Conclusión breve
Los ácidos grasos poliinsaturados ω-3 pueden tener otros efectos beneficiosos en los pacientes con diabetes tipo 2: pueden ser útiles en la prevención y el tratamiento de la depresión, una complicación frecuente y agobiante de esta enfermedad.

Resumen

Objetivos: Las pruebas sugieren firmemente que la depresión es más frecuente en los individuos con diabetes tipo 2. Sin embargo, la depresión es una entidad subdetectada y todavía se puede mejorar la eficacia de los agentes antidepresivos farmacológicos, ya que la farmacoterapia sólo conduce a la remisión en el 50% al 60% de los individuos depresivos con diabetes. El objetivo de este artículo fue revisar si es posible utilizar ácidos grasos poliinsaturados de la familia ω-3 en la prevención y el tratamiento de la depresión en la diabetes tipo 2. Métodos: Se utilizó la base de datos Medline y listas de referencias publicadas para identificar estudios que examinaran las asociaciones entre ácidos grasos poliinsaturados ω-3 y depresión. Para examinar los efectos colaterales potenciales, como aquellos sobre el control de la glucemia, se revisaron también algunos estudios en relación con el uso de suplementos de ω-3 en la diabetes tipo 2. Resultados: Algunos estudios epidemiológicos y clínicos sugieren que una ingesta elevada de ácidos grasos poliinsaturados ω-3 protege contra la aparición de depresión. También existen pruebas de que el bajo consumo de ω-3 se asocia con un riesgo aumentado de diabetes tipo 2, pero los resultados son menos concluyentes. Los resultados de ensayos aleatorizados controlados en individuos no diabéticos con depresión mayor muestran que el ácido eicosapentaenoico es un tratamiento coadyuvante eficaz de la depresión en la diabetes, mientras que el ácido docosahexanoico no lo es. Más aun, el consumo de ácidos grasos poliinsaturados ω-3 reduce el riesgo de enfermedad cardiovascular y, por lo tanto, puede disminuir indirectamente la depresión en la diabetes tipo 2, a través de la reducción de las complicaciones cardiovasculares. Conclusiones: El suplemento de ácidos grasos poliinsaturados ω-3, en particular el de ácido eicosapentaenoico, puede ser una herramienta segura y útil para reducir la incidencia de depresión y tratarla en la diabetes tipo 2. A partir de estas conclusiones, se justifica realizar otros estudios para evaluar estas hipótesis en pacientes con diabetes tipo 2.

Palabras clave
diabetes, depresión, ácidos grasos poliinsaturados omega 3, fosfolípidos, síndrome metabólico

Clasificación en siicsalud
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Especialidades
Principal: Salud Mental, 
Relacionadas: Atención Primaria, Diabetología, Epidemiología, Medicina Interna, Nutrición, 

Enviar correspondencia a:
Frans Pouwer, Vrije Universiteit Medical Centre EMGO Institute, Amsterdam, Países Bajos

Patrocinio y reconocimiento
Esta investigación recibió una beca de la Netherlands Organisation for Scientific Research (NOW-940-34-007).

Can we use omega-3 polyunsaturated fatty acids to prevent and treat co-morbid depression in patients with type 2 diabetes mellitus? A review of the evidence

Abstract
Aims: Evidence strongly suggests that depression is more common in people with Type 2 diabetes mellitus. However, depression is underdetected and there is considerable room to improve the effectiveness of pharmacological antidepressant agents, as in only 50-60% of the depressed subjects with diabetes does pharmacotherapy lead to remission of depression. The aim of the present paper was to review whether polyunsaturated fatty acids (PUFA) of the ω-3 family could be used for the prevention and treatment of depression in Type 2 diabetes. Methods: Medline database and published reference lists were used to identify studies that examined the associations between ω-3 PUFA and depression. To examine potential side-effects, such as on glycaemic control, studies regarding the use of ω-3 supplements in Type 2 diabetes were also reviewed. Results: Epidemiological and clinical studies suggest that a high intake of ω-3 PUFA protects against the development of depression. There is also some evidence that a low intake of ω-3 is associated with an increased risk of Type 2 diabetes, but the results are less conclusive. Results from randomized controlled trials in non-diabetic subjects with major depression show that eicosapentaenoic acid is an effective adjunct treatment of depression in diabetes, while docosahexanoic acid is not. Moreover, consumption of ω-3 PUFA reduces the risk of cardiovascular disease and may therefore indirectly decrease depression in Type 2 diabetes, via the reduction of cardiovascular complications. Conclusions: Supplementation with ω-3 PUFA, in particular eicosapentaenoic acid, may be a safe and helpful tool to reduce the incidence of depression and to treat depression in Type 2 diabetes. Further studies are now justified to test these hypotheses in patients with Type 2 diabetes.

