Gemifloxacin for the Management of Community-Acquired Respiratory Tract Infections

Abstract
Lower respiratory tract infections are a substantial clinical and financial burden costing billions annually. A further complication is antimicrobial resistance among key pathogens, such as Streptococcus pneumoniae. Such resistance has compromised the use of commonly used antimicrobial compounds and influences treatment options in both the outpatient and inpatient environments. New fluoroquinolones have been introduced to meet these new demands; however, recent resistance to older compounds is a concern. Gemifloxacin is the newest to be approved for clinical use and is characterized as a potent dual-acting fluoroquinolone with excellent activity against S. pneumoniae (MIC₉₀ 0.03-0.06 μg/ml) including those demonstrating resistance to other agents including quinolones (MIC₉₀ 0.12-0.5 μg/ml). Gemifloxacin has proven equivalent to, or superior to, comparator agents in clinical trials, has an acceptable safely profile, and will likely be a cost-effective alternative for community-acquired lower respiratory tract infections including those caused by resistant pathogens.

Key words
community respiratory tract infections, antimicrobial resistance, gemifloxacin, health economics

Artículo completo
Introducción

Las infecciones respiratorias se asocian con una morbilidad importante y las muertes por neumonía y gripe en los Estados Unidos excedieron las 65 000 en el año 2000.¹ La enfermedad crónica de las vías respiratorias bajas fue la cuarta causa de muerte, y la neumonía, la séptima.² La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) representó alrededor de 8 millones de consultas médicas y hospitalarias ambulatorias, 1.5 millones de consultas de guardia y más de 725 000 internaciones.¹

Las fluoroquinolonas representan un adelanto importante en el tratamiento antiinfeccioso en la lucha contra la resistencia creciente a los antibióticos, especialmente entre los patógenos respiratorios. La gemifloxacina es la fluoroquinolona antineumocócica más nueva y más potente (in vitro). Este artículo es una revisión de algunas de las principales características de la gemifloxacina en el contexto de un agente que proporciona niveles seguros e importantes de eficacia pero también ofrece ventajas económicas en política sanitaria y posibles ventajas sociales en las infecciones respiratorias extrahospitalarias.


Gemifloxacina

La gemifloxacina es una fluoroquinolona con un grupo 1-ciclopropanilo en posición 1 y un sustituyente pirrolidínico en posición C7;^3-5 véase Figura 1. La gemifloxacina es activa in vitro contra los patógenos comunes asociados con las infecciones respiratorias extrahospitalarias, véase Tabla 1.












La actividad de la gemifloxacina no fue afectada por la resistencia a la penicilina en los neumococos y los valores de la CIM₉₀ fueron los mismos tanto contra cepas sensibles a la penicilina como resistentes a ella, 0.015-0.06 mg/l. En los aislamientos que fueron resistentes a la ciprofloxacina (valores de CIM > 1 μg/ml) o a la levofloxacina (valores de CIM > 2 μg/ml), los valores de la CIM₉₀ de la gemifloxacina contra estas cepas variaron entre 0.25 y 1 μg/ml.⁶ Contra Streptococcus pneumoniae, la gemifloxacina es > 16-32 veces más activa in vitro que la levofloxacina, 8-16 veces más activa que la gatifloxacina y hasta 8 veces más que la moxifloxacina.

La gemifloxacina es sumamente activa contra aislamientos clínicos positivos y negativos para betalactamasa de Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis (Tabla 1). Los valores de la CIM₉₀ contra las cepas de H. influenzae variaron desde < 0.008 hasta 0.06 μg/ml. Contra M. catarrhalis, los valores de la CIM₉₀ variaron desde < 0.008 hasta 0.016 μg/ml. Varios investigadores determinaron la actividad in vitro de la gemifloxacina contra cepas de especies de Legionella, Ureaplasma, Chlamydia y Mycoplasma (Tabla 2).







Resistencia a los antibióticos

Castanheira y col. informaron la sensibilidad a los antibióticos de los aislamientos de S. pneumoniae recogidos en países latinoamericanos entre 1997-2001.⁷ En general, el 69% de las cepas fue considerada sensible a la penicilina. La resistencia a las fluoroquinolonas (gatifloxacina y levofloxacina) fue inferior al 1%. En general, la sensibilidad a otros agentes fue la siguiente: cloramfenicol 95.6%, clindamicina 94.5%, azitromicina 88.5%, claritromicina 87.5%, tetraciclina 79.5% y trimetoprima/sulfametoxazol 60.5%. La resistencia a la penicilina varió entre los países de este modo: México 25.0%, Uruguay 19.2%, Chile 18.3%, Colombia y Argentina 9.9%, Brasil 3.9% y Venezuela 2.8%.

