Pleiotropy in Families with Chronic Lymphocytic Leukemia

Abstract
Pleiotrophy to chronic lymphocytic leukaemia (CLL) denotes the appearance of other types of lymphoproliferative disease in ancestors to the proband. In 35 parent-offspring pairs with parental CLL, 27 pairs (77 %) had also CLL in the offspring, equal in maternal and paternal inheritance. In 8 offspring (23%) with non-CLL, there were 6 cases with other lymphoproliferative disease and 2 cases with polycythaemia vera. Hence, pleiotrophy to CLL comprises both lymphoproliferative and myeloprolferative disorders. Related to anticipation, no difference in the age at onset of disease between parents and offspring was observed. It is discussed that these findings may well be in accordance with a non-Mendelian mode of transmission of CLL with many low-risk alleles each conferring a small genotypic risk of CLL. Furthermore, that the transmission of monoallelic genes reflects maternal imprinting (silence) of paternal genes as a consequence of pregnancy-related microchimerism.

Key words
chronic lymphocytic leukaemia, non-Hodgkin's lymphomas, lymphoproliferative disorder, pleiotrophy

Artículo completo
Introducción

La leucemia linfocítica crónica (LLC) hereditaria está bien descripta.^1-4 En casos de agrupamiento familiar de LLC, la pleiotropía indica la aparición de otras enfermedades linfoproliferativas (ELP) distintas de la LLC en generaciones posteriores después del probando. Aunque la LLC es el diagnóstico más frecuente dentro de las enfermedades linfoproliferativas y los pares LLC-LLC constituyen la combinación padre-hijo predominante en las familias afectadas, también se observa en estas familias una frecuencia significativamente elevada de linfomas no Hodgkin (LNH), enfermedad de Hodgkin y mieloma múltiple (MM).^5-7 Este ligamiento entre LLC y otros tipos de enfermedades linfoproliferativas puede asociarse con anticipación, sobre todo cuando se dispone de familias con más de dos generaciones para esta investigación genealógica. La anticipación significa una edad más temprana de inicio y un curso más agresivo de la enfermedad en los descendientes que en los padres.^3,8-11 La mayoría de las investigaciones sobre pleiotropía de las ELP se basan sobre el agrupamiento computarizado de miembros de la familia extraídos del registro de personas civiles y relacionado con casos de enfermedad linfoproliferativa de un registro de cáncer.^2-4 Esta técnica cuantitativa permite la detección de una gran cantidad de pacientes pero no tiene en cuenta a los miembros de la familia alejados de las generaciones centrales ni miembros ilegítimos de la familia. El propósito de este artículo es describir la composición de la pleiotropía en la LLC familiar, sobre la base de una muestra cualitativa de 34 árboles genealógicos, y explicar los hallazgos en relación con el posible mecanismo genético en la enfermedad linfoproliferativa.


Materiales y métodos

Pacientes

Durante los últimos 4 años interrogamos a casi 600 de nuestros pacientes con ELP en Dinamarca y Noruega acerca de si podían tener o habían tenido otros miembros de la familia con un trastorno sanguíneo.

La pregunta sobre la ELP familiar formaba parte de la entrevista clínica y por lo tanto correspondía a cada paciente responder o no y se les dejaba retirarse y controlar los datos de la familia y rastrear a miembros sanos. Todos los pacientes quisieron participar. Esta pregunta fue ajustada individualmente y modulada en términos tales como LLC y se mencionaron las otras leucemias crónicas, LNH de subgrupos B o T, enfermedad de Hodgkin y MM.^12-14 Cuando fue necesario se apeló a términos antiguos como linfogranulomatosis, linfosarcoma, enfermedad de Kähler, etc. Se le permitió a cada paciente que considerara la pregunta hasta la siguiente visita y tal vez la discutiera en su hogar para que diera la mejor respuesta posible. Más del 50% de los pacientes recordaron familiares que habían tenido cáncer de cualquier tipo o malformaciones congénitas, a partir de los cuales se hicieron nuevas preguntas y la reconstrucción del árbol genealógico en papel y, al mismo tiempo, se marcaban a menudo otros casos de enfermedad linfoproliferativa familiar.