Key words
diabetes, depression, omega-3 polyunsaturated fatty acids, phospholipids, metabolic syndrome

Artículo completo
Introducción

Tanto la diabetes tipo 2 (DBT2) como la depresión son problemas importantes de salud pública en todo el mundo. Se espera que el número de pacientes con diabetes aumente en un 42% en los países desarrollados (de 51 millones en 1995 a 72 millones en 2025), y en un 170% en los países en vías de desarrollo (de 84 a 227 millones), y que la mayoría de estos pacientes tendrán DBT2.¹ Con respecto a la depresión, el estudio Global Burden of Disease comunicó que la depresión mayor era la causa de discapacidad en todo el mundo en 1990 y predijo que sería la segunda causa para el año 2020.² Las pruebas obtenidas durante las últimas décadas sugieren firmemente que la DBT2 y la depresión están asociadas positivamente. La presencia de DBT2 por lo menos duplica la probabilidad de depresión comórbida.^3,4 También se observó que la depresión era un factor de riesgo independiente en la DBT2 en algunos estudios recientes,^5-7 pero un estudio no confirmó esta asociación.⁸ La depresión en la DBT2 puede ser tratada eficazmente, pero aun existe espacio para mejorar. Por ejemplo, sólo en el 50% al 60% de los sujetos depresivos con diabetes la farmacoterapia conduce a la remisión de la depresión.⁹

Los mecanismos que explican las asociaciones entre DBT2 y depresión aún se conocen poco.¹⁰ La depresión puede ser secundaria a la diabetes avanzada y sus complicaciones, pero también a las anomalías relacionadas con la diabetes en la función neurohormonal o la función de los neurotransmisores. La mayor liberación de hormonas contrarreguladoras en respuesta al estrés psicológico en pacientes con trastorno depresivo puede ser una conexión entre depresión y diabetes.¹¹ Es interesante señalar que recientemente se ha postulado la hipótesis de que la alta prevalencia de la depresión en las enfermedades crónicas, enfermedad cardiovascular, osteoporosis, esclerosis múltiple y diabetes puede estar relacionada con el deterioro del metabolismo de los ácidos grasos que a menudo acompaña a estos trastornos.^12,13 Tanto la depresión como la DBT2 pueden ser el resultado de una ingesta relativamente baja de ácidos grasos poliinsaturados (AGP) de la familia ω-3. Esta idea innovadora no fue explicada en ninguna de las revisiones relacionadas con diabetes y depresión^{3,10,11,14,15} y merece mayor atención.

En este artículo, revisamos por lo tanto las pruebas relativas a las asociaciones entre AGP ω-3 y depresión; el propósito principal es explicar si estos ácidos grasos pueden ayudar a la prevención o al tratamiento de la depresión en la DBT2. Además, examinamos posibles efectos colaterales de los AGP ω-3 en la DBT2.


Métodos

Se utilizó Medline para identificar los estudios que comunicaron una asociación entre ácidos grasos ω-3 y depresión, y entre ácidos grasos ω-3 y resistencia a la insulina, inicio de DBT2, control glucémico, dislipidemia y enfermedad cardiovascular. Utilizamos las palabras "ω-3", "n-3", "pescado" o "poliinsaturado" para nuestra búsqueda en la literatura, cada una combinada con los siguientes términos: "depresión", "DBT2", "diabetes", "glucemia", "efectos adversos", "efectos colaterales", "dislipidemia", "cardiovascular" o "revisión". Posteriormente, examinamos la lista de referencia de estos artículos para identificar estudios adicionales. Limitamos los estudios a los artículos publicados en revistas en idioma inglés que poseen revisión científica externa.


Resultados

Información básica sobre los ácidos grasos poliinsaturados

Los AGP se clasifican de acuerdo con la posición del primer enlace doble. Por ejemplo, los ácidos grasos ω-3 presentan su primer enlace doble entre el tercer y el cuarto átomo de carbono de la cadena, mientras que los ácidos grasos ω-6 tienen el primer enlace doble entre los átomos de carbono 6 y 7. Estas diferencias químicas determinan importantes propiedades biológicas de los AGP. Son ejemplos de la clase ω-3: ácido alfa-linoleico (ALA, 18:3n-3), ácido eicosapentanoico (EPA, 20:5n-3) y ácido docosahexanoico (DHA, 22:6n-3). Los AGP ω-6 frecuentes son: ácido linoleico (LA, 18:2n-6), ácido gamma-linoleico (GLA, 18:3n-6) y ácido araquidónico (AA, 20:4n-6). El ALA, por ejemplo, puede encontrarse en grandes cantidades en linaza y nueces, y en menores cantidades en soja y verduras de hoja verde. El ALA puede convertirse en el cuerpo humano en AGP de cadena más larga como EPA y DHA por medio de la δ-6 y δ-5 desaturasa. Sin embargo, este paso es lento y limitante del ritmo, particularmente en los seres humanos. Por lo tanto, la principal fuente de AGP ω-3 como EPA y DHA son los alimentos marinos, en particular los peces grasos como el salmón, la caballa y el arenque. Los AGP ω-6 se encuentran principalmente en los aceites de las semillas (p. ej., maíz, girasol o cártamo) y la carne.

