo en algunos países de Europa, debido al uso indiscriminado de antibióticos para tratar infecciones respiratorias. En un reciente estudio europeo multicéntrico, que incluyó 1 233 niños, la tasa de resistencia primaria a claritromicina fue de 24% y la de metronidazol, de 23%. Afortunadamente, la resistencia primaria para ambos antibióticos se encontró solamente en el 5% de los pacientes, mientras que la resistencia a amoxicilina todavía es excepcional (0.6%).²¹

Otro factor importante es el bajo cumplimiento del tratamiento por el paciente, debido a la necesidad de ingerir numerosos comprimidos y a la elevada prevalencia de efectos secundarios de los antibióticos, lo cual puede causar que los pacientes dispépticos interrumpan la terapia con el riesgo consecuente de fracaso del tratamiento.²⁰ Para destacar la importancia de este factor, en relación con el buen resultado de la terapia de erradicación, los autores del documento NASPGHAN recomiendan que “para mejorar la adhesión al régimen terapéutico, el número de medicamentos prescritos, la frecuencia de la administración y la duración de la terapia deben ser llevados al mínimo para que el tratamiento sea exitoso”.

Finalmente, en un metanálisis de los últimos años, Huant y Hunt encontraron una mayor eficacia de la terapia triple convencional para la infección por H. pylori en la úlcera péptica comparada con la dispepsia no ulcerosa.²² Los distintos genotipos de H. pylori (en la úlcera péptica: predominantemente CagA positivo o citotóxico y en la dispepsia no ulcerosa: predominantemente CagA negativo o no citotóxico) se mencionan para explicar las diferencias en el resultado del tratamiento.²³ De hecho, la hiperemia mucosa, que se relaciona con la gravedad de la gastritis producida por cepas citotóxicas, favorece la difusión de los antibióticos, por medio del incremento del flujo sanguíneo. Otro de los mecanismos propuestos es el aumento de la actividad antibiótica en las células en división; esta capacidad se observa en el caso del rápido crecimiento de las cepas CagA.²³


Nuevas perspectivas terapéuticas

Nuestro grupo realizó un ensayo clínico aleatorizado, para evaluar la eficacia de un nuevo régimen secuencial de 10 días, tal como se utiliza en los adultos, y compararlo con la terapia triple convencional, con el objetivo de mejorar los resultados del tratamiento de erradicación.²⁴ Los niños fueron asignados al azar, para recibir la terapia secuencial de 10 días, que incluyó la administración de omeprazol (1 mg/kg/día) más amoxicilina (50 mg/kg/día) por 5 días, seguidos por omeprazol (1 mg/kg/día) más claritromicina (15 mg/kg/día) y tinidazol ( 20 mg/kg/día) por los siguientes 5 días [38 pacientes, 15 varones (39.5%); edad promedio 11.0 años (intervalo: 3.3-16)] o el tratamiento triple convencional de 7 días, que incluyó la administración de omeprazol (1 mg/kg/día) más amoxicilina (50 mg/kg/día) y metronidazol (15 mg/kg/día) [37 pacientes, 15 varones (40.5%); edad promedio 9.9 años (intervalo: 4.3-16)]. Nuestro ensayo mostró una tasa de erradicación significativamente más elevada que la obtenida con la terapia triple convencional (97.3% vs. 75.7%; p < 0.02), que es congruente con los resultados de varios estudios efectuados en adultos.^25-29 Más aún, el régimen secuencial fue bien tolerado y aceptado por todos los niños, en forma similar a la terapia triple convencional.

La elevada tasa de erradicación de la terapia secuencial no es afectada por los conocidos factores que influyen en el resultado del régimen triple convencional. Además, el tratamiento secuencial es mucho más eficaz que la terapia triple estándar (77.8% vs. 16.7%) en la erradicación de las cepas resistentes a la claritromicina y es igualmente eficaz en cepas de H. pylori CagA positivas o CagA negativas.²⁹

La causa de esta elevada tasa de erradicación es desconocida, aunque se proponen algunas hipótesis. Este régimen puede ser considerado como una breve terapia doble seguida por un corto período de terapia triple y el éxito de la erradicación puede deberse al papel clave de la amoxicilina en la primera fase del tratamiento. Se conoce que un curso breve de terapia doble con IBP más amoxicilina erradica H. pylori en cerca del 50% de los pacientes infectados y reduce la carga bacteriana en los casos remanentes.²⁶ Esta disminución de la cantidad de bacterias puede mejorar la respuesta al subsiguiente curso breve de terapia triple.^27,28 Además, la resistencia a amoxicilina es extremadamente rara debido a que requiere más de una mutación en el genoma bacteriano,^29,30 y los esquemas que incluyen este antibiótico pueden prevenir la selección de cepas resistentes a la claritromicina.³⁰

Si nuestros resultados son confirmados por un ensayo multicéntrico extenso, la disponibilidad de un régimen terapéutico de erradicación, en casi todos los niños infectados, puede ser importante en el enfoque de la infección por H. pylori e inclinar la decisión a favor del tratamiento.

