Autor: Robert Y. Lin Columnista Experto de SIIC Artículos publicados por Robert Y. Lin

Conclusión breve
Actualmente el angioedema es la categoría que provoca hospitalizaciones en forma más frecuente por enfermedades alérgicas no asmáticas agudas en el estado de Nueva York. Estas hospitalizaciones suelen darse en pacientes de edad mayor, raza negra e hipertensos.

Resumen

Es posible que las hospitalizaciones y las consultas a la sala de emergencias debidas a angioedema estén en aumento. En este estudio se determinó el patrón de los ingresos hospitalarios por angioedema en el estado de Nueva York para los años 1990 a 2005. Se compararon las hospitalizaciones por angioedema con las hospitalizaciones por otras enfermedades alérgicas agudas en relación con la edad, sexo, raza, comorbilidad y año. Se extrajeron de una base estatal de datos las internaciones que tuvieron como diagnósticos principales el angioedema (ICD-9 código 995.1) y otros trastornos alérgicos agudos (anafilaxia, urticaria o alergia no especificada). Se examinaron gráficamente y detallaron las tendencias entre los grupos comparados. Se presentaron 8 812 hospitalizaciones por angioedema en este período de estudio. El 87% de estas internaciones por angioedema no tuvieron un diagnóstico adicional de urticaria o anafilaxia. En 1990 se observaron 293 hospitalizaciones por angioedema. Estas hospitalizaciones aumentaron progresivamente y en 2005 se presentaron 1 083 internaciones. Por el contrario, hubo 603 hospitalizaciones por anafilaxia en 2005. Los pacientes de raza negra presentaron el 37% de las internaciones por angioedema a pesar de representar menos del 16% de la población del estado. El incremento en las hospitalizaciones por angioedema fue más pronunciado en los pacientes con diagnóstico de hipertensión y los pacientes internados por angioedema fueron constantemente de mayor edad que los pacientes que ingresaron por otros trastornos alérgicos. El análisis multivariado confirmó que la hipertensión, la edad avanzada y la raza negra se asociaban de forma independiente con angioedema. En la actualidad, el angioedema es el trastorno alérgico agudo no asmático más frecuente que conduce a la hospitalización en el estado de Nueva York. Los incrementos continuos de las hospitalizaciones por angioedema pueden estar relacionados con el uso mayor de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.

Palabras clave
inhibidores de la ECA, hipertensión, SPARCS, angioedema, anafilaxia, admisión hospitalaria, afroamericanos

Clasificación en siicsalud
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Especialidades
Principal: Medicina Interna, 
Relacionadas: Alergia, Epidemiología, 

Enviar correspondencia a:
Robert Y. Lin, Department of Medicine, St Vincent's Hospital-Manhattan-SVCMC, NY 10011, Nueva York, EE.UU.

Patrocinio y reconocimiento
Esta investigación se realizó con fondos propios. El Dr. Lin participó en la recolección, el análisis y la redacción del manuscrito. El Dr. Teitel participó en la recolección de los datos y la redacción del manuscrito.

Continued increases in hospitalizations due to angioedema in New York

Abstract
Hospitalizations and emergency visits due to angioedema may be on the rise. In this study, the pattern of hospital admissions for angioedema in New York state were profiled for the years 1990 through 2005. Angioedema hospitalizations were compared to other acute allergic disease hospitalizations with respect to age, gender, race, co-morbidities, and year. Patient admissions which had the principal admission diagnoses of angioedema (ICD-9 code 995.1) and other acute allergic disorders (anaphylaxis, urticaria, or allergy unspecified) were extracted from a statewide database. Trends were examined graphically and between group comparisons were detailed. There were 8 812 hospitalizations for angioedema in the study period. 87% of these angioedema admissions did not have additional diagnoses of urticaria or anaphylaxis. In 1990 there were 293 hospitalizations for angioedema. The hospitalizations increased progressively over time with 1083 hospitalizations noted in 2005. In contrast there were 603 hospitalizations for anaphylaxis in 2005. African-Americans constituted 37% of the angioedema admissions despite having a statewide population percentage of less than 16%. The increase in hospitalizations for angioedema was most marked in patients who had a diagnosis of hypertension, and angioedema admission patients were consistently older than patients admitted with other allergic disorders. Multivariate analysis confirmed that hypertension, older age, and being African-American were independently associated with angioedema. Angioedema is now the most common non-asthmatic acute allergic disorder, which results in hospitalization in New York State. The continued increases in angioedema hospitalizations may relate to greater use of ACE inhibitors.