En las últimas décadas, las dietas occidentales han reemplazado los AGP ω-3 de pescado, nueces y hojas por AGP ω-6, que ahora está ampliamente disponible como resultado de las técnicas de producción industrial moderna para obtener aceite de semillas como maíz y girasol.¹⁶ Los seres humanos originalmente consumían una dieta más rica en AGP ω-3 y pobre en ácidos grasos saturados porque la amplia disponibilidad de alimentos de origen animal y vegetal tenían contenidos mucho más altos de AGP ω-3 que el ganado y los granos comerciales actuales. Estos cambios en la dieta han conducido a un aumento del cociente de AGP ω-6 y ω-3 desde una relación 2:1 a un cociente actual estimado en la mayoría de los habitantes de occidente de alrededor de 15:1, lo que refleja una deficiencia relativa de los ω-3.¹⁶


AGP ω-3 de cadena larga y depresión

Estudios observacionales

Diecisiete estudios observacionales, no aleatorizados han descrito asociaciones entre AGP ω-3 y depresión (Tabla 1). En los países donde el consumo de pescado es alto, la prevalencia de depresión es significativamente menor.¹⁷ En una muestra poblacional de adultos se observó que las personas que rara vez consumían pescado tenían una probabilidad 31% mayor de presentar depresión leve a grave que los consumidores frecuentes de pescado y también tenían un riesgo mayor de presentar ideas suicidas.^18,19 Los individuos con depresión leve tenían niveles reducidos (-35%) de DHA en el tejido adiposo cuando se compararon con sujetos no depresivos.²⁰ En la muestra poblacional de individuos ancianos del Rotterdam Study, las personas con trastorno depresivo tuvieron niveles significativamente menores de DHA que los sujetos no depresivos.²¹ Entre los pacientes con cáncer de pulmón, la ingesta más alta de ALA ω-3 se asoció significativamente con un riesgo menor de depresión, mientras que la ingesta de EPA o DHA no se asoció significativamente con depresión.²² Por el contrario, un estudio australiano no observó ninguna diferencia entre los sujetos depresivos y los que no lo estaban.²³ Un estudio finlandés muy grande y reciente²⁴ tampoco comunicó una asociación importante entre la ingesta autocomunicada en la dieta de AGP ω-3 y estado de ánimo depresivo, episodios depresivos mayores o suicidio. Los individuos depresivos tenían un cociente AGP ω-6/ω-3 más alto que los no depresivos.²⁶ Más aun, entre los AGP ω-3, sólo la ingesta elevada de ALA se asoció significativamente con depresión, mientras que DHA y EPA no lo hicieron.²⁶ En un estudio de casos y controles en 54 pacientes apareados por edad y sexo, 2 meses después de un síndrome coronario agudo, los pacientes depresivos tenían concentraciones significativamente menores de ω-3 total y DHA que los controles.²⁷


Tabla 1

La gravedad de la depresión se asoció positivamente con el cociente AA/EPA y los niveles más bajos de EPA eritrocítico se correlacionaron con más depresión.²⁸ Maes y col.²⁹ describieron que los sujetos con trastorno depresivo mayor tenían niveles significativamente menores de AGP ω-3 en los ésteres de colesterilo que los sujetos con depresión menor y los controles sanos. En un estudio pequeño de 10 pacientes depresivos y 14 controles sanos apareados, una dieta más rica en AGP ω-3 se asoció con menos depresión.³⁰ Los sujetos depresivos también tenían depleciones importantes de AGP ω-3 en las membranas eritrocíticas, lo cual no se debió a una reducción del ingreso de calorías y por lo tanto no reflejó simplemente la pérdida de apetito debida a la depresión más grave.^30,31 En otro estudio,³¹² la depresión mayor se asoció con un aumento del cociente AA/EPA en los fosfolípidos y los ésteres de colesterilo, depleciones de EPA y DHA en los fosfolípidos y depleciones de ALA, EPA y DHA en los ésteres de colesterilo. Finalmente, en el estudio de Assies y col.,³³ los sujetos que presentaban un trastorno depresivo mayor recurrente tenían niveles disminuidos de DHA y DPA comparados con los valores de referencia, pero los AGP ω-3 no se correlacionaron con el estado depresivo.