Sader y col. informaron sobre las tasas de resistencia a los antibióticos de cepas bacterianas recogidas de países latinoamericanos entre 1997-2001 (Tabla 3).⁸ Los países involucrados fueron Argentina, Brasil, Chile, Colombia, México, Uruguay y Venezuela. Se informó que la resistencia general de alto nivel a la penicilina era del 11.9% comparada con una resistencia del 4.6% en Brasil. El porcentaje global de cepas sensibles a la penicilina fue de 69.3% en toda Latinoamérica comparado con 78.5% en Brasil. Se observó una resistencia global de H. influenzae a la ampicilina del 18.5% comparada con un 17.8% en Brasil y la resistencia a trimetoprima/sulfametoxazol (TMP/SMX) fue del 45.1% y del 51.9%, respectivamente. Todas las cepas de M. catarrhalis fueron resistentes a la ampicilina y fueron resistentes a TMP/SMX el 9.5% y el 18.7%, respectivamente, en toda Latinoamérica y Brasil. En la Tabla 2 se muestra un resumen de los datos comparados de CIM.







Los datos de sensibilidad de los Estados Unidos muestran que las tasas generales de resistencia a las quinolonas variaron desde menos del 1% al 1.2%; sin embargo, existen pruebas de “zonas calientes” de resistencia a las quinolonas y se observan nuevas mutaciones de primer paso poco reconocidas entre los neumococos aislados en los Estados Unidos. Lamentablemente, los mutantes de primer paso no suelen ser detectados mediante los valores críticos actuales del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) para levofloxacina [2 mg/l, 4 mg/l, 8 mg/l]. Recientemente, esto fue señalado por Lim y col., quienes observaron que el 59% de las cepas “sensibles” presentaban una mutación de primer paso parC.⁹ Otro estudio, de Pletz y col., que examinó cepas de neumococos invasores, mostró una proporción creciente de aislamientos resistentes a la levofloxacina entre los serotipos de las vacunas (0.3% en 1998 a 1.0% en 2002).¹⁰ Entre las cepas de neumococos resistentes a las fluoroquinolonas, el 94% presentaba múltiples mutaciones en la región que determina la resistencia a las quinolonas y 13/47 cepas tenían hasta 4 mutaciones; la gemifloxacina mostró la concentración inhibitoria mínima (CIM₉₀) más baja contra estas cepas (0.5 mg/l). Los nuevos neumococos no sensibles a las fluroquinolonas plantean una importante amenaza potencial para una de las clases remanentes de antibióticos que aún presentan una actividad predecible contra este patógeno. La gemifloxacina tiene mayor actividad in vitro contra S. pneumoniae comparada con compuestos quinolónicos más antiguos como ciprofloxacina y levofloxacina.^11,12 Se vio que la gemifloxacina inhibe tanto a la ADN girasa como a la tipoisomerasa IV de S. pneumoniae, mientras que los compuestos más antiguos tienen como objetivo preferencial la topoisomerasa IV.^13,14 Las cepas clínicas y de laboratorio que presentan mutaciones en ambos genes demuestran actividad in vitro tanto contra la mutación parC como contra la mutación gyrA.¹⁵ La gemifloxacina es la única fluoroquinolona aprobada por la FDA como droga activa contra ambos sitios en las concentraciones que se pueden lograr con la terapia.^16-18


Propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas

Una única dosis oral de 320 mg de gemifloxacina proporciona una concentración plasmática pico de 1.6 mg/l después de una hora. El área bajo la curva (ABC) de concentración sérica de 24 horas es de 9.30 mg/l.h con una depuración renal de 9.06 l/h y una vida media de 7.0 horas.¹⁹ La gemifloxacina tiene una unión a las proteínas de alrededor del 65%.²⁰

Como sucede con otras fluoroquinolonas, el efecto antibacteriano de la gemifloxacina está relacionado con la muerte de las bacterias dependiente de la concentración, de modo que parámetros como los cocientes C_máx/CIM y ABC/CIM son elementos de predicción confiables del efecto antibacteriano y la prevención de la resistencia a los antibióticos. La gemifloxacina presenta el máximo valor de ABC/CIM libre (112) de las fluoroquinolonas que existen actualmente.¹² La gemifloxacina penetra bien los tejidos y los líquidos corporales (es decir, plasma, líquido de ampollas y orina). Las concentraciones plasmáticas pico fueron 2.33 ± 0.5 μg/ml a 1.2 ± 0.4 horas, la penetración media en el líquido de la ampolla fue de 61.19 ± 10.4% con una concentración pico de 0.74 ± 0.3 μg/ml y la excreción urinaria fue del 36.11%.²¹

