INVASIVE PNEUMOCOCCAL DISEASE AND THE ADVENT OF HEPTAVALENT CONJUGATED PNEUMOCOCCAL VACCINE: AN UPDATE

Abstract
Since heptavalent pneumococcal conjugated vaccine (PCV7) was licensed for children in the United States, the preponderance of studies have shown that the vaccine is effective in preventing invasive pnemococcal disease (IPD) in children. There is also evidence that the vaccine has lowered IPD rates in adults via the herd effect and lowered the rates of antibiotic resistant Streptococcus pneumoniae causing IPD in children. The introduction of PCV7 into a childhood immunization schedules of other countries will probably have similar benefits. However, continued genotypic surveillance is recommended, because certain clones not targeted by PCV7 are increasing, and their emergence as significant pathogens could occur with ongoing vaccine use.

Key words
pneumococcus, vaccine, bacteremia, pneumonia

Artículo completo
Streptococcus pneumoniae es un patógeno bacteriano importante que puede producir una infección invasora en niños y adultos. La enfermedad neumocócica invasora (ENI) en los niños puede adoptar la forma de neumonía, bacteriemia o meningitis. En los Estados Unidos, en un esfuerzo por poner fin a la morbimortalidad pública causada por este microorganismo, se aprobó, a fines del invierno de 1999-2000, la administración de la vacuna heptavalente de conjugado proteico de Streptococcus pneumoniae (PCV7) a los niños. Se recomiendan cuatro dosis a las edads de 2, 4, 6 y 12 meses. Los serotipos incluidos en esta vacuna son los siete que producen principalmente enfermedad neumocócica invasora infantil (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F).

Al momento de la introducción de esta vacuna en los Estados Unidos se estaban acumulando pruebas que mostraban su eficacia para reducir la incidencia de ENI. En el año 2000 se comunicó un estudio del sistema Kaiser Permanente del norte de California en el cual 36 868 niños pequeños fueron asignados aleatoriamente a recibir PCV7 o vacuna de conjugado CRM₁₉₇ de Neisseria meningitidis grupo C a los 2, 4 y 6 meses de edad. Hubo 39 casos de enfermedad invasora por el serotipo de la vacuna de S. pneumoniae entre los niños que recibieron vacunación completa y 7 casos entre los niños con vacunación parcial en el grupo control, mientras que hubo sólo 1 caso en el grupo experimental, lo que indicó que la eficacia de PCV7 era de 97.4% (intervalo de confianza del 95%, 82.7%-99%; p < 0.001).¹ En 2004, ese grupo de estudio publicó los datos de seguimiento de la población infantil que estaban controlando. En el último año de su observación, no se registraron casos de ENI por el serotipo de la vacuna entre los niños menores de 1 año de edad en comparación con las incidencias entre 51.5 y 98.2 casos por cien mil personas-año en los años que precedieron a la introducción de la vacuna.²

En un estudio similar de un hospital pediátrico de asistencia especializada en Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos, se observó una disminución importante de la incidencia de enfermedad neumocócica invasora entre los niños de 3 a 36 meses de edad durante los años fiscales 2001 y 2002.³ Nuestro estudio,⁴ en el Louisville Medical Center, Louisville, Kentucky, Estados Unidos, mostró hallazgos similares. Se rastrearon todos los casos de ENI en todos los hospitales que atendían niños, desde 1997 a 2002. Hubo un total de 115 casos. Nuevamente, las tasas de ENI mostraron una disminución importante durante el período de estudio para todas las edades combinadas (p < 0.001), en los niños menores de 2 años (p = 0.002) y en los niños de 2 a 5 años (p = 0.002).

Ahora resumiremos algunos de los estudios más recientes que destacan el progreso efectuado y los problemas potenciales con la PCV7.


Estudios recientes

Kyaw y col.⁵ identificaron 28 336 casos de ENI en ocho áreas de vigilancia en los Estados Unidos. Las tasas de ENI producidas por cepas resistentes a la penicilina y cepas no susceptibles a múltiples antibióticos alcanzaron un pico en 1999 y disminuyeron en 2004 de 6.3 a 2.7 casos por 100 000 (una declinación de 57%; intervalo de confianza [IC] del 95%, 55%-58%) y de 4.1 a 1.7 casos por 100 000 (una declinación de 59%; IC 95%: 58%-60%), respectivamente. Entre los niños menores de 2 años, la ENI producida por cepas resistentes a la penicilina disminuyó de 70.3 a 13.1 casos por 100 000 (una declinación del 81%, IC 95%: 80% a 82%). Entre las personas de 65 años o mayores, la enfermedad producida por cepas resistentes a la penicilina disminuyó de 16.4 a 8.4 casos por 100 000 (una declinación del 49%). Las tasas de ENI resistente a la penicilina producidas por serotipos de la vacuna cayeron un 87%. Se observó un aumento (de 2.0 a 8.3 por 100 000 entre los niños menores de 2 años) en la enfermedad causada por el serotipo 19A, el serotipo no incluido en la vacuna.

