Interaction Between Leptin and Ghrelin As Part of Tonic Control of Food Intake

Abstract
Food intake is regulated by an acute control system that conveys information between the stomach and hypothalamic centres of feeding regulation mainly via neural vagal afferent fibers for satiety and via hormonal signal transmission by ghrelin for recurrence of appetite and hunger. This acute system is under tonic control by adipocyte-derived leptin as an indicator of the nutritional status of the organism. In obese subjects plasma leptin is higher compared to normal weight subjects (NW). This is associated with lower ghrelin levels suggesting that the negative feedback loop to reduce food intake in the case of sufficient energy reserves is intact. A differential analysis of the inverse relationship between leptin and ghrelin, however, suggests an inhibitory effect of leptin is restricted to male normal and overweight subjects. In females and obese subjects of both genders this inverse relationship does exist. These findings indicate that the position of ghrelin within the control system of food intake is somewhat more sophisticated than previously thought and it requires more detailed analysis.

Key words
ghrelin, leptin, insulin-resistance, obesity

Artículo completo
Introducción

La sensación de hambre es la fuerza impulsora interna para la ingesta de alimentos. El tiempo que pasamos comiendo está limitado por la sensación de saciedad que interrumpe la captación de nutrientes y energía durante un período de tiempo variable de hasta varias horas. Esta interrupción es necesaria para un procesamiento suficiente de los sustratos ingeridos por los mecanismos digestivos y reabsortivos para obtener tanta energía y sustratos como sea posible. La saciedad se asocia con sensaciones como comodidad, bienestar, satisfacción, relajación, etc. pero definitivamente no con alguna sensación de malestar. Para una correcta regulación de estos perturbadores ciclos hambre/saciedad que ocurren varias veces al día se precisan algunas estructuras clave (Figura 1). Las señales de saciedad para concluir la ingesta de alimentos se originan en el aparato digestivo, que también contribuye a la recurrencia del apetito y el hambre. Esto permite una modificación directa e inmediata de la ingesta de alimentos en relación con 1) la calidad y cantidad extremadamente variables de los alimentos ingeridos disponibles y 2) las capacidades digestivas necesarias para una asimilación óptima. Todos estos mecanismos pueden responder de inmediato a los cambios fásicos de la conducta alimentaria. Se requiere un segundo sistema regulador que es la imagen en espejo del estado nutricional y energético global del organismo. En condiciones ideales esto debe originarse en el tejido adiposo propiamente dicho y permitir una modulación tónica por retroalimentación del sistema regulador fásico.







Por último, las señales provenientes de mecanismos fásicos y tónicos deben ser integradas en el sistema nervioso central junto con informaciones sensitivas y cognitivas muy importantes. Las últimas constituyen la fuerza impulsora externa de la ingesta de alimentos que anulan fácilmente las señales de saciedad internas. La reducción intencional de la ingesta de alimentos a través de mecanismos cognitivos requiere un proceso de aprendizaje intensivo a menos que se deba a aversión.


Regulación inmediata y aparato digestivo

En el hombre, así como en muchas otras especies, se generan señales de saciedad en el estómago.^1,2 Sólo se observaron señales intestinales cuando se infundieron cantidades suprafisiológicas de grasa en el yeyuno distal o el íleon^3,4 a una velocidad de 3 a 5 kcal/min. Esta cantidad de grasas nunca alcanza el intestino inferior bajo condiciones fisiológicas dado que la velocidad fisiológica con la cual se evacua la grasa desde el estómago es mucho menor y pocas veces excede 1 kcal/min.^5,6 Esta idea es sustentada por un estudio reciente que muestra que incluso una infusión grasa hipercalórica (3 kcal/min) no tiene ningún efecto sobre la ingesta de alimentos cuando se administra por vía intraduodenal.⁷ Además, un ritmo de infusión intraduodenal fisiológico y también moderadamente suprafisiológico de una dieta líquida mixta no afectó la ingesta de alimentos.² En este contexto es extremadamente importante la observación clínica de que los pacientes que no tienen estómago luego de la gastrectomía quirúrgica tienen ausencia total de sensación de hambre y saciedad, lo que demuestra que en el hombre la pérdida de los sistemas reguladores gástricos no puede ser compensada por los mecanismos orosensitivos e intestinales o por mecanismos metabólicos posabsortivos. Los pacientes gastrectomizados tienen que intensificar el entrenamiento de los mecanismos cognitivos para mantener la energía y la homeostasis de sustratos.