La gemifloxacina no interactúa con la vía del citocromo P450 y no existen interacciones significativas con una amplia gama de agentes de uso frecuente, p. ej., digoxina, teofilina o anticonceptivos orales. La gemifloxacina puede ser ingerida con alimentos o sin ellos pero debe ingerirse 2 horas antes de sucralfato, Maalox o sulfato ferroso, o como mínimo 3 horas después del sulfato ferroso. Es necesario realizar ajustes en las dosis en pacientes con insuficiencia renal y una depuración inferior a 40 ml/min (160 mg OD), pero no en los pacientes con insuficiencia hepática ni en los ancianos.¹⁹


Eficacia clínica de la gemifloxacina

El incremento de S. pneumoniae resistente a múltiples drogas y de H. influenzae y M. catarrhalis resistentes a los betalactámicos ha definido el papel de las fluoroquinolonas en las pautas recientes para distintas enfermedades.^22,23 Algunos agentes como la gemifloxacina y otras fluoroquinolonas respiratorias como la moxifloxacina desempeñan un papel importante en el manejo de los pacientes definidos “en riesgo”, que son identificados a través de los criterios de estratificación. En la Tabla 4 se presenta un resumen de los datos de ensayos clínicos obtenidos del programa de fase III para gemifloxacina.


Tabla 4

Gemifloxacina en la neumonía extrahospitalaria

Los datos clínicos sobre la gemifloxacina administrada por boca una vez al día en dosis de 320 mg se obtuvieron de algunos ensayos comparativos aleatorizados diseñados para mostrar su no inferioridad y adicionalmente se observó que la gemifloxacina era superior en algunos criterios de valoración importantes. Ball y col. evaluaron la gemifloxacina en la neumonía extrahospitalaria y observaron que el éxito clínico durante el seguimiento (21-28 días, intención de tratamiento, IT) era del 82.9% y el éxito bacteriológico en la población según IT era del 77.9%.²⁴

Se comparó la gemifloxacina con ceftriaxona intravenosa/cefuroxima oral (2 g intravenosos de ceftriaxona una vez al día durante 1-7 días seguidos por cefuroxima oral 500 mg durante 1-13 días) con un macrólido o sin él para el tratamiento de pacientes hospitalizados por neumonía extrahospitalaria.²⁵ Durante el seguimiento, el éxito clínico fue del 92.2% en los pacientes tratados con gemifloxacina comparado con un 93.4% en el grupo con ceftriaxona/cefuroxima ± un macrólido. La eficacia clínica fue del 87% comparada con el 83.3%, respectivamente, en los pacientes clases IV y V de Fine y el agregado de un macrólido no afectó la respuesta clínica durante el seguimiento. Globalmente hubo 26 pacientes bacteriémicos y todos fueron éxitos clínicos al final del tratamiento. Las tasas de éxito bacteriológico fueron del 90.6% para el grupo con gemifloxacina comparado con un 87.3% para el grupo con ceftriaxona/cefuroxima ± macrólido. Además, la gemifloxacina representa una opción más económica (es decir, menor tiempo de preparación en la farmacia, menor tiempo de enfermería para la administración y el monitoreo y costos auxiliares reducidos).²⁶

La gemifloxacina y la trovafloxacina dieron por resultado tasas elevadas de éxito clínico en el grupo por protocolo (PP) durante el seguimiento en los pacientes tratados por una neumonía extrahospitalaria: 95.8% y 93.6%, respectivamente, y la gemifloxacina fue significativamente superior (87.6%) comparada con el tratamiento con trovafloxacina (81.1%) [IC 95% 0.5-12.4] en el grupo según IT. Las tasas de erradicación al final del tratamiento en los pacientes con gemifloxacina fueron del 100% para S. pneumoniae, C. pneumoniae, C. burnetti, S. aureus, H. influenzae, L. Pneumophila. Tanto la gemifloxacina como la trovafloxacina fueron bien toleradas y presentaron perfiles similares de efectos adversos.²⁷

Se compararon 7 días de gemifloxacina oral con 10 días de amoxicilina/ácido clavulánico en alta dosis (1 g/125 mg tres veces al día) en 324 pacientes con sospecha de neumonía extrahospitalaria neumocócica. Las tasas de resolución clínica en el grupo PP fueron del 88.7% en los pacientes tratados con gemifloxacina y del 87.6% en los pacientes tratados con amoxicilina/ácido clavulánico (IC 95% 7.3-9.5) y las tasas de respuesta bacteriológica fueron similares en cada cohorte con la erradicación de S. pneumoniae (incluidas las cepas resistentes a penicilina y macrólidos) de todos los pacientes tratados con gemifloxacina. Hubo menos suspensiones debidas a falta de efecto terapéutico en los pacientes tratados con gemifloxacina en comparación con la cohorte con amoxicilina/ácido clavulánico en alta dosis (IC 95% -8.8 a 0.6; p = 0.03).²⁸

