Conclusión breve
En los pacientes con lupus eritematoso sistémico, la presencia de anticuerpos antifosfolípidos positivos es elemento de predicción de mal pronóstico renal.

Resumen

Se ha descrito un espectro amplio de manifestaciones clínicas en asociación con los anticuerpos antifosfolípidos (Ac aFL), como estenosis de la arteria renal, infarto renal, trombosis de la vena renal y el cuadro descrito más recientemente, "nefropatía por anticuerpos antifosfolípidos (NAAF)": lesiones vasooclusivas de los vasos intrarrenales que asocian trombosis aguda con lesiones arteriolares crónicas que conducen a una zona de atrofia isquémica cortical. Se ha demostrado que la NAAF aguda y crónica se asocia significativamente con la presencia de Ac aFL en pacientes con nefritis lúpica. Desde un punto de vista clínico las manifestaciones renales de la nefritis lúpica y las de la NAAF pueden ser similares. Se observa más a menudo insuficiencia renal e hipertensión arterial en la NAAF, mientras que la proteinuria y la hematuria son más frecuentes en la nefritis lúpica. El impacto de los Ac aFL sobre la historia natural de la nefritis lúpica está lejos de ser claro. En teoría, las lesiones renales histológicas producidas por Ac aFL así como la aparición de hipertensión arterial persistente en una cantidad importante de pacientes positivos para Ac aFL con nefritis lúpica deben considerarse elementos de predicción de mal pronóstico renal. En nuestra experiencia, después de un seguimiento medio de 14 años, el 45% de los pacientes Ac aFL positivos comparados con el 19.5% de los pacientes negativos (p = 0.01) sufrieron insuficiencia renal crónica.

Palabras clave
anticuerpos antifosfolípidos, síndrome antifosfolipídico, nefropatía por anticuerpos antifosfolípidos, nefritis lúpica, pronóstico renal

Clasificación en siicsalud
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Especialidades
Principal: Diagnóstico por Laboratorio, Nefrología y Medio Interno, 
Relacionadas: Anatomía Patológica, Bioquímica, Inmunología, Medicina Interna, Reumatología, 

Enviar correspondencia a:
Gabriella Moroni, Fondazione Ospedale Maggiore Divisione di Nefrologia & Dialisi, 20122, Milán, Italia

Patrocinio y reconocimiento
Agradecimiento: Este estudio fue financiado por la beca "Proyecto sobre glomerulonefritis" en memoria de Pippo Neglia.

Antiphospholipid Antibodies and Kidney Involvement in Patients with Lupus Nephritis

Abstract
A large spectrum of renal manifestations has been described in association with antiphospholipid antibodies (aPL Ab) such as renal artery stenosis, renal infarction, renal vein thrombosis, and the more recently described "antiphospholipid antibodies nephropathy" (APSN): a vaso occlusive lesions of intrarenal vessels associating acute thrombosis with chronic arteriolar lesions leading to zone of cortical ischemic atrophy. Acute and chronic APSN have been demonstrated to be significantly associated with presence of aPL Ab in patients with lupus nephritis (LN). From a clinical point of view the renal manifestations of LN and those of APSN may be similar. Renal insufficiency and arterial hypertension are more frequently observed in APSN while proteinuria and hematuria are more frequent in LN. The impact of aPL Ab on the natural history of lupus nephritis is still far from being clarified. Theoretically the histologic renal lesions caused by aPL Ab as well as the development of persistent arterial hypertension in a consistent number of aPL Ab positive patients with LN should be considered as predictors of a bad renal outcome. In our experience, after a mean follow-up of 14 years, 45% of aPL Ab positive patients vs 19.5% of negative patients (p = 0.01) developed chronic renal insufficiency.

Key words
antiphospholipid antibodies, antiphospholipid syndrome, antiphospholipid antibodies nephropathy, lupus nephritis, renal prognosis

Artículo completo
Introducción

Los anticuerpos antifosfolípidos (Ac aFL), es decir anticuerpos anticardiolipina (aCL) y anticoagulante lúpico (AL) constituyen un grupo de anticuerpos dirigido contra antígenos fosfolipídicos con carga negativa sobre las membranas de las células endoteliales y las plaquetas. La presencia de Ac aFL se asocia firmemente con un estado trombofílico y con morbilidad en el embarazo.