El mecanismo más importante para la activación de las señales de saciedad gástrica es el llenado y la distensión del estómago. La distensión con balón o el llenado gástrico por una solución de guarmanitol altamente viscosa redujo significativamente la ingesta ulterior de alimentos.^8,9 Rolls y col. llegaron a resultados similares cuando administraron diferentes volúmenes de alimento líquido directamente en el estómago o al aumentar el volumen de los elementos alimentarios más naturales de distintas formas.^10,11

La influencia de los tres macronutrientes: grasa, proteína e hidratos de carbono en la ingesta de alimentos ha sido examinada en algunos estudios detallados. Se compararon las grasas y los hidratos de carbono en estudios a largo plazo^12,13 y en varios experimentos de alimentación por cortos períodos, también con el agregado de comidas proteicas.^14-16 En todos estos estudios no se observaron diferencias en los puntajes de hambre-saciedad ni en las cantidades del alimento ingerido que producían saciedad. Bastante similares fueron los resultados de estudios que emplearon precargas de nutrientes específicos y que registraron la ingesta posterior de alimentos. Cuando el volumen de la precarga era idéntico en hidratos de carbono y grasa tuvieron efectos comparables sobre la ingesta posterior de alimento.^17-21 En relación con las precargas ricas en proteínas, algunos estudios sugirieron que las proteínas tienen mayor efecto sobre la saciedad que los hidratos de carbono^14,22,23 mientras que otros estudios demostraron efectos idénticos sobre las evaluaciones de hambre-saciedad y la ingesta posterior de alimentos.^19-21,24 Debemos señalar que algunos estudios demostraron un efecto de la precarga de proteínas sobre la sensación de saciedad-hambre, mientras que la ingesta posterior de alimentos siguió siendo idéntica.^13,22 Es necesario determinar en estudios a largo plazo si esto significa que la ingesta de proteínas podría llegar a evitar los tentempiés entre las principales comidas debido a la falta de ataques intermitentes de hambre.

Un problema importante de la nutrición moderna es la alta densidad de energía definida como las kcal por gramo de producto alimentario ingerible. Mientras que la cantidad de alimento determina la saciedad y la interrupción de la alimentación, el contenido de energía no afecta la generación de las señales de saciedad. Esto se demostró en muchos estudios a largo plazo y en experimentos de alimentación por períodos breves.^9,11,25-31

Por lo tanto, el consumo de alimentos ricos en alta energía inevitablemente conduce a un balance positivo de energía, sobre todo porque la ingesta de energía en las comidas posteriores no es reducida por ningún mecanismo compensador.^15,16,32 En este contexto los elementos alimenticios líquidos y las bebidas que contienen energía tienen especial importancia dado que son rápidamente evacuados del estómago y no contribuyen al llenado ni a la distensión gástricos.^33,34


La conexión entre el estómago y el sistema nervioso central

Las señales de saciedad inducidas por las distensión son transferidas desde el estómago hasta los centros hipotalámicos de la regulación de la alimentación a través de fibras vagales aferentes.³⁵ Esto conduce a la estimulación de neuropéptidos anorexígenos.^36,37 Por otra parte, la vagotomía bilateral no modifica el patrón de la alimentación ni el aumento de peso en varias semanas,⁹ lo que indica que factores hormonales compensan la pérdida de aferencias nerviosas, fenómeno que había sido demostrado antes en varios experimentos de alimentación por períodos breves.^35,38,39

Las hormonas responsables de este efecto aún no se conocen. Al considerar la situación de pacientes gastrectomizados y los estudios con cargas de nutrientes intestinales, las hormonas intestinales tienen menor relevancia o ninguna en este contexto. No obstante, durante varias décadas se ha afirmado un papel importante de las hormonas intestinales. La colecistocinina (CCK), el péptido 1_{(7-36 amida)} similar al glucagón, el péptido YY (PYY) u oxintomodulina redujeron la ingesta de alimentos sólo cuando se infundieron dosis suprafisiológicas de estas hormonas.^9,40-45