El tratamiento de erradicación ideal se debe caracterizar por la alta eficacia, la plena adhesión del paciente y la baja incidencia de efectos adversos. Una estrategia dirigida a mejorar la tolerancia del tratamiento debe aumentar el cumplimiento del enfermo y eventualmente incrementar la tasa de erradicación.³⁰ Por este motivo, el informe de la conferencia de consenso Maastricht 2000 sobre H. pylori incluyó los probióticos, como una herramienta “posible” para el enfoque de la infección³¹ y, recientemente, su uso fue propuesto en adultos, para aumentar la tolerancia de los pacientes, al limitar los efectos secundarios de las terapias de erradicación de H. pylori.^32-34 En un ensayo aleatorizado, a doble ciego, con placebo y controles, nosotros investigamos el efecto de agregar un probiótico (Lactobacillus reuteri ATCC 55730) sobre los efectos adversos asociados con los antibióticos, durante el tratamiento de erradicación de H. pylori y después de éste, en 40 niños consecutivamente evaluados en nuestro departamento. Observamos que los pacientes a quienes se administró L. reuteri durante la terapia de erradicación de H. pylori y 10 días después de ésta presentaron una incidencia menor de distensión abdominal (0% vs. 25%; p < 0.02), de trastornos de la defecación (15% vs. 45%; p < 0.04) y de halitosis (5% vs. 35%; p < 0.04) que los sujetos cuyo régimen fue suplementado con placebo.³⁵

La nueva generación de fluoroquinolonas presenta hallazgos promisorios cuando se incorpora a un régimen de erradicación. La gatifloxacina se absorbe bien en el tracto gastrointestinal y los estudios de susceptibilidad in vitro no sugieren problemas de resistencia. Sharara y col. evaluaron la eficacia de la gatifloxacina en combinación con amoxicilina y rabeprazol (una o dos veces por día) durante 7 días en 104 pacientes adultos. La infección fue curada en 48 de los 52 pacientes (92%) tratados con el régimen de dos dosis diarias de rabeprazol.³⁶ No obstante, no existen datos publicados de ensayos en pacientes pediátricos.

En conclusión, un área importante de investigación clínica en el futuro debe orientarse a la preparación de vacunas contra H. pylori. Una vacuna efectiva evitará los problemas asociados con las cepas de H. pylori resistentes y será económicamente más beneficiosa que tratar una numerosa población con antibióticos para curar la infección. Además, la memoria inmunológica provocada por una vacuna tiene el potencial de proporcionar una protección más duradera que un breve curso de tratamiento con antibióticos. La vacunación preventiva y terapéutica ha tenido buenos resultados en modelos animales,³⁷ pero la obtención de una vacuna humana es dificultosa, debido en parte a que H. pylori reside en el mucus gástrico, sin atravesar el epitelio, y es inaccesible para algunos mecanismos inmunes efectores.