Ensayos aleatorizados controlados con placebo

Cinco ensayos aleatorizados controlados evaluaron recientemente el efecto de AGP ω-3 en los trastornos del estado de ánimo (Tabla 2). Stoll y col.³⁴ llevaron a cabo un estudio a doble ciego, controlado con placebo, de 4 meses de duración, que comparó los AGP ω-3 (9.6 g/día) con placebo (aceite de oliva), además del tratamiento habitual, en 30 pacientes con trastorno bipolar (que es un trastorno del estado de ánimo similar a la depresión mayor). Los autores arribaron a la conclusión de que el grupo de pacientes con AGP ω-3 tenía un período significativamente más prolongado de remisión que el grupo con placebo. En un segundo estudio, participaron 20 pacientes con trastorno depresivo mayor en un ensayo a doble ciego de 4 semanas de duración, que comparó el placebo con etil-EPA, además de la terapia antidepresiva continua.³⁵ El etil-EPA tuvo efectos beneficiosos importantes sobre los síntomas depresivos centrales como estado de ánimo depresivo, sentimientos de culpa e inutilidad así como insomnio. Los pacientes depresivos que fueron tratados con etil-EPA tuvieron una reducción media del puntaje en la escala de depresión de Hamilton de 12.4 puntos, en comparación con 1.6 en los pacientes que recibieron placebo. Esta reducción fue clínicamente significativa: seis de diez pacientes que recibieron etil-EPA pero sólo uno de diez que recibieron placebo lograron una reducción del 50% en el puntaje de la escala de depresión de Hamilton. No se comunicaron efectos colaterales de relevancia clínica.³⁵ En un tercer ensayo controlado y aleatorizado de mayor tamaño, se asignaron aleatoriamente 70 pacientes con depresión resistente al tratamiento sobre una a base doble ciego a placebo o a 1 g/día, 2 g/día o 4 g/día de etil-EPA además de la medicación antidepresiva sin modificaciones.³⁶ En ese ensayo, el 53% de los pacientes que recibieron 1 g/día de etil-EPA logró una reducción estadísticamente significativa y clínicamente relevante del 50% en las Hamilton Depression Rating Scales, comparados con el 29% de los pacientes en el grupo control. Sólo un estudio investigó los efectos de la monoterapia con DHA (2 g/día) durante 6 semanas comparada con placebo en 36 individuos con depresión mayor.³⁷ En ese estudio no se observaron efectos importantes del DHA: el 28% en el grupo con DHA y el 24% en el grupo con placebo tuvieron una reducción de por lo menos un 50% en el puntaje en la Montgomery-Asberg Depression Rating Scale. Un cuarto ensayo a doble ciego y controlado con placebo comparó los efectos del aceite de pescado menhaden (rico tanto en EPA como en DHA) en 28 pacientes con trastorno depresivo mayor, además del tratamiento habitual.³⁸ Las cápsulas ω-3 contenían 4.4 g de EPA/día y 2.2 g de DHA/día con 2 mg/g de tocoferoles agregados como antioxidantes. Los resultados mostraron que después de 8 semanas, los sujetos en el grupo con ω-3 tuvieron puntajes significativamente inferiores en la Hamilton Rating Scale for Depression comparados con aquellos del grupo con placebo.³⁸


Tabla 2

Los AGP ω-3 también desempeñan un papel importante en la etiología de la esquizofrenia.³⁹ Los resultados de cuatro de cinco ensayos a doble ciego y controlados con placebo de EPA en el tratamiento de la esquizofrenia han dado hallazgos positivos.⁴⁰

En resumen, existen buenas pruebas a partir de estudios epidemiológicos y clínicos de que el consumo de AGP ω-3 se asocia con menos depresión. Más aun, los resultados de ensayos controlados y aleatorizados sugieren que el EPA en particular potencia el efecto de los antidepresivos. Es importante destacar que la relación entre los AGP ω-3 y la depresión no ha sido demostrada en individuos con DBT2. Por lo tanto, se necesitan otros estudios para definir si el EPA es un antidepresivo eficaz en los sujetos con DBT2, como tratamiento único o agregado a los antidepresivos estándar.