Key words
ACE inhibitor, hypertension, SPARCS, angioedema, anaphylaxis, hospital admission, african-american

Artículo completo
Antecedentes

El angioedema es un efecto colateral de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) informado con frecuencia.¹ Dado que el uso de esta clase de fármacos ha aumentado en años recientes,¹ podría esperarse también que se informe un incremento de las hospitalizaciones y consultas a la sala de emergencias por angioedema. En el sur de Australia se observó un aumento de las internaciones en los hospitales escuela en los años 1985 a 1995, que se asoció con el mayor uso de los inhibidores de la ECA.² Nosotros comunicamos un incremento pronunciado de los ingresos por angioedema en los hospitales para agudos del estado de Nueva York durante los años 1990 a 2003, pero también observamos una disminución leve en el último año comparado con 2002. En este informe, describimos con más detalle las tendencias anuales en las internaciones por angioedema hasta 2005 y caracterizamos estos ingresos comparados con aquellos por otras enfermedades alérgicas agudas. También examinamos en este estudio la etnia en el patrón del incremento de las hospitalizaciones por angioedema.


Métodos

Descripción de la base de datos

En este estudio, accedimos a la base de datos SPARCS (Statewide Planning and Research Cooperative System) de la forma prescrita. Esta base de datos administrativa⁴ fue establecida por el Departamento de Salud del estado de Nueva York en 1979.⁵ Es obligatoria la comunicación a esta base de datos de todos los ingresos a los hospitales de agudos del estado de Nueva York. Cada registro de un paciente en SPARCS contiene campos de datos que consisten en información demográfica, clínica y económica. Estos campos incluyen diagnósticos principales y no principales, códigos de procedimiento, raza, edad, sexo e información sobre antecedentes étnicos, características de la hospitalización, reembolso esperado, gastos totales, duración de la estadía, condición al ingreso y al alta. Se ingresan los diagnósticos de ICD-9 (International Classification of Diseases, Ninth Revision, Clinical Modification) y los códigos de procedimiento de ICD-9 (Common Procedural Terminology [CPT]) para cada registro. Los conjuntos de datos SPARCS que se emiten no incluyen un identificador que permita rastrear a los pacientes luego del alta o el traslado. Se proporciona mes y año, pero no fecha de nacimiento.


Identificación de los casos seleccionados y caracterización de las variables

Se buscaron en las bases de datos SPARCS para los años 1990 a 2005 (año de alta) los códigos ICD-9 para las distintas categorías de enfermedades alérgicas agudas presentes en el diagnóstico inicial. Se incluyeron cuatro diagnósticos principales de alergia: a) angioedema (ICD-9 995.1), b) alergia no especificada (ICD-9 995.3), c) anafilaxia debida a alimentos (ICD-9 995.60-995.69), no alimentos (ICD-9 995.0) y suero (ICD-9 999.4) y d) urticaria (7 ICD-9 708.0-708.9) (Tabla 1). Estos pacientes fueron considerados como todos aquellos pacientes internados principalmente por una enfermedad alérgica no asmática aguda y así se formó la cohorte para los análisis descritos con posterioridad.







También se examinaron los diagnósticos para las enfermedades alérgicas no enumeradas como diagnósticos principales y para algunos otros trastornos comórbidos que pueden ser tratados potencialmente con inhibidores de la ECA. Estos trastornos incluyen hipertensión (ICD-9 420.429), nefropatía (ICD-9 580-589) y diabetes mellitus (ICD-9 250). Se examinaron los códigos de las causas de las lesiones para “efecto adverso cardiovascular no especificado en otro sitio” y “efectos adversos de los agentes antihipertensivos”, ya que estos ingresos pueden haber estado asociados con el uso de inhibidores de la ECA y por lo tanto pueden haber sido reconocidos como el efecto adverso de un fármaco específico.

La clasificación racial incluida en la base de datos fue: afroamericana, caucásica, asiática-islas del Pacífico, india estadounidense, desconocida y otras. La codificación por antecedentes étnicos se relaciona con la caracterización de los estadounidenses de origen hispano. Para evaluar si los pacientes fueron internados más de una vez en el mismo año calendario para el mismo diagnóstico principal, analizamos las entradas de las bases de datos para detectar una posible redundancia por coincidencias dentro de los siguientes campos: diagnóstico principal, año y mes de nacimiento, sexo, raza, código postal del paciente y año del ingreso. Las internaciones que coincidían en estos campos fueron consideradas probables ingresos múltiples del mismo paciente en el mismo año calendario.