En un estudio multicéntrico, a doble ciego, con grupos paralelos, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir 320 mg de gemifloxacina oral una vez al día durante 5 o 7 días. El criterio de valoración primario de eficacia fue la curación clínica durante el seguimiento (días 24-30). Los criterios secundarios fueron las respuestas clínica y bacteriológica al final del tratamiento (días 7-9) y las respuestas bacteriológica y radiológica durante el seguimiento. También se controlaron los efectos adversos. En un total de 469 pacientes PP, la resolución clínica durante el seguimiento fue de 95% y 92% con los tratamientos de 5 y 7 días, respectivamente (IC 95% -1.48 a 7.42) lo que indicó la no inferioridad del tratamiento de 5 días. La resolución clínica al final del tratamiento fue del 96% con ambos regímenes (IC 95% -3.85 a 3.42) y del 91% en ambos grupos durante el seguimiento (IC 95% -6.89 a 7.93). Se identificaron patógenos antes del tratamiento en 242 (47.3%) pacientes, principalmente Streptococcus pneumoniae. La frecuencia de los efectos adversos relacionados con el tratamiento fue del 21% en ambas cohortes, con tasas de interrupción de 1.2% y 2% en los grupos de 5 días y 7 días, respectivamente. La gemifloxacina una vez al día durante 5 días no es inferior a los 7 días en la población PP con relación a eficacia clínica, bacteriológica ni radiológica.

La eficacia bacteriológica y clínica de la gemifloxacina en los estudios de neumonía extrahospitalaria contra los aislamientos clínicos de S. pneumoniae de sensibilidad intermedia a ciprofloxacina y resistentes a ciprofloxacina mostró 19 de 22 y 4 de 4 éxitos, respectivamente. Esta observación parecería corroborar clínicamente algunos de los datos in vitro que indican la actividad de doble objetivo de la gemifloxacina contra los neumococos.¹⁹


Exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica

Ball y col.²⁴ evaluaron a la gemifloxacina en pacientes con exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica e informaron un éxito clínico del 83.1% en el seguimiento (21-28 días, IT) y un éxito bacteriológico (IT) de 91.2%. La comparación de 5 días de gemifloxacina (320 mg una vez al día) con 7 días de claritromicina (500 mg dos veces al día)⁴⁶ mostró una respuesta clínica en el grupo PP en el seguimiento temprano de hasta un 85.4% comparado con un 84.6%, respectivamente, y el éxito bacteriológico fue significativamente más alto con gemifloxacina (81.8%) que con claritromicina (62%) (IC 95% 2.2-37.5) durante el seguimiento de 4-5 semanas.²⁹ Como H. influenzae es un patógeno importante y predominante en esta enfermedad, se evaluó el tiempo hasta la erradicación de este patógeno en 24 pacientes positivos para H. influenzae que proporcionaron muestras de esputo diario (12 en cada grupo). Se observó un tiempo significativamente más corto hasta la erradicación de H. influenzae en los pacientes tratados con gemifloxacina que en los pacientes que habían recibido claritromicina (p < 0.02). También se evaluó el resultado a largo plazo en 438 pacientes según IT; los pacientes tratados con gemifloxacina tuvieron menos recurrencias en el período de 6 meses que la cohorte con claritromicina (71% comparado con 58.5%, IC 95% 2.46-22.59; p = 0.016). Además, se observó una tendencia hacia una menor hospitalización entre los pacientes que habían recibido gemifloxacina (2.3% comparado con 6.3%, p = 0.059). Wilson sugirió que los beneficios a largo plazo observados con gemifloxacina pueden estar relacionados con una eficacia antibiótica superior y tasas menores de hospitalización por exacerbaciones agudas de bronquitis crónica, lo que tiene importantes consecuencias económicas.²⁹

En otro estudio de pacientes con enfermedad pulmonar crónica, Sethi y col. compararon gemifloxacina (320 mg una vez al día durante 5 días) con levofloxacina (500 mg una vez al día durante 7 días) en pacientes con exacerbaciones agudas de bronquitis crónica.³⁰ El éxito clínico durante el seguimiento (días 14-21) en el grupo PP fue del 88.2% con gemifloxacina comparado con 85.1% con levofloxacina y 85.2% con gemifloxacina y 78.1% con levoflazcina en el grupo según IT. En el seguimiento prolongado (días 28-35), el éxito clínico en la población PP fue del 83.7% (tratados con gemifloxacina) comparado con 78.4% (tratados con levofloxacina) y para la población de IT fue del 80.8% comparado con 70.8%, respectivamente. Esto representó una diferencia estadísticamente significativa a favor de gemifloxacina (IC 95% -1.18 a 18.78). Se observaron significativamente menos interrupciones entre los pacientes tratados con gemifloxacina.³⁰

File y col. compararon gemifloxacina con 625 mg tres veces al día de amoxicilina-clavulanato durante 7 días en el tratamiento de las exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica. Los dos fármacos tuvieron tasas de éxito clínico de 93.6% y 93.2%, respectivamente, y el éxito bacteriológico favoreció a la gemifloxacina, pero no fue estadísticamente significativo, 90.9% comparado con 79.5%, respectivamente.³¹ Se consideró que la gemifloxacina una vez al día era igualmente eficaz y más conveniente en el tratamiento de las exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica.