AGP ω-3 y depresión: posibles mecanismos fisiológicos

Los lípidos, la mayoría de los cuales son fosfolípidos, constituyen alrededor del 60% de la masa sólida del encéfalo y, por lo tanto, representan un requerimiento absoluto para la estructura y la función encefálicas normales.³⁶ En el encéfalo, el principal ácido graso ω-6 es AA, mientras que los principales AGP ω-6 son DHA y EPA. Estos ácidos grasos tienen importantes papeles en la fluidez de la membrana y los procesos de transducción de las señales neuronales. Un mecanismo que relaciona ingesta de AGP ω-3 y depresión puede ser la regulación de la función del sistema nervioso serotoninérgico y adrenérgico. Una menor actividad serotoninérgica está bien establecida en la fisiopatología de la depresión. Cada paso en la función de las aminas biógenas, que incluyen síntesis de neurotransmisores, degradación, liberación, recaptación y unión, está influido potencialmente por los ácidos grasos de la membrana.¹² Un aumento de la ingesta de AGP ω-3 como EPA y DHA aumenta la fluidez de la membrana. La disminución de la fluidez de la membrana plasmática se asoció con un deterioro del transporte de 5-HT por las células endoteliales, lo que podría explicar los síntomas de la depresión.⁴² Los ácidos grasos de la membrana también modulan la actividad de la triptófano hidroxilasa, la enzima limitante del ritmo en la síntesis de 5-HT, y las concentraciones encefálicas de 5-HT y ácido 5-hidroxiindolacético, el principal metabolito del 5-HT.^32,42 En los sujetos sanos, los AGP ω-3 (sobre todo DHA) predijeron las concentraciones de ácido 5-hidroxiindolacético en líquido cefalorraquídeo, un metabolito de la serotonina e indicador de recambio encefálico de serotonina.⁴³ Otra función importante de los AGP ω-3 comprende su papel en el metabolismo de eicosanoides y citocinas. Los eicosanoides derivados de los AGP ω-3 tienen menos (a menudo 10 a 100 veces menos) potencia biológica para inducir respuestas celulares que los derivados de AA (AGP ω-6) y, por lo tanto, habitualmente se asocian con menos respuestas inflamatorias. Los eicosanoides también alteran la peroducción de citocinas y el señalamiento intracelular. Se observó que el consumo de AGP ω-3 disminuía la secreción de citocinas inflamatorias que pueden provocar síntomas de depresión.⁴⁴


AGP ω-3 y metabolismo de la glucosa

En una revisión reciente del papel de los diferentes tipos de grasas e hidratos de carbono sobre la DBT2, los autores arribaron a la conclusión de que una ingesta menor de ácidos grasos saturados y trans, y una ingesta mayor de grasas poliinsaturadas y posiblemente de AGP ω-3 podría mejorar el metabolismo de la glucosa y la resistencia a la insulina.⁴⁵ Existen varios estudios que brindan apoyo a esa conclusión. Por ejemplo, en el Seven Counties Study y en un estudio holandés de 175 hombres y mujeres ancianos, la ingesta elevada de pescado se asoció con un riesgo reducido de deterioro de la tolerancia a la glucosa y DBT2.^46,47 Después del ajuste por edad y otros factores de riesgo (pero no para actividad física), el odds ratio de tolerancia a la glucosa fue 0.47 [intervalo de confianza (IC) 95% 0.23-0.93] en los participantes que consumían pescado (ingesta media de 24.2 g/día).⁴⁷ En las poblaciones inuit, que tradicionalmente tienen alto consumo de pescado graso y carne de foca, la ingesta de ácidos grasos ω-3 de cadena larga se asoció con mejor tolerancia a la glucosa.^48,49 En el Nurses Health Study, en 84 204 mujeres de 34 a 59 años, sin diabetes, enfermedad cardiovascular ni cáncer en el inicio del estudio, la incidencia de diabetes se determinó en un estudio de seguimiento de 14 años.⁵⁰ Las mujeres con máximo consumo de AGP ω-3 tuvieron un riesgo significativamente menor de presentar DBT2 en el seguimiento a los 14 años [riesgo relativo (RR) 0.80, IC 95% 0.67-0.95]. Los resultados del Women’s Health Study de Iowa mostraron que el consumo autoinformado de AGP ω-3 mostraba una asociación positiva y pequeña con la incidencia de DBT2 (RR 1.15, IC 95% 1.0-1.33), pero sólo las grasas vegetales mantuvieron una relación inversa significativa con el riesgo de diabetes, después del ajuste simultáneo para otras grasas de la dieta.⁵¹ Sin embargo, en el San Luis Valley Diabetes Study y el Health Professionals Follow-up Study, dos estudios prospectivos de gran tamaño, la ingesta de AGP ω-3 no se asoció con las concentraciones plasmáticas de insulina en ayunas ni con la aparición de DBT2.^52,53 Una razón para estos hallazgos puede ser que la mediana de la ingesta de AGP ω-3 de cadena larga suele ser relativamente bajo en las poblaciones de los Estados Unidos. Por ejemplo, incluso en el quintilo más alto de ingesta estimada, la ingesta mediana de AGP ω-3 de cadena larga fue de 0.57 g/día en el Health Professionals Follow-up Study, lo que es muy bajo comparado con los 14 g diarios en algunas poblaciones esquimales.⁴⁸ Sin embargo, los hallazgos de un ensayo controlado aleatorizado reciente⁵⁴ mostraron que el consumo de aceite de pescado no se asociaba con sensibilidad a la insulina ni secreción de insulina en los sujetos sin diabetes.