En un estudio muy detallado de Beall y col.⁶ se realizó la genotipificación de 1 476 aislamientos de ENI de la vigilancia del Active Bacterial Core (que utilizó diversos sitios) (89.8% de niños menores de 5 años y 771 de los aislamientos de mayores de 5 años) en 2001 y 2002. Estos datos fueron comparados con 1 168 aislamientos de ENI (855 de niños menores de 5 años) obtenidos en 1999. En los menores de 5 años aumentó la incidencia de enfermedad neumocócica invasora debida a serotipos distintos de los incluidos en la PCV7 juntamente con el serogrupo 19A (p < 0.001). Se produjo una expansión importante de los clones ya establecidos para los serotipos 3 (tipo de secuencia [ST] 180), 7F (ST191), 15BCF (ST199), 19A (ST199), 22F (ST433), 33F (ST662) y 38 (ST393). Sin embargo, en 2001 y 2002 se observaron otros tipos clonales menores dentro de los serotipos 1, 6A, 6B, 7C, 9N, 10A, 12F, 14, 15B-C, 17F, 19A, 20, 22F y 33F que estaban ausentes en 1999 y fueron genotipificados. Estos datos indican que están aumentando algunos clones que no son el blanco de la vacuna PCV7.

En 2004 Kaplan y col.⁷ publicaron una vigilancia prospectiva de nueve años de todas las ENI en niños de varios lugares de los Estados Unidos (de enero de 1994 a diciembre de 2002). Cuando se comparó con el promedio de 1994 a 2000, el número anual de infecciones por ENI en los niños de hasta 24 meses de edad declinó 58% en 2001 y 66% en 2002. Si se consideran sólo los serogrupos de la PCV7, el número de casos en los niños de hasta 24 meses declinó 63% y 77% en 2001 y 2002, respectivamente. Sin embargo, el número de aislamientos de serotipos distintos de la vacuna aumentó 28% en 2001 y 66% en 2002 en los niños de hasta 24 meses. Los aislamientos 15 y 33 del serogrupo distinto de la vacuna tuvieron el máximo aumento. Además, la proporción de aislamientos resistentes a la penicilina aumentó anualmente desde 1994-2000, se mantuvo igual en 2001 en un 45% y declinó hasta 33% en 2002.

En 2006, Steenhoff y col.⁸ publicaron un estudio en el cual comunicaron sobre las características de 188 niños con bacteriemia neumocócica con 89 episodios que se produejron en el período antes de la aprobación de la vacuna y 99 episodios que tuvieron lugar en el período posterior en el Children’s Hospital de Filadelfia, Pennsylvania, Estados Unidos. Al comparar los datos de 1999 y 2000 con los datos de 2001 a 2005 observaron que la incidencia de bacteriemia neumocócica disminuyó en 57%. La incidencia de bacteriemia producida por otros patógenos respiratorios (Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis) no se modificó. Mientras que los serotipos de la vacuna provocaron el 85% de los episodios de bacteriemia en 1999-2000, 34% de los episodios de bacteriemia de 2001 a mayo de 2005 fueron producidos por serotipos de la vacuna (p < 0.01). El porcentaje de aislamientos resistentes a la penicilina aumentó del 25% al 39% (p < 0.05). El porcentaje de episodios de bacteriemia neumocócica producidos por serotipos relacionados con la vacuna (del mismo serogrupo pero no del mismo serotipo de la PCV7), aumentó del 6% de los episodios en el período previo a la aprobación al 35% de los episodios en el período posterior (p < 0.01).

En 2006 Clarke y col.⁹ publicaron un estudio con el fin de determinar si la introducción de la PCV7 en la población de Escocia reduciría la carga de la enfermedad neumocócica en los niños. Se utilizaron todos los aislamientos de S. pneumoniae invasor entre 2000 y 2004 en niños menores de 5 años de edad en Escocia. Se caracterizaron 217 neumococos en 22 serogrupos/tipos diferentes. Los más frecuentes en orden decreciente fueron: 14, 19F, 6B, 18C, 9V, 4, 1, 19A y 6A. La cobertura de los serotipos de la PCV7 fue de 76.5% en los menores de 5 años y de 88.9% en los niños de 1 año de edad. Estos autores arribaron a la conclusión de que la introducción de la PCV7 en el esquema de inmunización infantil en Escocia reduciría la incidencia de ENI en los niños.