A partir de un estudio de Ball y col. se administró gemifloxacina o trovafloxacina a pacientes con exacerbaciones agudas de bronquitis crónica y ambos agentes se administraron una vez al día durante 5 días. El éxito clínico durante el seguimiento fue de 91.5% y 87.6%, respectivamente.³² En la población según IT, la eficacia clínica de gemifloxacina fue estadísticamente superior a la trovafloxacina; 89.4% comparado con 83.1% (IC 95% 0.9-11.7%).

Se comparó el tratamiento con gemifloxacina (5 días) con ceftriaxona intravenosa (3 días) seguida por 3-7 días de cefuroxima por boca en pacientes que fueron hospitalizados por exacerbaciones agudas de bronquitis crónica en un estudio de Wilson y col.³³ Aunque ambos regímenes mostraron resultados clínicos similares, los pacientes que recibieron 5 días de gemifloxacina fueron dados de alta del hospital dos días antes que aquellos que recibieron el régimen de ceftriaxona IV/cefuroxima oral (p = 0.04). Es probable que los ahorros en los costos relacionados con esta observación sean altos debido a la reducción de los costos de la hospitalización.


Gemifloxacina en ensayos clínicos de sinusitis bacteriana aguda

Se han obtenido datos acerca de la eficacia de la gemifloxacina a partir de 5 estudios. Se comparó gemifloxacina (320 mg una vez al día) durante 5 días con gemifloxacina (320 mg una vez al día) durante 7 días en el tratamiento de pacientes con sinusitis bacteriana aguda:³⁴ se reclutaron 412 pacientes, 410 de IT recibieron gemifloxacina (320 mg una vez al día) durante 5 días (212 pacientes) o 7 días (198). El criterio primario de valoración de éxito clínico durante el seguimiento (días 18-25) en la población PP fue del 87.1% en el grupo de 5 días (155/178) y del 86.5% en el grupo de 7 días (148/171), la diferencia entre los tratamientos de 0.53%, IC 95% -6.57 a 7.63. El éxito bacteriológico en la población PP de bacteriología al final del tratamiento fue del 95.6% (153/160) en el grupo de 7 días y del 99.1% (330/333) en el grupo de 5 días. La erradicación de los patógenos clave fue alta en los grupos de 7 y 5 días, respectivamente; Streptococcus pneumoniae (100% vs. 99%), S. penumoniae resistente a múltiples drogas (MDRSP) (100% vs. 100%), Haemophilus influenzae (96.4% vs. 100%), Moraxella catarrhalis (100% vs. 100%). El éxito bacteriológico en la población PP de bacteriología durante el seguimiento fue de 93.1% (149/160) en el grupo de 7 días y de 93.7% (312/333) en el grupo de 5 días. Nuevamente, la erradicación de los patógenos clave fue alta en los grupos de 7 y 5 días, respectivamente; Streptococcus pneumoniae (98.2% vs. 94.2%), MDRSP (100% vs. 100%), Haemophilus influenzae (92.9% vs. 96.2%), Moraxella catarrhalis (100% vs. 100%). La eficacia clínica de 5 días de gemifloxacina fue comparable al tratamiento de 7 días, en los pacientes con sinusitis bacteriana aguda, terapia con una duración del 50% de aquella de las otras fluoroquinolonas comercializadas.


Resultados bacteriológicos con el tratamiento de 5 días de gemifloxacina

Este estudio fue seguido por un ensayo de un único grupo no controlado que se concentró en el resultado bacteriológico de la sinusitis bacteriana aguda tratada durante 5 días con gemifloxacina (320 mg una vez al día). Se reclutaron en este estudio un total de 461 pacientes y la población bacteriológicamente evaluable fue determinada mediante cultivos obtenidos con una punción sinusal.

El criterio de valoración primario de éxito bacteriológico durante el seguimiento fue de 91.0% en la población de bacteriología PP (192/211) (IC 95% para la tasa de éxito 87.1-94.9). En la población PP, el criterio de valoración secundario de éxito clínico durante el seguimiento fue de 90.4% (385/426), (IC 95% para la tasa de éxito de 94.52-98.08) y el éxito clínico y radiológico combinado durante el seguimiento fue de 88.3% (376/426), (IC 95% para tasa de éxito 85.21-91.32).