Según una declaración de consenso internacional reciente el síndrome antifosfolípidos se definió como la presencia de por lo menos uno de los siguientes criterios de laboratorio: i) AL, ii) aCL IgG o IgM en títulos > 40 GPL, iii) glucoproteína-I anti-Beta2 IgG o IgM en títulos por encima del percentilo 99; (todas estas pruebas confirmadas en 2 ocasiones con 12 semanas de separación) y uno de los siguientes criterios clínicos:

a) trombosis de los vasos arteriales, venosos o de los pequeños vasos en cualquier tejido u órgano;

b) morbilidad del embarazo: muerte inexplicable de un feto normal en la semana 10 de gestación o más allá de ella o nacimiento antes de las 34 semanas de gestación debido a preeclampsia, eclampsia o insuficiencia placentaria, o tres abortos espontáneos consecutivos antes de las 10 semanas de gestación.¹

El lupus eritematoso sistémico (LES) es la enfermedad en la cual se presentan más comúnmente Ac aFL. La prevalencia de Ac aFL en pacientes con nefritis lúpica varía de un 22% a un 45% en diferentes estudios.^2-6 Este amplio rango probablemente se debe a los diferentes métodos de detección de Ac aFL y en los diferentes criterios utilizados para definir la positividad de los Ac aFL. Se ha descrito un amplio espectro de manifestaciones renales asociadas con Ac aFL, como estenosis de la arteria renal, infarto renal, trombosis de la vena renal, microangiopatía trombótica aguda o crónica,^7,8 descrita recientemente como una "nefropatía por anticuerpos antifosfolípidos" (NAAF).^9-10 Aunque existen pruebas de que los Ac aFL pueden exponer a los pacientes con nefritis lúpica a un riesgo mayor de trombosis vascular y morbilidad del embarazo,^7,8 el impacto de estos anticuerpos sobre la historia natural de la nefritis lúpica está lejos aún de ser claro. Esto puede deberse a la pequeña cantidad de pacientes reclutados en los estudios disponibles, al breve seguimiento^2,11-15 y a las manifestaciones clínicas e histológicas complejas de la nefritis lúpica y la NAAF, lo que hace difícil identificar el impacto de los Ac aFL sobre el pronóstico de la nefritis lúpica.


Lesiones histológicas renales

La asociación de Ac aFL con microangiopatía trombótica, un trastorno oclusivo microvascular caracterizado por agregación sistémica o intrarrenal de plaquetas, trombocitopenia y lesión mecánica de los eritrocitos fue descrita inicialmente en pacientes con LES por Baldwin y col.,¹⁷ y Bathena y col.¹⁸ En otro contexto clínico, Kincaid-Smith y col.¹⁹ mostraron microangiopatía trombótica aguda o cicatrizada en biopsias renales de 12 pacientes con AL e insuficiencia renal relacionada con el embarazo.

Recientemente la microangiopatía trombótica se ha definido como una NAAF aguda.⁹ Las lesiones histológicas observadas en la biopsia renal en la microangiopatía trombótica aguda se caracterizan por trombosis glomerular difusa, infiltración leve de células intersticiales y trombosis arteriolar. Sin embargo, estas lesiones no son patognomónicas de la NAAF aguda y pueden observarse en riñones con nefritis lúpica¹⁶ independientemente de la presencia de Ac aFL. La microangiopatía trombótica es una complicación bastante rara de la nefritis lúpica, su prevalencia en pacientes con anticuerpos aFL y sin ellos varía desde menos del 1% hasta el 17%.^6,10,20,21 Daugas comparó la presencia de microangiopatía trombótica en pacientes positivos y negativos para Ac aFL con LN.¹⁰ No se observó ninguna diferencia significativa entre los dos grupos (20% en los pacientes positivos para Ac aFL versus 15% en los negativos). Sin embargo, la microangiopatía trombótica se asoció firmemente con la presencia de AL; la prevalencia fue del 33% en los pacientes AL positivos y del 14% en aquellos AL negativos (p = 0.007).