En 2005 Stephen y col.¹⁰ publicaron un estudio en el cual su grupo evaluó la aparición de S. pneumoniae invasor resistente a los macrólidos en Atlanta, Georgia, Estados Unidos, antes y después de la autorización de la PCV7. Estos autores identificaron 6 695 infecciones neumocócicas invasoras separadas desde 1994 a 2002 en Atlanta. El número disponible de estos aislamientos de S. pneumoniae para la serotipificación y pruebas de sensibilidad antibiótica fue 5 589. La incidencia de enfermedad neumocócica invasora cayó de 3.2 por 100 000 habitantes (incidencia anual media de 1994 a 1999) a 13.1 por 100 000 en 2002 (p < 0.0001). Hubo una disminución de 82% en los menores de 2 años y una disminución de 71% en los niños de 2 a 4 años. Es interesante señalar que las declinaciones también se observaron en adultos de 20 a 29 (54%), 40 a 64 (25%) y 65 años y más (39%) debido al efecto de manada. La resistencia a los macrólidos en la ENI, después de aumentar de 4.5 por 1 000 en 1994 a 9.3 por 1 000 en 1999, cayó hasta 2.9 por 1 000 en el año 2002.


Conclusiones

Existen pruebas convincentes de que la introducción de la PCV7 en la población infantil en los Estados Unidos ha reducido la incidencia de ENI en los niños. Al mismo tiempo, existe un efecto paradójico de reducción de las tasas de ENI en los adultos y reducción de las tasas de S. pneumoniae resistente a antibióticos que produce ENI en los niños. Es probable que la introducción de la PCV7 en los esquemas de inmunización infantil de otros países tenga efectos similares. Sin embargo, se justifica una vigilancia genotípica continua, dado que están en aumento ciertos clones que no son el blanco de la PCV7 y su aparición como patógenos importantes podría producirse con la presión continua que ejerce la vacuna.⁶

Bibliografía del artículo
1. Black S, Shinefeld H, Fireman B, et al. Efficacy, safety and immunogenicity of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in children. Pediatr Infect Dis J 19:187-195, 2000.
2. Black S, Shinefeld H, Baxter R, et al. Post licensure surveillance for pneumococcal invasive disease after use of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in Northern California Kaiser Permanentae. Pediatr Infect Dis J 23:485-489, 2004.
3. Lin PL, Michaels MG, Janosky J, Michelene O, Wald ER, Mason EO. Incidence of invasive pneumococcal disease in children 3 to 36 months of age at a tertiary care pediatric center 2 years after licensure of the pneumococcal conjugate vaccine. Pediatrics 111:896-899, 2003.
4. Haddy, RI, Perry K, Chacko CE, et al. Comparison of incidence of invasive Streptococcus pneumoniae disease among children before and after introduction of conjugated pneumococcal vaccine. Pediatr Infect Dis J 24:320-323, 2005.
5. Kyaw MH, Lyufield R, Schaffneu W, et al. Effect of introduction of pneumococcal conjugate vaccine on drug-resistant Streptococcus pneumoniae. N Engl J Med 354:1455-63, 2006.
6. Beall B, McEllistrem MC, Gertz Jr. RE, et al. Pre-and postvaccination clonal compositions of invasive pneumococcal serotypes for isolates collected in the United States in 1999, 2001, and 2002. J Clin Microbiol 44:999-1017, 2006.
7. Kaplan SL, Mason EO, Wald ER, et al. Decrease of invasive pneumococcal infections in children among 8 children's hospitals in the United States after the introduction of the 7-valent pneumococcal conjugate vaccine. Pediatrics 113: 443-449, 2004.
8. Steenhoff AD, Shah SS, Ratner AJ, Patil SM, McGowan KL. Emergence of vaccine-related pneumococcal serotypes as a cause of bacteremia. Clin Infect Dis 42:907-914, 2006.
9. Clarke SC, Jefferies JM, Smith AJ, McMenamin J, Mitchell TJ, Edwards GF. Pneumococci causing invasive disease in children prior to the introduction of pneumococcal conjugate vaccine in Scotland. Journal Med Microbiol 55:1079-1084, 2006.
10. Stephens DS, Zaghaier SM, Whitney CG, et al. Incidence of macrolide resistance in Streptococcus pneumoniae after introduction of the pneumococcal conjugate vaccine: population-based assessment. Lancet 365:855-863, 2005.