Bibliografía del artículo
1. Go MF. Natural history and epidemiology of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 16(Suppl 1):S3-15, 2002.
2. NIH Consensus Statement. Helicobacter pylori in peptic ulcer disease. 12:1-23, 1994.
3. Vaira D, Gatta L, Ricci C, D'Anna L, Miglioli M. Helicobacter pylori: diseases, tests and treatment. Digest Liver Dis 33:788-94, 2001.
4. Uemura N, Okamoto S, Yamamoto S, et al. Helicobacter pylori infection and the development of gastric cancer. N Engl J Med 345:784-9, 2001.
5. Blaser MJ, Chyou PH, Normura A. Age at establishment of Helicobacter pylori infection and gastric carcinoma, gastric ulcer and duodenal ulcer risk. Cancer Res 55:562-5, 1995.
6. Czinn SJ. Helicobacter pylori infection: detection, investigation, and management. J Pediatr 146(Suppl 3):S21-6, 2005.
7. Kato S, Sherman PM. What is new related to Helicobacter Pylori infection in children and teenagers? Arch Pediatr Adolesc Med 159:415-21, 2005.
8. Uc A, Chong SKF. Treatment of Helicobacter pylori gastritis improves dyspeptic symptoms in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 34:281-5, 2002.
9. Tindberg Y, Blennow M, Glanstrom M. Clinical symptoms and social factors in a cohort of children spontaneously clearing Helicobacter pylori infection. Acta Pediatrica 88:631-5, 1999.
10. Rothenbacher D, Bode G, Adler G, Brenner H. History of antibiotic treatment and prevalence of Helicobacter pylori infection among children: results of a population-based study. J Clin Epidemiol 51:267-71, 1998.
11. Magista AM, Ierardi E, Castellaneta S, et al. Helicobacter pylori status and symptom assessment two years after eradication in pediatric patients from a high prevalence area. J Pediatr Gastroenterol Nutr 40:312-8, 2005.
12. Malfertheiner P, Megraud F, O'morain C, et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection - The Maastricht III Consensus Report. Gut 2007 [Epub ahead of print].
13. Sherman P, Hassall E, Hunt RH, et al. Canadian Helicobacter Study Group Consensus Conference on the approach to Helicobacter pylori infection in children and adolescents. Can J Gastroenterol 13:553-9, 1999.
14. Gold BD, Colletti RB, Abbott M, et al. North American Society for Pediatric Gastroenterology and Nutrition. Helicobacter pylori infection in children: recommendations for diagnosis and treatment. J Pediatr Gastroenterol Nutr 31:490-7, 2000.
15. Oderda G, Rapa A, Bona G. A systematic review of Helicobacter pylori eradication treatment schedules in children. Aliment Pharmacol Ther 14:56-60, 2000.
16. Oderda G, Shcherbakov P, Bontems P, et al; On behalf of the European Pediatric Task Force on Helicobacter pylori. Results from the Pediatric European Register for Treatment of Helicobacter pylori (PERTH). Helicobacter 12:150-6, 2007.
17. Kato S, Konno M, Maisawa S, et al. Results of triple eradication therapy in Japanese children: a retrospective multicenter study. J Gastroenterol 39:838-43, 2004.
18. Gottrand F, Kalach N, Spyckerelle C, et al. Omeprazole combined with amoxicillin and clarithromycin in the eradication of Helicobacter pylori in children with gastritis: A prospective randomized double-blind trial. J Pediatr 139:664-8, 2001.
19. Oderda G, Marinello D, Lerro P, et al. Dual vs. triple therapy for childhood Helicobacter pylori gastritis: a double-blind randomized multicentre trial. Helicobacter 9:293-301, 2004.
20. Deltenre M, Ntounda R, Jonas C, et al. Eradication of Helicobacter pylori: Why does it fail? Ital J Gastroenterol Hepatol 30(Suppl 3):S326-8, 1998.
21. Koletzko S, Richy F, Bontems P, et al. Prospective multicentre study on antibiotic resistance of Helicobacter pylori strains obtained from children living in Europe. Gut 55:1711-6, 2006.
22. Huang JQ, Hunt RH. Are one-week anti-Helicobacter pylori treatments more effective in patients with peptic ulcer disease than in those with non ulcer dyspepsia? A meta-analysis. Am J Gastroenterol 93:1639, 1998.
23. Van Doorn LJ, Schneeberger PM, Nohuan N, Plaisier AP, Quint WGV, De Boer WA. Importance of Helicobacter pylori cagA and vacA status for the efficacy of antibiotic treatment. Gut 46:321-6, 2000.
24. Francavilla R, Lionetti E, Castellaneta SP, et al. Improved efficacy of 10-Day sequential treatment for Helicobacter pylori eradication in children: a randomized trial. Gastroenterology 129:1414-9, 2005.
25. Zullo A, Vaira D, Vakil N, et al. High eradication rates of Helicobacter pylori with a new sequential treatment. Aliment Pharmacol Ther 17:719-26, 2003.
26. Zullo A, Rinaldi V, Winn S, et al. A new highly effective short-term therapy schedule for Helicobacter pylori eradication. Aliment Pharmacol Ther 14:715-8, 2000.
27. De Francesco V, Zullo A, Hassan C, et al. Two new treatment regimens for Helicobacter pylori eradication: a randomised study. Digest Liver Dis 33:676-9, 2001.
28. De Francesco V, Della Valle N, Stoppino V, et al. Effectiveness and pharmaceutical cost of sequential treatment for Helicobacter pylori in patients with non-ulcer dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther 19:1-6, 2004.
29. De Francesco V, Zullo A, Margotta M, et al. Sequential treatment for Helicobacter pylori does not share the risk factors of triple therapy failure. Aliment Pharmacol Ther 19:407-14, 2004.
30. Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain C, et al; European Helicobacter Pylori Study Group (EHPSG). Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht 2-2000 Consensus Report. Aliment Pharmacol Ther 16:167-80, 2002.
31. Cremonini F, Di Caro S, Covino M, et al. Effect of different probiotic preparations on anti-helicobacter pylori therapy-related side effects: a parallel group, triple blind, placebo-controlled study. Am J Gastroenterol 97:2744-9, 2002.
32. Cremonini F, Canducci F, Di Caro S, et al. Helicobacter pylori treatment: a role for probiotics? Dig Dis 19:144-7, 2001.
33. Fuller R. Probiotics in human medicine. Gut 32:439-42, 1991.
34. Nista EC, Candelli M, Cremonini F, et al. Bacillus clausii therapy to reduce side-effects of anti-Helicobacter pylori treatment: randomized, double-blind, placebo controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 20:1181-8, 2004.
35. Lionetti E, Miniello VL, Castellaneta SP, et al. The effect of oral administration of Lactobacillus reuteri on antibiotic-associated gastrointestinal side effects during Helicobacter pylori eradication therapy. Aliment Pharmacol Ther 24(10):1461-8, 2006.
36. Sharara AI, Chaar HF, Racoubian E, et al. Efficacy of two rabeprazole/gatifloxacin-based triple therapies for Helicobacter pylori infection. Helicobacter 9:255-61, 2004.
37. Permin H, Andersen L.P. Inflammation, immunity, and vaccines for Helicobacter infection. Helicobacter 10(Suppl 1):S21-5, 2005.