Otro estudio evaluó la eficacia bacteriológica de 5 días de gemifloxacina (320 mg una vez al día) en la sinusitis bacteriana aguda. Se reclutó un total de 451 pacientes y se obtuvieron algunos cultivos mediante endoscopia sinusal, pero la población bacteriológicamente evaluable se determinó sólo mediante cultivos obtenidos con una punción sinusal. El criterio de valoración primario de éxito bacteriológico durante el seguimiento fue de 94.6% en la población PP de bacteriología (53/56), (IC 95% para tasa de éxito 78.4-94.7). En la población PP clínica, el criterio de valoración secundario de éxito clínico durante el seguimiento fue de 87.1% (325/373), (IC 95% para tasa de éxito de 83.73-90.53); el éxito clínico al final del tratamiento fue de 95.6% (371/388), (IC 95% para tasa de éxito 93.58-97.66) y el éxito clínico y radiológico combinado durante el seguimiento fue de 84.3% (307/373), (IC 95% para tasa de éxito, 80.61-88.07).


Seguridad y tolerabilidad

Se registraron principalmente eventos adversos leves a moderados en 6 775 pacientes que recibieron dosis de 320 mg orales diarios de gemifloxacina en los ensayos clínicos (clasificados como posible o probablemente relacionados con la droga) comparados con otros agentes (p. ej., betalactámicos, macrólidos, fluoroquinolonas).¹⁹ Los eventos más frecuentes fueron: diarrea (3.6% vs. 4.6%), cefalea (1.2% vs. 1.5%), náuseas (2.7% vs. 3.2%), erupción (2.8% vs. 0.6%), dolor abdominal (0.9% vs. 1.1%), vómitos (0.9% vs. 1.1%), mareos (0.8% vs. 1.5%) y alteración del gusto (0.3% vs. 1.9%). La gemifloxacina tuvo bajo potencial de fotosensibilidad -0.039% (3/7 659) en los pacientes. Se observó una erupción de intensidad leve a moderada en el 2.8% de los pacientes que recibieron gemifloxacina que fue descrita principalmente como maculopapular y autolimitada.¹⁹ En general, la erupción se observó después de 8-10 días de tratamiento y se resolvió en el 60% de los pacientes dentro de los 7 días y en el 80% dentro de los 14 días y no se observó fototoxicidad, vasculitis, eosinofilia ni necrosis y fue descrita por la histología como una reacción cutánea exantematosa no complicada. Se debe evitar el tratamiento con gemifloxacina durante más de 7 días para minimizar el potencial para la erupción. Los pacientes tratados con gemifloxacina que presentan una erupción deben interrumpir inmediatamente la ingesta del fármaco. No se ha comunicado ninguna sensibilización cruzada con la gemifloxacina en estudios clínicos. No hubo ninguna prueba de sensibilización subclínica a la gemifloxacina, tampoco hubo ninguna relación entre la incidencia de la erupción y la exposición sistémica a gemifloxacina ni a su principal metabolito, N-acetil gemifloxacina.¹⁹

También se puede evaluar la tolerabilidad de la droga al comparar las tasas de interrupción, 2.2% vs. 2.1% de la gemifloxacina y los comparadores, respectivamente.


Consideraciones económicas y sociales

Se investigó la rentabilidad del tratamiento con gemifloxacina en las exacerbaciones agudas de bronquitis crónica en el estudio Gemifloxacin Long-term Outcomes in Bronchitis Exacerbations (GLOBE) que comparó la utilización de recursos sanitarios y los resultados clínicos en pacientes que recibieron gemifloxacina una vez al día durante 5 días o 500 mg de claritromicina dos veces al día durante 7 días.³⁵ Significativamente más pacientes sin recurrencias fueron tratados con gemifloxacina en comparación con claritromicina (73.8% vs. 63.8%, p = 0.024). Se hospitalizaron menos pacientes que recibieron gemifloxacina (5/124) que tratados con claritromicina (14/224) (p = 0.059). Los pacientes que recibieron gemifloxacina (8.3 días) tuvieron menos tiempo fuera de sus actividades habituales que aquellos que recibieron claritromicina (10.1 días). El costo directo medio por paciente fue de 247 dólares (gemifloxacina) comparado con 374 (claritromicina), lo que indicó un costo bajo para los pacientes tratados con gemifloxacina. Los costos directos más indirectos promedio fueron 1 413 dólares (gemifloxacina) vs. 1 742 (claritromicina). La gemifloxacina fue más económica que la claritromicina.³⁵

Además, la gemifloxacina administrada en una única dosis diaria de 320 mg durante 5 días ha proporcionado niveles elevados de eficacia clínica y bacteriológica en las tres infecciones respiratorias extrahospitalarias. Esta opción conveniente y bien tolerada debe asegurar un buen cumplimiento y buenos resultados en muchas infecciones extrahospitalarias.