Se señalaron 35 pares de padre-hijo (Tabla 1) en los que un padre tenía LLC y el descendiente LLC u otra enfermedad maligna hematopoyética, linfoproliferativa o mieloproliferativa, en 34 familias consecutivas con dos o más casos de ELP. Las 34 familias proporcionaron 85 generaciones con un total de 302 miembros de la familia para el estudio. Como la intención era estudiar sólo la pleiotropía relacionada con la LLC, se excluyeron a los padre-hijo con trastornos linfoproliferativos en los padres distintos del LLC. Se excluyeron también los pares tío/tía - sobrino/sobrina.







Los diagnósticos y la combinación padre-hijo de la enfermedad linfoproliferativa fueron verificados a partir de un control cruzado con The Cancer Registry en Dinamarca o Noruega, y con las historias clínicas y la revisión de las piezas de histopatología y los hallazgos de laboratorio, que incluyeron resultados de la citometría de flujo y la citogenética cuando estaban disponibles.

Los dos casos de policitemia vera en el material fueron establecidos según los criterios diagnósticos estándar que comprendían valores de hemoglobina y hematocrito elevados en sangre venosa, médula ósea hiperplásica típica, ligera esplenomegalia combinada con una concentración cercana a cero de eritropoyetina en sangre. Lamentablemente, estos pacientes no estaban en el momento disponibles para la clasificación adicional de la policitemia vera según la expresión de receptores JAK y PRV.¹⁵


Estadística

Se utilizó la prueba de rangos signados de Wilcoxon para las diferencias de pares en todas las comparaciones de edad al inicio de la enfermedad en los pares padre-hijo, se indican los valores de p de dos colas (Tabla 1). Para evitar los datos dependientes, sólo se utilizó un par padre-hijo por familia, en los casos en que había más pares en la misma familia siempre utilizamos el más antiguo, es decir el par P-F1.


Resultados

La Tabla 1 muestra una conservación importante en la transmisión de la LLC, 77% de un total de 35 pares padre-hijo mostraron una combinación LLC-LLC (16, 84% de los 19 pares maternos, y 11, 69%, de los pares paternos). Hubo 8, 23%, de pares padre-hijo con combinaciones pleiotípicas, 6, 17%, con LLC-enfermedad linfoproliferativa distinta de LLC y también 2 pares con LLC en los padres y enfermedad mieloproliferativa en los descendientes, en ambos casos policitemia vera. No se observó ninguna diferencia entre la herencia materna y paterna (p > 0.1).

Las edades al inicio de la enfermedad en los padres y en los descendientes no fueron estadísticamente diferentes, ni tampoco cuando se compararon los pares paternos y maternos con combinación LLC-LLC ni cuando se compararon en conjunto todos los pares padre-hijo (Tabla 1).


Estimación de datos

La validez de estos datos está relacionada con el gran tamaño de la muestra, que consiste en 35 pares padre-hijo provenientes de 34 familias. Los diagnósticos y la relación familiar fueron controlados cuidadosamente con los archivos hospitalarios o el Cancer Registry y el Civil Number Registry.

Es posible que exista un sesgo en los datos dado que algunas de las personas saludables incluidas, es decir miembros de la familia sanos, seguían con vida en el momento del registro y por lo tanto pueden potencialmente presentar más tarde un TLP. Sólo las personas que fallecieron antes del registro han sido observadas lo suficiente, lo cual constituye un problema real en el trastorno linfoproliferativo porque la mayoría de los pacientes que tienen este trastorno son ancianos. Por ejemplo, la edad media al momento del inicio del LLC en nuestro material es de 68 años. Además, el sesgo puede estar relacionado con un número subregistrado de trastornos asintomáticos y de bajo grado sin síntomas como por ejemplo linfocitosis clonal de significado incierto,¹⁶ gammapatía monoclonal de significado incierto¹⁷ y maltomas incipientes,¹⁸ que evidentemente fueron pasados por alto entre los miembros de la familia de las generaciones más antiguas que se sometieron a procedimientos de diagnóstico hematológico décadas atrás y mucho antes de que se definieran estos diagnósticos de bajo grado de malignidad.