Por último, algunas revisiones recientes de estudios sobre el impacto del consumo de AGP ω-3 sobre el control de la glucemia arribaron a la conclusión de que no es probable que el metabolismo de la glucosa sea afectado adversamente por el uso de suplementos de AGP ω-3.^55-57


AGP ω-3 y complicaciones cardiovasculares de la diabetes mellitus

Una revisión de la literatura referente a la asociación entre AGP ω-3 y triglicéridos arribó a la conclusión de que existe una cantidad importante de datos que demuestra constantemente que tanto EPA como DHA reducen los triglicéridos en suero.⁵⁸ Además, un metanálisis de 17 ensayos controlados aleatorizados de suplemento de AGP ω-3 mostró que el suplemento con dosis relativamente altas de AGP ω-3 (más de 3 g/día) se asocia con reducciones clínicamente relevantes de la presión arterial en los individuos con hipertensión no tratada.⁵⁹ Algunos estudios epidemiológicos y ensayos controlados aleatorizados demostraron que los suplementos de AGP ω-3 pueden reducir los eventos cardíacos (p. ej., muerte, infarto de miocardio no mortal y accidente cerebrovascular no mortal) y disminuir la progresión de la aterosclerosis en los pacientes con arteriopatía coronaria.⁶⁰ Por lo tanto, la American Heart Association recomienda que las personas sin cardiopatía coronaria documentada deben ingerir distintos pescados (preferentemente oleosos) al menos dos veces a la semana y deben incluir aceites y alimentos ricos en ALA. Se aconseja a los pacientes con cardiopatía coronaria documentada consumir 1 g/día de AGP ω-3.⁶¹ La enfermedad cardiovascular es un factor de riesgo importante para la depresión. Aunque el 17% al 27% de los pacientes con cardiopatía coronaria tienen depresión mayor, un porcentaje significativamente mayor tiene síntomas subsindrómicos de depresión.⁶² Por lo tanto, el aumento del consumo de AGP ω-3 puede tener un efecto indirecto sobre la depresión, a través de la prevención de las complicaciones cardiovasculares. El consumo prolongado de AGP ω-3 puede disminuir el riesgo de complicaciones cardiovasculares, y esto puede tener efectos beneficiosos sobre la calidad de vida de los pacientes relacionada con la salud, lo que a su vez puede proteger contra los síntomas de depresión.


Discusión

Hemos revisado las asociaciones entre AGP ω-3 y depresión con el objetivo principal de discutir si los AGP ω-3 podrían ayudar a la prevención o el tratamiento de la depresión en la DBT2. También se revisaron algunos estudios relacionados con el uso de suplementos de ω-3 y DBT2 en términos de los efectos colaterales o potenciales de estos suplementos. Los resultados de nuestra revisión sugieren que el consumo de AGP ω-3 tiene efectos beneficiosos directos sobre el estado de ánimo. En primer lugar, encontramos pruebas sustanciales a partir de estudios epidemiológicos y clínicos en sujetos no diabéticos que mostraron que una ingesta elevada de AGP ω-3 se asocia con niveles más bajos de síntomas de depresión. Segundo, tres ensayos controlados aleatorizados en sujetos no diabéticos depresivos mostraron recientemente que el suplemento diario de etil-EPA además de los antidepresivos convencionales reducía significativamente los síntomas de depresión en muchos pacientes depresivos. Sin embargo, un estudio en sujetos no diabéticos depresivos demostró que la monoterapia con DHA no era eficaz para reducir la depresión. Tercero, los resultados relacionados con las asociaciones entre AGP ω-3 y enfermedad cardiovascular sugieren que también puede existir un efecto beneficioso indirecto del aumento del consumo de estos ácidos grasos sobre la depresión a través de la reducción de las complicaciones cardiovasculares.