Aunque las señales de saciedad son predominantemente una cuestión de transducción de señales nerviosas entre el estómago y el hipotálamo, la recurrencia del apetito y el hambre se encuentra bajo control gástrico a través de una vía endocrina. La grelina, una hormona de origen gástrico descubierta recientemente,⁴⁶ es un candidato importante para este brazo de regulación de la alimentación. Estimula el apetito y la ingesta de alimentos luego de la administración periférica o intraventricular cerebral.^47-50 Las concentraciones plasmáticas disminuyen luego de la ingestión de alimentos ricos en hidratos de carbono y regresan a los valores basales durante la fase posprandial tardía e interdigestiva.^15,16,51-55 La disminución inicial de la grelina plasmática posprandial podría sostener la estimulación de las señales de saciedad mediada por el vago y, más tarde, con la elevación de la grelina, podría estimular nuevamente el apetito y la ingesta de alimentos. La prueba de una contribución de la grelina posprandial a la generación de saciedad inmediata es algo débil. Se producen concentraciones bajas de grelina aproximadamente 60 minutos después de una saciedad máxima. Además, la distensión gástrica, que es importante para el efecto de saciedad de una comida, no contribuye a la supresión de la grelina.⁵³ La contribución de la grelina a la recurrencia del apetito y del hambre en la fase posprandial tardía podría tener mayor importancia, lo que es sostenido por varios datos experimentales.^15,51,54 Ya sea que estas perturbaciones de la grelina plasmática en efecto tengan o no relevancia fisiológica en el hombre es una cuestión que todavía no se ha resuelto. Las pruebas de un papel fisiológico de la grelina provienen de estudios en ratones, donde un antagonista del receptor de la grelina reduce la ingesta de alimentos.⁵⁶ La disminución crónica de grelina en ratones con inactivación genética no produce atenuación^57,58 o produce una atenuación moderada del aumento de peso durante una dieta hipergrasa.⁵⁹ Asimismo, la inactivación del receptor de la grelina no tiene ningún efecto en los ratones machos que reciben una dieta estándar, mientras que reduce la ingesta de alimentos en las hembras y durante una dieta hipergrasa en ambos sexos.⁶⁰

En el hombre, por otra parte, no existen estudios con dosis fisiológicas bajas de infusión de grelina que inicien alteraciones posprandiales de las concentraciones plasmáticas. Todas las hormonas que estimularon la secreción de hormona de crecimiento deben ser consideradas suprafisiológicas, dado que la hormona de crecimiento no aumenta después de las comidas.

La meseta y la amplitud de las concentraciones posprandiales de grelina dependen de la concentración nutricional del organismo. Las concentraciones plasmáticas basales de grelina están aumentadas en los estados de desnutrición, como la caquexia y la anorexia nerviosa, mientras que la obesidad se asocia con grelina basal más baja. Los cambios del peso corporal se asocian con cambios inversos correspondientes de las concentraciones plasmáticas de grelina, respectivamente.^16,55,61,62

Una razón de las menores concentraciones de grelina en los individuos obesos podría ser la elevación de la insulina. El papel inhibidor de la insulina es sostenido por 1) algunos estudios de infusión de insulina,^63,64 2) estudios en el estómago aislado de la rata donde la insulina es un inhibidor potente de la secreción de grelina^65,66 y 3) la necesidad de reposición de insulina para la supresión posprandial de la grelina en la diabetes tipo 1.⁶⁷ Al considerar nuestros propios datos, que se muestran en la Figura 2, la contribución de la insulina a la supresión de la grelina basal parece tener importancia en los individuos obesos con hiperinsulinemia. La correlación inversa entre insulina y concentraciones de grelina en los individuos obesos con hiperinsulinemia y sin ella es sumamente significativa (r = -0.371; p < 0.0001).







Leptina y control tónico de la alimentación

La masa de células grasas del tejido adiposo es la imagen especular del equilibrio de energía del cuerpo. En condiciones ideales, cualquier información relevante acerca de la abundancia o el déficit de energía debe originarse en el tejido adiposo. Por un lado, es conveniente tener una reserva de energía lo más grande posible para aumentar al máximo las posibilidades de supervivencia en los períodos de privación de alimento e inanición. Desde esta perspectiva, una limitación del aumento de peso debido a un incremento del tejido adiposo parece ser algo poco razonable. Sin embargo, es necesario considerar que el exceso de peso disminuye la movilidad del individuo, lo que torna al organismo vulnerable en términos de lucha o huida y finalmente pone en peligro las posibilidades de supervivencia.