Discusión

Nuestros datos (Tabla 1) confirman la presencia de una pleiotropía del 23% en la transmisión de la LLC de padres a hijos. Esta frecuencia de pleiotropía, hasta lo que sabemos, no ha sido estimada antes en una muestra consecutiva de tamaño adecuado. También encontramos una pleiotropía pequeña del 6% que involucró trastornos mieloproliferativos en forma de policitemia vera en los descendientes. No existen datos publicados para la comparación de nuestros pares de trastornos linfoproliferativos-mieloproliferativos.

Los hallazgos, interpretados a la luz del concepto actual sobre el desarrollo de una enfermedad linfoproliferativa maligna monoclonal (Figuras 1 y 2), concuerdan bien con una capacidad hereditaria para mutar en el nivel de la célula madre, la denominada mutación primaria, y a través de algunas mutaciones somáticas ulteriores para desarrollar los subgrupos diagnósticos dentro de la entidad del TLP, por ejemplo las leucemias linfoides, linfomas malignos que incluyen la enfermedad de Hodgkin y mieloma múltiple.¹⁴












Aparentemente, esta verdadera capacidad hereditaria de producir los clones de la LLC es, muy a menudo (77%), transmitida de padres a hijos. Sin embargo, en casi el 25% de los casos (23%) existe una propagación pleiotrópica de la LLC de los padres a otros tipos de TLP en los descendientes o, sólo en 2 casos, una propagación pleiotrópica al trastorno mieloproliferativo. A pesar de ser un número pequeño, es significativamente más de lo esperable por azar en la cohorte. Es muy probable que la presencia de tanto un trastorno linfoproliferativo como mieloproliferativo pueda ser explicada por una mutación primaria en un estadio tan temprano en la diferenciación de las células madre hemopoyéticas como para que sean posibles tanto el repertorio linfoide como mieloide.

No se conoce totalmente aún el mecanismo genético en la LLC familiar. Presumiblemente está en juego un modelo poligénico, basado sobre una gran cantidad de alelos de bajo riesgo, y cada uno confiere un riesgo genotípico pequeño con una cantidad muy grande de posibles combinaciones en amplificación mutua.^6-7 El gen o los genes transmitidos genéticamente para la mutación primaria no tienen nada que ver los con fenotipos diagnósticos para el subgrupo de la LLC, como del 17p, del 11q, trisomía 12, del 6q o del 13q con mutaciones VH o sin ellas, respectivamente.¹⁴ Muy probablemente participen genes monoalélicos en la transferencia de la LLC y del TLP, ya que la madre en el caso de la transmisión paterna a veces puede tener una impronta (silenciamiento) del 50% paterno del gen.^19-25 Como se explicó recientemente en relación con el desarrollo de subgrupos de LLC, estos genes monoalélicos con impronta tienen alto grado de replicación asincrónica comparados con los genes bialélicos.²⁶ Esto concuerda plenamente con el paradigma generalmente aceptado de que la mutación inicial en las células madre en el desarrollo de los TLP es muy probable que esté genéticamente predispuesta cuando la LLC y los diagnósticos relacionados dentro de los TLP tienen una aparición étnica y familiar en común con la presencia de manifestaciones frecuentes como pleiotropía, anticipación y autoinmunidad.¹⁴ El microquimerismo relacionado con el embarazo es un mecanismo candidato probable que subyace a la impronta^27-30 y los genes con impronta parecen actuar principalmente sobre la función de los factores de crecimiento en la placenta.^24,31 Hasta ahora ningún dato es contradictorio con el punto de vista general de que la impronta genómica, aquí en la forma del silenciamiento materno de la mitad paterna del gen, es un mecanismo fisiológico normal en los mamíferos que proporciona un repertorio genético no mendeliano para la evolución, y en el hombre es procesado y desarrollado en forma de microquimerismo fisiológico relacionado con el embarazo. En ese caso, el error-efecto potencial es el defecto en el factor de crecimiento de las células madre hemopoyéticas, donde una capacidad hereditaria para producir mutaciones primarias (Figuras 1 y 2) conduce al trastorno linfoproliferativo o mieloproliferativo. Sin embargo, en relación con una edad diferente del inicio en los padres y los hijos como consecuencia de la anticipación, no encontramos estos signos en este material.

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