Estos resultados heterogéneos en cierta medida pueden reflejar diferencias en el método de evaluación de la depresión, por ejemplo autocomunicación versus entrevista diagnóstica psiquiátrica estandarizada o AGP ω-3, p. ej. consumo autoinformado versus AGP ω-3 en las membranas de los eritrocitos, en plasma o tejido adiposo. Las diferencias de las muestras también pueden desempeñar un papel, p. ej. muestras poblacionales versus clínicas o diferencias socioculturales entre las muestras. Se observó que las tasas de prevalencia eran 2 a 3 veces mayores en los estudios que utilizaron medidas autoinformadas versus entrevistas diagnósticas, y se obtuvieron tasas de prevalencia sustancialmente mayores en las muestras clínicas comparadas con las muestras poblacionales. En consecuencia, los "subgrupos depresivos" en los estudios donde se utilizan instrumentos de autocomunicación es más probable que tengan una forma menos grave de depresión, y esto puede haber influido en los resultados de los estudios. El gold standard en un diagnóstico de depresión es una entrevista diagnóstica psiquiátrica estandarizada, como la Structural Clinical Interview Schedule (SCID) o la Composite International Diagnostic Inteview (CIDI). Debido al tiempo y al costo necesarios para administrar esta entrevista, los estudios epidemiológicos a menudo emplean medidas autoinformadas. Todos los estudios mencionados en las Tablas 1 y 2 utilizaron cuestionarios autoinformados validados en la evaluación de la depresión.⁶³

Existen pruebas que sugieren que la baja ingesta de AGP ω-3 contribuye a la depresión, pero también a la aparición de dislipidemia, resistencia a la insulina, hipertensión y enfermedad cardiovascular (componentes bien conocidos del síndrome metabólico). Esto puede explicar en parte por qué los pacientes depresivos (con diabetes o sin ella) corren mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y diabetes,^64,65 pero también de DBT2.^5-7

El bajo consumo de AGP ω-3 puede por lo tanto ser un factor subyacente que precede a la depresión y el síndrome metabólico. Esto puede explicar en parte por qué la depresión es frecuente en personas con diabetes o enfermedad cardiovascular. Además, el estado de ánimo depresivo fue un elemento de predicción importante de morbimortalidad en los pacientes con enfermedad coronaria, sobre todo después de infarto de miocardio, independientemente de los antecedentes cardíacos o de la gravedad de la enfermedad coronaria.⁶⁶ En los pacientes con diabetes preexistente, la prevención es un factor de riesgo independiente para la cardiopatía coronaria y parece acelerar su presentación.^67,68

Teniendo en mente los resultados de esta revisión, consideramos que los suplementos de AGP ω-3 podrían ser eficaces en la prevención y el tratamiento de la depresión en la DBT2, además de la psicoterapia y la farmacoterapia. Sin embargo, se necesitan ensayos controlados aleatorizados para evaluar esta hipótesis. Aunque los agentes farmacoterapéuticos y la psicoterapia han probado ser eficaces en el tratamiento de la prevención en pacientes diabéticos depresivos, muchos no responden al tratamiento.⁹ Los diabéticos con depresión resistente al tratamiento podrían responder al suplemento con AGP ω-3. También existen pruebas como para sugerir que la depresión es más recurrente en los pacientes con diabetes.⁶⁹ Por lo tanto, se siguen buscando terapias más eficaces que mejoren la depresión en la diabetes y esperamos que esta revisión inspire a los investigadores a iniciar nuevos estudios que puedan aumentar nuestro conocimiento de los efectos de los AGP ω-3 sobre la depresión en la DBT2.

Una ventaja de los AGP ω-3 es que son relativamente económicos y generalmente bien tolerados. Los efectos adversos del suplemento de AGP ω-3 en su mayoría están relacionados con el aumento de los gases intestinales y estos efectos fueron más sobresalientes con altas dosis de aceite de pescado (10 g/día), mientras que las dosis moderadas de < 3 g/día fueron bien toleradas.⁵⁸ La investigación sobre la seguridad a largo plazo de los suplementos de AGP ω-3 ha demostrado que estas cantidades moderadas son seguras.^58,70,71


Direcciones futuras de la investigación

Hasta la fecha, ningún estudio ha investigado los efectos del suplemento de AGP ω-3 en la DBT2. Es importante señalar que los ensayos aleatorizados controlados que se han llevado a cabo para evaluar el efecto del EPA sobre depresión en sujetos no diabéticos fueron estudios breves: entre 4 y 12 semanas en la depresión, 16 semanas en el trastorno bipolar. La depresión a menudo es de índole crónica, es decir, sumamente recurrente y se observó que incluso era más recurrente en los sujetos con diabetes comparados con los sujetos controles muy depresivos no diabéticos.^69,72 Más aun, la mayoría de los que participaron en los ensayos fueron mujeres y, por lo tanto, estamos de acuerdo con Peet y Horrobin,³⁶ quienes arribaron a la conclusión de que aún no es posible extraer conclusiones acerca del efecto del EPA sobre la depresión en pacientes de sexo masculino.