Conclusión

Ball y col. revisaron y caracterizaron la gemifloxacina del siguiente modo:

- Máxima actividad antineumocócica (es decir, baja CIM).

- Importante actividad contra la mayoría de los neumococos resistentes a la ciprofloxacina.

- Actividad pronunciada antipatógenos atípicos.

- Actividad contra patógenos gramnegativos.

- Farmacocinética favorable, dosificación una vez al día, eliminación equilibrada.

- Muy poca necesidad de ajustes de la dosificación y pocas interacciones fármaco-fármaco.

- Eficacia constantemente alta en las infecciones respiratorias.

- Perfil favorable de reacciones adversas.

La incorporación de los principios microbiológicos y farmacológicos al uso de los fármacos puede servir para definir mejor las dosificaciones y los intervalos de dosificación apropiados necesarios para lograr un resultado clínico satisfactorio mientras se reduce al mínimo la probabilidad de una selección de resistencia. Cuando es administrada durante 5 días la gemifloxacina actúa bien y rápidamente en las tres infecciones respiratorias extrahospitalarias como si fuera la “bala mágica” de Ehrlich.

Bibliografía del artículo
1. Minino AM, Arias E, Kochanek KD, et al. Deaths: final data for 2000. Natl Vital Stat Rep 50(15), 2002.
2. Mannino DM, Homa DM, Akinbami LJ, et al. Chronic obstructive pulmonary disease surveillance - United States, 1971-2000. Respir Care 47(10):1184-99, 2002.
3. Ball P. Quinolone generations: natural history or natural selection? J Antimicrob Chemother 46(Topic T1):17-24, 2000.
4. Domagala J. Structure-activity and structure-side-effect relationships for the quinolone antibacterials. J Antimicrob Chemother 33(4):685-706, 1994.
5. Garcia I, Pascual A, Ballesta S, Joyanes P, Perea EJ. Intracellular penetration and activity of gemifloxacin in human polymorphonuclear leukocytes. Antimicrob Agents Chemother 44(11):3193-5, 2000.
6. Blondeau JM, Hansen G, Borsos S, Irvine L, Blanco L. In vitro susceptibility of 4903 bacterial isolates of gemifloxcin - an advanced fluoroquinolone. Int J Antimicrob Agents 9:44-9, 2003.
7. Castanheira M, Gales AC, Mendes RE, Jones RN, Sader HS. Antimicrobial susceptibility of Streptococcus pneumoniae in Latin America: results from five years of the SENTRY Antimicrobial Surveiillance Program. Clin Microbiol Infect 10:645-51, 2004.
8. Sader HS, Jones RN, Gales AC, Silva JB, Pignatari AC, SENTRY Participants Group (North America). SENTRY Antimicrobial Surveillance Program Report: Latin American and Brazilian results for 1997 through 2001. The Brazilian Journal of Infectious Diseases 8(1):25-79, 2004.
9. Lim S, Bast D, McGeer A, De Azavedo J, Low DE. Antimicrobial susceptibility breakpoints and first-step parC mutations in Streptococcus pneumoniae: redefining fluoroquinolone resistance. Emerging Infectious Diseases 9(7):833-7, 2003.
10. Pletz MWR, McGee L, Jorgenson J, et al. Levofloxacin-resistant invasive Streptococcus pneumoniae in the United States: evidence for the clonal spread and the impact of conjugate pneumococcal vaccine. Antimicrob Agents Chemother 48:3491-7, 2004.
11. Blondeau JM, Missaghi B. Gemifloxacin: a new fluoroquinolone. Expert Opinions on Pharmacotherapy 5(5):1117-52, 2004.
12. File Jr. TM, Iannini PB. A profile of gemifloxacin, a new respiratory fluoroquinolone. Today's Therapeutic Trends 21(4):415-35, 2003.
13. Heaton VJ, Ambler J, Fisher LM. Potent antipneumococcal activity of gemifloxacin is associated with dual targeting of gyrase and topoisomerase IV, an in vivo target preference for gyrase, and enhanced stabilization of cleavable complexes in vitro. Antimicrob Agents Chemother 44(11):3112-7, 2000.
14. Hooper DC. Mechanisms of fluoroquinolone resistance. Drug Resistance Updates 2:38-55, 1999.
15. Fisher LM, Gould KA, Pan X-S, Patel S, Heaton VJ. Analysis of dual active fluoroquinolones in Streptococcus pneumoniae. J Antimicrob Chemother 52:312-6, 2003.
16. Gillespie SH, Voelker LL, Dickens A. Evolutionary barriers to quinolone resistance in Streptococcus pneumoniae. Microbial Drug Resistance 8(2):79-84, 2002.