Todos los factores secretados por las células adiposas en cantidad suficiente como para aumentar sus concentraciones plasmáticas son candidatos potenciales para modificar el sistema regulador inmediato entre estómago e hipotálamo. En este contexto, el sistema principal es definitivamente la leptina,⁶⁸ que es producida predominantemente en la grasa blanca y secretada desde ésta en proporción a la cantidad de adipocitos. En consecuencia, los sujetos obesos muestran concentraciones mayores de leptina en plasma que los delgados y los cambios en el peso corporal se asocian con un cambio respectivo de la leptina circulante.^69,70 Sin embargo, las concentraciones de leptina circulante no cambian de inmediato con la ingesta de una comida, lo que sostiene el concepto de que se trata de un factor de saciedad tónico y no inmediato. La leptina desempeña un papel importante en el control del peso corporal dado que su deficiencia conduce a un aumento espectacular de peso tanto en los animales como en el hombre.^68,71-73 Sin embargo, casi todos los sujetos obesos no tienen deficiencia de leptina, sino concentraciones plasmáticas elevadas correspondientes a su peso corporal, como se muestra en la Figura 2. Al parecer, el papel regulador de la leptina para controlar el peso corporal está algo alterado.

La leptina puede modular la alimentación a través de tres vías (Figura 1). En primer lugar, la leptina puede modular las señales neuroendocrinas aferentes vagales originadas en el estómago.⁷⁴ Segundo, interactúa con gran cantidad de neuronas que participan en la regulación hipotalámica de la conducta alimentaria.⁷⁵ La leptina estimula la actividad de varios neuropépticos anorexígenos como α-MSH/POMC, CART o GLP-1 e inhibe la señal de alimentación del grupo orexígeno a través de NYP, MCH, opioides endógenos u orexina. Por lo tanto, la leptina transmite información del estado nutricional del organismo directamente desde el depósito de energía hacia los centros reguladores en el encéfalo. En tercer lugar, la leptina es un inhibidor potente de la hormona gástrica estimuladora del apetito, la grelina.^66,76

En el hombre, es difícil examinar el efecto de la leptina sobre los aferentes vagales y la actividad de los neuropéptidos del SNC. Por lo tanto, la interacción entre leptina y grelina podría dar algunos conocimientos sobre este problema, siempre que la interacción leptina-grelina sea la imagen especular de las otras vías reguladoras de la leptina.







En los sujetos obesos, las concentraciones basales de grelina son más bajas comparadas con los controles delgados, lo que se asocia no sólo con una insulina plasmática elevada sino también con las concentraciones de leptina.^55,61,62 Como se ha mostrado que la insulina es un inhibidor potente de la liberación de grelina in vitro e in vivo^63-66 se ha sugerido que la insulina es responsable de la alteración de la respuesta de la grelina. Sin embargo, en una cohorte de sujetos con sobrepeso y sujetos obesos con bajas concentraciones basales de insulina (n = 93, 19 hombres/74 mujeres; edad 46.6 ± 1.3 años) comparables con las de los sujetos de peso normal (n = 100, 37 hombres/63 mujeres; edad 38.0 ± 1.4 años) (Figura 2), existe una reducción importante de las concentraciones de grelina asociada con concentraciones elevadas de leptina, lo que extiende los datos previamente comunicados de la interacción entre leptina y grelina⁵⁵ a una cohorte más grande. A partir de estos datos es posible argumentar que la influencia tónica negativa de la leptina sobre la regulación de la alimentación está intacta y no contribuye al problema de sobrepeso y obesidad. Sin embargo, un análisis más detallado de la relación de leptina y grelina desenmascara el problema. Existe una relación inversa entre leptina y grelina en los varones hasta concentraciones de leptina de 10 ng/ml (Figura 3) (r = -0.498, p < 0.001). En adelante, no se observa ningún incremento más de la grelina a pesar de los valores mayores de leptina. Además, en las mujeres no se observó esta relación inversa con ninguna concentración de leptina (r = -0.11, n.s.). Estos datos demuestran una diferencia específica de sexo hasta ahora desconocida en la interacción entre leptina y grelina. Al menos en los varones, la leptina parece ser un modulador potente de las señales alimentarias con un peso corporal normal y un sobrepeso moderado, mientras que en las mujeres y en los hombres obesos no se aprecia esta función. Por su falta de eficacia en los sujetos obesos, debe considerarse que el peso corporal ha estado muy probablemente más en el intervalo de IMC de 20 kg/m² durante millones de años y nunca ha existido una demanda real de un sistema de control con niveles de IMC por encima de 30 kg/m². Esta podría ser al menos una explicación posible de la aparente "resistencia a la leptina" en la gran mayoría de los sujetos obesos. Además, es difícil explicar la relación inversa faltante en mujeres de peso normal, pero podría indicar que fuera de la regulación de la alimentación, la leptina tiene mayor importancia en otros aspectos, como su papel en el aparato reproductor.⁷⁷

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