La fase "subaguda" de la microangiopatía trombótica, caracterizada por trombos dispersos de fibrina en los capilares glomerulares, se observa más a menudo en la biopsia renal de pacientes con nefritis lúpica. La prevalencia de trombos de fibrina en los pacientes con nefritis lúpica con Ac aFL o sin ellos varía desde el 17% hasta el 51%.^{4,11,14,22,23} La cantidad de trombos glomerulares puede ayudar a identificar qué pacientes son portadores de Ac aFL. De hecho, la mayoría de los investigadores observó una cantidad significativamente mayor de trombos glomerulares en los pacientes Ac aFL positivos que en los pacientes Ac aFL negativos.^11,14,15,22 Dado que los trombos glomerulares pueden predecir la aparición posterior de esclerosis glomerular,^23,24 es posible especular que los pacientes Ac aFL positivos tienen peor pronóstico renal que los pacientes Ac aFL negativos. En la fase crónica de la microangiopatía trombótica es difícil diferenciar entre las lesiones de nefritis lúpica y aquellas producidas por Ac aFL. Ambas enfermedades pueden conducir a hialinosis glomerular, atrofia tubular, fibrosis intersticial y aterosclerosis. Recientemente, se han descrito algunas de estas lesiones, ya sea aisladas o asociadas, en pacientes con Ac aFL primarios y se han definido como una NAAF crónica.⁹ Estas lesiones se caracterizan por hiperplasia fibrosa de la íntima de las paredes arteriolares con proliferación celular intensa de miofibroblastos, oclusión vascular fibrosa, trombosis vascular organizada y atrofia cortical focal. Daugas y col¹⁰ comunicaron que se observó un cuadro de NAAF en 36 de 114 pacientes con nefritis lúpica, y la prevalencia fue significativamente mayor en los pacientes AL positivos (48%) que en los pacientes AL negativos (18%, p = 0.0001). En cambio, no se observó ninguna asociación con Ac aFL o aCL. Como la fase crónica de la microangiopatía trombótica produce un alto índice de cronicidad se puede considerar que es un elemento de predicción de una mala respuesta renal.¹⁶ Tektonidou documentó NAAF, definida como la presencia de por lo menos una de las lesiones antes mencionadas, en 35 de 151 pacientes con nefritis lúpica.²⁵ Se presentó NAAF en 32 de los 81 pacientes aFL positivos y en 3 de los 70 pacientes aFL negativos, y la diferencia fue significativa. Se observó una asociación firme entre NAAF y síndrome antifosfolípidos, AL, aCL y livedo reticularis.

Otro punto a analizar se vincula con la correlación entre Ac aFL y las diferentes clases histológicas de nefritis lúpica. La mayoría de los investigadores no pudo encontrar ninguna asociación entre Ac aFL y las distintas clases histológicas.^{4-6,10,11,14,15} Sin embargo, dos estudios^26-27 comunicaron una asociación firme entre Ac aFL y nefritis membranosa (clase V). Más aun, algunas comunicaciones episódicas mostraron que algunos pacientes con positividad para Ac aFL y síndrome nefrótico presentaban nefritis membranosa en la biopsia renal.^8,28-33 Como la nefritis membranosa puede preceder a las manifestaciones clínicas y biológicas del LES,³⁴ algunos de estos pacientes podrían finalmente evolucionar a esta enfermedad. Por último, los ratones con inmunodeficiencia que recibieron transfusiones de linfocitos de sangre periférica de un paciente con síndrome antifosfolípidos y nefritis membranosa sufrieron Ac aFL seguida por lesiones renales compatibles con una nefritis membranosa humana.²⁸ En nuestro propio estudio sobre 111 pacientes con nefritis lúpica, confirmamos una asociación importante entre Ac aFL y nefritis membranosa.³⁵

En conclusión, en la biopsia renal de pacientes positivos para Ac aFL con nefritis lúpica no existe ninguna lesión patognomónica en la fase aguda o crónica, pero la prevalencia de las lesiones que caracterizan a la NAAF aguda y crónica⁹ es significativamente mayor en los pacientes con nefritis lúpica que presentan Ac aFL comparados con aquellos sin Ac aFL. Todas estas lesiones son elementos de predicción de mal pronóstico renal. Es difícil explicar la asociación con la nefritis lúpica clase V observada en algunos estudios. Se necesitan más datos para excluir la posibilidad de que esta asociación sea simplemente casual.