17. Chen DK, McGeer A, De Azavedo J, Low DE, The Canadian Bacterial Surveillance Network. Decreased susceptibility of Streptococcus pneumoniae to fluoroquinolones in Canada. N Engl J Med 341:233-9, 1999.
18. Perez-Trallero E, Garcia-Rey C, Martin-Sanchez AM, et al. Activities of six different quinolones against clinical respiratory isolates of Streptococcus pneumoniae with reduced susceptibility to ciprofloxacin in Spain. Antimicrob Agents Chemother 46(8):2665-7, 2002.
19. Oscient Pharmaceuticals. Gemifloxacin (FACTIVE), Prescribing Information. Waltham, MA, USA; 2004.
20. Seo SM, Lee SH, Choi YJ, et al. Pharmacokinetics of LB20304, a new fluoroquinolone in rats and dogs. Archives of Pharmacologic Research 19:359-67, 1996.
21. Gee T, Andrews JM, Ashby JP, Marshall G, Wise R. Pharmacokinetics and tissue penetration of gemifloxacin following a single oral dose. J Antimicrob Chemother 47:431-4, 2001.
22. Mandell LA, Bartlett JG, Dowell SF, File Jr. TM, Musher DM. Update of practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in immunocompetent adults. Clin Infect Dis 37(11):1405-33, 2003.
23. Balter MS, La Forge J, Low DE, Mandell LA, Grossman RF, Chronic Bronchitis Working Group. Canadian guidelines for the management of acute exacerbations of chronic bronchitis. Can Respir J 10(Suppl. B):3B-32B, 2003.
24. Ball P, File Jr. TM, Twynholm M, Henkel T, 061 Study Group. Efficacy and safety of gemifloxacin 320 mg once-daily for 7 days in the treatment of adult lower respiratory tract infections. Int J Antimicrob Agents 18:19-27, 2001.
25. Lode H, File Jr. TM, Mandell LA, et al. Oral gemifloxacin versus sequential therapy with intravenous ceftriaxone/oral cefuroxime with or without a macrolide in the treatment of patients hospitalized with community-acquired pneumonia: a randomized, open-label, multicenter study of clinical efficacy and tolerability. Clin Ther 24(11):1915-36, 2002.
26. Ambrose PG, Bhavnani SM, Rubino CM, et al. Pharmacokinetics-pharmacodynamics of antimicrobial therapy: it's not just for mice anymore. Clin Infect Dis 44(1):79-86, 2007.
27. File Jr. TM, Schlemmer B, Garau J, Cupo M, Young C, 049 Clinical Study Group. Efficacy and safety of gemifloxacin in the treatment of community-acquired pneumonia: a randomized, double-blind comparison with trovafloxacin. J Antimicrob Chemother 48:67-74, 2001.
28. Leophonte P, File Jr. TM, Feldman C. Gemifloxacin once daily for 7 days compared to amoxicillin/clavulanic acid thrice daily for 10 days for the treatment of community-acquired pneumonia of suspected pneumococcal origin. Resp Med 98:708-20, 2004.
29. Wilson R, Schentag JJ, Ball P, Mandell LA, 068 Study Group. A comparison of gemifloxacin and clarithromycin in acute exacerbations of chronic bronchitis and long-term clinical outcomes. Clin Ther 24(4):639-52, 2002.
30. Sethi S, Fogarty C, Fulambarker A. A randomized, double-blind study comparing 5 days oral gemifloxacin with 7 days oral levofloxacin in patients with acute exacerbation of chronic bronchitis. Resp Med 98(8):697-707, 2004.
31. File Jr. TM, Sclemmer B, Garau J, et al. Gemifloxacin versus amoxicillin/clavulanate in the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis. J Chemother 12:314-25, 2000.
32. Ball P, Wilson R, Mandell LA, Brown J, Henkel T, 069 Clinical Study Group. Efficacy of gemifloxacin in acute exacerbations of chronic bronchitis: a randomized, double-blind comparison with trovafloxacin. J Chemother 13(3):288-98, 2001.
33. Wilson R, Langan C, Ball P, Bateman K, Pypstra R, Gemifloxacin 207 Clinical Study Group. Oral gemifloxacin once daily for 5 days compared with sequential therapy with i.v. ceftriaxone/oral cefuroxime (maximum of 10 days) in the treatment of hospitalized patients with acute exacerbations of chronic bronchitis. Resp Med 97:242-9, 2003.
34. Ferguson BJ, Anon J, Poole MD, et al. Short treatment durations for acute bacterial rhinosinusitis: five days of gemifloxacin versus 7 days of gemifloxacin. Otolaryngol Head Neck Surg 127(1):1-6, 2002.
35. Halpern MT, Palmer CS, Zodet M, Kirsch J. Cost-effectiveness of gemifloxacin: results from the GLOBE Study. Am J Health Syst Pharm 59(14):1357-65, 2002.