Para aumentar nuestro conocimiento de las asociaciones entre AGP ω-3, depresión y DBT2, se justifica realizar ahora estudios de gran tamaño y más prolongados (más de 6 meses) en personas con DBT2. Proponemos un estudio epidemiológico poblacional prospectivo para determinar si los AGP ω-3 se asocian con depresión en la DBT2 y si el control de los AGP elimina o disminuye la relación entre depresión y DBT2. Se necesitan estudios biológicos para aumentar nuestro conocimiento sobre los factores que podrían asociarse con una mejoría de los efectos beneficiosos sobre la activación plaquetaria, la variabilidad de la frecuencia cardíaca, los marcadores de inflamación y el sistema inmunitario.⁶⁰ La prueba más firme puede ser proporcionada por los ensayos a doble ciego, a gran escala, que comparen los ácidos grasos poliinsaturados ω-3 con placebo. Estos estudios deben incluir suficiente cantidad de sujetos depresivos de sexo masculino y femenino como para estudiar los efectos del EPA tanto en hombres como en mujeres. Actualmente estamos realizando un estudio piloto controlado con placebo a doble ciego y aleatorizado para evaluar si se puede utilizar EPA (1 g/día) en el tratamiento de la depresión mayor en un grupo de personas con diabetes (véase información más detallada en www.diabetespsychology.nl).

Los resultados de gran cantidad de estudios muestran que existen distintos factores de riesgo para la depresión, como tener estrés crónico (p. ej., debido a acontecimientos vitales, presentar una enfermedad crónica como diabetes, padecer complicaciones discapacitantes de la diabetes, estrés laboral o problemas maritales), falta de apoyo social y factores genéticos. Se necesitan estudios futuros para comparar la relevancia de AGP ω-3 frente a estos otros elementos de predicción relevantes de la depresión.

Una cuestión metodológica esencial se relaciona con el uso de aceites de pescado. Estos aceites tienen proporciones sumamente variables de DHA y EPA y, por lo tanto, es muy importante que los investigadores no utilicen aceites de pescado, sino que comparen los efectos de diferentes AGP ω-3 purificados y estandarizados. El EPA puede ser más eficaz en el tratamiento de la depresión que el DHA.³⁶ Como mecanismo, Peet y Horrobin describen que en la depresión se ha observado que la producción de prostaglandinas a partir de AA por el sistema de la ciclooxigenasa está constantemente elevada. Es interesante señalar que el EPA pero no el DHA es un sustrato eficaz de la ciclooxigenasa y puede competir con los AA en este punto. Más aun, en algunos ensayos con fosfolipasa A2, se ha comunicado que el EPA pero no el DHA es un inhibidor eficaz. Los investigadores deben estudiar cuidadosamente los efectos de la cantidad de AGP ω-3 administrada. En el estudio de Peet y Horrobin,³⁶ 1 g/día fue eficaz, mientras que 2 o 4 g/día de etil-EPA mostraron pocas pruebas de eficacia. Por el contrario, en el estudio de Nemets y col.,³⁵ 2 g/día fueron eficaces. Nosotros sugerimos comparar 1 g/día con 2 g/día y placebo. Esta cantidad de AGP es suficiente para influir en varios aspectos de la DBT2, como hipertrigliceridemia y complicaciones cardiovasculares. Es probable que la cantidad mínima de AGP ω-3 para reducir los triglicéridos sea 1 g/día de aceite de pescado.⁵⁸


Conclusiones

En las normas y recomendaciones recientes sobre nutrición provenientes de estudios basados en la evidencia para el tratamiento y la prevención de la diabetes y las complicaciones relacionadas, se arribó a la conclusión de que el aumento de la ingesta de los AGP ω-3 ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico puede ser útil en los pacientes con diabetes, ya que reducen los triglicéridos y tienen efectos cardioprotectores.⁷³ Los resultados de esta revisión sugieren que estos AGP ω-3 pueden tener otros efectos beneficiosos en los pacientes con DBT2: pueden ser útiles en la prevención y el tratamiento de la depresión, una complicación frecuente y onerosa de la diabetes mellitus tipo 2. Se justifica, a partir de estas conclusiones, realizar estudios observacionales y ensayos aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo para evaluar estas hipótesis promisorias.

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