Manifestaciones clínicas

Desde el punto de vista clínico las manifestaciones renales de la nefritis lúpica y las de la NAAF pueden ser similares. La presentación clínica se caracteriza en ambas enfermedades por insuficiencia renal o proteinuria, hematuria e hipertensión arterial. La insuficiencia renal y la hipertensión arterial se observan más a menudo en la NAAF mientras que la proteinuria y la hematuria son más frecuentes en la nefritis lúpica (Tabla 1). Algunos autores compararon las características clínicas de la presentación de la nefritis lúpica en pacientes Ac aFL positivos y negativos.^{4-6,10,11,15,35} Muchos de estos estudios no comunicaron ninguna diferencia entre los pacientes Ac aFL positivos y negativos en términos de creatinina en plasma,^15,35 proteinuria^5,6,10,15 y hematuria^5,15,34 en el momento de la presentación de la nefritis lúpica. Sin embargo, otros investigadores comunicaron creatinina plasmática más alta^10,11 y mayor proteinuria⁴ en el momento de la presentación en pacientes Ac aFL positivos. En los 111 pacientes con nefritis lúpica en seguimiento en nuestra unidad no pudimos hallar ninguna diferencia en el momento de la presentación entre 29 pacientes Ac aFL positivos comparados con los 82 pacientes Ac aFL negativos en relación con su sexo, edad media, creatinina en plasma, proteinuria y síndrome nefrótico.³⁵







La hipertensión arterial es frecuente en la NAAF. Daugas y col.¹⁰ comunicaron que en los pacientes con nefritis lúpica se presentaba hipertensión en el 60% de los pacientes con NAAF pero sólo en el 28% de aquellos sin esta patología (p = 0.001). En nuestra serie, el 76% de los pacientes Ac aFL positivos y el 50% de los pacientes Ac aFL negativos presentaron hipertensión arterial persistente (p = 0.028).²⁷ Estos datos no son sorprendentes si consideramos que los Ac aFL pueden producir lesiones agudas y crónicas de las arterias preglomerulares, arciformes, interlobulillares o incluso de las arterias renales principales. Además se comunicó que los Ac aFL aumentan la expresión endotelial de mRNA de preproendotelina, el factor de contracción más potente derivado del endotelio.³⁶


Resultados

Una pregunta que aún sigue sin respuesta se refiere al impacto de los Ac aFL sobre la historia natural de la nefritis lúpica. En teoría las lesiones renales histológicas producidas por Ac aFL así como la aparición de hipertensión arterial persistente en un número considerable de pacientes positivos para Ac aFL que tienen nefritis lúpica deben considerarse elementos de predicción de mal pronóstico renal. Sin embargo los datos clínicos son contradictorios. Bahandari y col.¹¹ siguieron 11 pacientes con nefritis lúpica durante un período medio de 41 meses. En el momento de la presentación, los pacientes positivos para aCL tenían creatininemia más alta, mayor grado de esclerosis, formación de semilunas y trombos en la biopsia renal. No obstante, a pesar de estas diferencias en el momento de la presentación, ni la supervivencia del paciente ni la pendiente de la recíproca de creatininemia sobre tiempo mostró ninguna diferencia significativa. Daugas y col.¹⁰ observaron que el pronóstico renal era similar en pacientes positivos para Ac aFL y negativos para ablación térmica después de un seguimiento medio de 22 meses a pesar del mayor índice de cronicidad de los pacientes con NAAF. Es posible que estos resultados estuvieran influidos por la pequeña cantidad de pacientes y por el corto seguimiento de estos estudios. En cambio, Stratta y col.² comunicaron que la mortalidad (15%) y la insuficiencia renal terminal (15%) tendieron a ser más frecuentes en pacientes con LES y anticuerpos AL positivos por lo menos en una ocasión que en pacientes negativos para AL (mortalidad del 2% e insuficiencia renal terminal del 9%).

En nuestra experiencia,³⁵ después de un seguimiento promedio de más de 14 años, el 45% de los pacientes Ac aFL positivos comparados con el 19.5% de los pacientes negativos (p = 0.01) padeció insuficiencia renal crónica. El análisis de log rank confirmó que los pacientes Ac aFL positivos tenían peor supervivencia renal que los pacientes negativos, sobre todo después del 15º año de observación. Nuestros datos sugieren que las lesiones vasculares renales debidas a Ac aFL necesitan un período prolongado para inducir un deterioro importante de la función renal.

Se necesitan estudios prospectivos a largo plazo para confirmar la contribución de los Ac aFL en la aparición de insuficiencia renal crónica en pacientes con nefritis lúpica y para evaluar el efecto protector de un tratamiento dirigido a prevenir las lesiones renales vasculares producidas por Ac aFL.


Manifestaciones extrarrenales de los Ac aFL en pacientes con nefritis lúpica

Manifestaciones trombóticas

Durante el seguimiento, 33 de los 111 pacientes con nefritis lúpica (30%) controlados en nuestra unidad³⁵ sufrieron uno o más acontecimientos trombóticos (Tabla 2). El 69% de los pacientes con anticuerpos aFL positivos experimentó uno o más eventos trombóticos durante el seguimiento en comparación con el 16% del grupo con anticuerpos aFL negativos (p = 0.00001). La aparición de todos los eventos trombóticos se asoció significativamente con la positividad de los anticuerpos aCL IgG pero no de los anticuerpos aCL IgM; el análisis separado de la trombosis arterial y venosa mostró que los anticuerpos aCL se asociaban sólo con mayor riesgo de trombosis arterial (Tabla 2). Por el contrario, los pacientes AL positivos mostraron un riesgo mayor de trombosis arterial y venosa (Tabla 2). Estos datos concuerdan con la experiencia de Petri,³³ que observó afección vascular en el 50% al 70% de los pacientes con anticuerpos aFL positivos y LES después de 20 años de seguimiento. Tanto los anticuerpos AL como aCL se correlacionaron con trombosis, aunque los AL mostraron un valor de predicción más importante.







Anticuerpos aFL y embarazo en pacientes con nefritis lúpica

Una revisión de 10 estudios de 554 mujeres con LES observó que la pérdida fetal variaba del 39% al 59% en pacientes con Ac aFL comparado con 16% al 20% en aquellas sin estos anticuerpos, el 36% en pacientes con anticoagulante lúpico versus el 13% en las pacientes negativas y el 39% en pacientes con anticuerpos anticardiolipina comparadas con el 18% en las pacientes negativas.³⁸ Los datos acerca del pronóstico de las pacientes lúpicas embarazadas con Ac aFL son escasas. Dos estudios no observaron ninguna correlación entre la presencia de anticuerpos aFL y el pronóstico fetal,^39,40 pero la cantidad de pacientes Ac aFL positivas evaluada fue baja. Packham y col.⁴¹ comunicaron una pérdida fetal en el 53% de los embarazos en pacientes con nefritis lúpica y anticuerpos aFL comparado con un 14% en pacientes con anticuerpos negativos. Nuestros resultados concuerdan, ya que en un análisis multivariado de 70 embarazos en pacientes con nefritis lúpica, los anticuerpos aFL aparecieron como elemento de predicción independiente de la pérdida fetal. Nosotros observamos una pérdida fetal del 13% en las pacientes negativas para anticuerpos aFL en comparación con el 83% en las pacientes positivas.⁴²


Impacto de los Ac aFL en pacientes con trasplante renal y nefritis lúpica

Algunos artículos sugirieron que el pronóstico de trasplante renal puede ser afectado adversamente por la presencia de Ac aFL.^43,44 Stone⁴⁴ comunicó que 10 de 25 pacientes con LES y anticuerpos aFL positivos enviados para trasplante renal sufrieron eventos clínicos asociados a estos anticuerpos en contraposición a sólo 5 de los 60 pacientes con lupus y anticuerpos aFL negativos. En los tres primeros meses después del trasplante 3 de los 10 pacientes descritos fallecieron y 5 perdieron su trasplante por un síndrome antifosfolípidos. Lamentablemente, no se proporcionó ninguna comparación con un grupo control de pacientes sin LES en ese estudio. En nuestra unidad, entre junio de 1982 y 2004, 33 adultos con nefritis lúpica recibieron 35 aloinjertos renales.⁴⁵ Se compararon los resultados de estos transplantes y los de 70 controles transplantados durante el mismo período y apareados por edad, sexo y origen del donante. El seguimiento promedio después del trasplante renal fue de 91 ± 59 meses en los pacientes lúpicos y de 90 ± 64 meses en los controles. Se produjeron complicaciones trombóticas en 9 pacientes con LES (26%) y en 6 controles (8.6%) (p = 0.038) (Tabla 3).







En los pacientes con LES los eventos trombóticos tuvieron lugar después de 70.4 ± 53.6 meses luego del trasplante renal (rango 0-147 meses). En el grupo con LES, 6 de los 7 pacientes positivos para anticuerpos aFL sufrieron complicaciones trombóticas mientras que sólo 3 de 17 pacientes con anticuerpos aFL negativos sufrieron eventos trombóticos (p = 0.015). Nuestros resultados destacan que la trombosis en los pacientes con LES puede aparecer en cualquier momento durante el seguimiento. De hecho, sólo una complicación trombótica tuvo lugar poco después del trasplante renal, mientras que todos los otros eventos ocurrieron entre 17 y 147 meses después del trasplante.

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