Se tabularon y compararon algunos procedimientos observados en las internaciones por angioedema con otros agrupamientos de enfermedades alérgicas agudas. Estos procedimientos incluyeron tratamientos con nebulizador/aerosol, presión positiva de doble nivel en la vía aérea (BiPAP)/presión positiva continua en la vía aérea (CPAP)/ ventilación no invasora a presión positiva (NIPPV), laringoscopia/traqueoscopia, intubación endotraqueal, ventilación mecánica y medición de gases en sangre arterial.


Análisis de los datos

Se realizaron análisis estadísticos con el paquete de software JMP (Versión 5.1, SAS Institute, Cary, NC). Se tabularon las internaciones durante los años 1990 a 2005 y se realizó una representación gráfica de las tendencias de los ingresos de distintos pacientes. Se analizaron las diferencias en las tasas por año para diferentes grupos con un modelo de regresión lineal para todos los efectos, donde el grupo por efecto por año era el elemento de predicción de interés, y el logaritmo de las internaciones anuales, la variable predicha.

Para examinar distintas asociaciones del angioedema para las variables se emplearon modelos de regresión logística multivariada con el uso de las internaciones por angioedema comparadas con las internaciones por enfermedades alérgicas distintas del angioedema como variable dependiente. En este análisis, se utilizaron como cohorte todas las hospitalizaciones por enfermedad alérgica aguda como diagnóstico principal. Las variables examinadas incluyeron urticaria, anafilaxia, otra enfermedad alérgica no especificada, asma, hipertensión, nefropatía, cardiopatía y diabetes mellitus como diagnósticos no principales. También se examinaron edad, antecedentes étnicos, raza, año de internación, residencia en la zona suburbana de Nueva York, tipo de seguro médico esperado y sexo. A excepción del año de internación y de la edad, que fueron consideradas variables continuas, todas las variables independientes fueron consideradas elementos de predicción binarios. Sólo se analizaron los efectos principales.

También se analizó y comparó la caracterización de los costos hospitalarios y la duración de la estadía.


Resultados

Características generales

Se observaron más internaciones por angioedema que por anafilaxia, urticaria o alergia no especificada (Tabla 1). Entre 8 812 internaciones por angioedema, 7 704 (87%) no tuvieron un diagnóstico adicional de anafilaxia, urticaria ni alergia no especificada. Quinientos trece internaciones por angioedema (6%) fueron en pacientes menores de 18 años. En los niños, fueron más las internaciones por anafilaxia y por urticaria que por angioedema. La edad promedio de los pacientes con angioedema fue mayor que la de los pacientes que ingresaron con otras enfermedades alérgicas (Tabla 1). De las internaciones por angioedema, 5 423 (62%) fueron mujeres. Entre los ingresos, 4 132 (47%) fueron pacientes de caucásicos, 3 275 (37%) afroamericanos, 403 ingresos fueron de “raza desconocida” y 897, “otras razas”. Las internaciones por angioedema tuvieron una prevalencia de hipertensión mucho más alta que aquellas por otras enfermedades alérgicas (Tabla 1). Por otra parte, el asma fue más prevalente en la urticaria y la anafilaxia que en el angioedema (Tabla 1). Setecientos sesenta y tres internaciones por angioedema (20%) tuvieron otro diagnóstico de diabetes mellitus y 1 199 (14%) presentaron diagnósticos adicionales de cardiopatía isquémica. Estas enfermedades fueron más prevalentes en las internaciones por angioedema comparadas con aquellas por otras enfermedades alérgicas (no se muestran los datos). El 61% de las internaciones por angioedema presentó diagnóstico de enfermedad renal, cardíaca, hipertensiva o diabética (o combinaciones de éstas) (Tabla 1). Para el año 2005, en 249 internaciones por angioedema (casi un 25%) se codificó un efecto adverso de un agente cardiovascular o antihipertensivo.


Casos anuales

Se observó un aumento global de las internaciones por angioedema durante el período en estudio (Figura 1). La tasa de aumento para los pacientes afroamericanos fue mayor que para los de raza blanca o aquellos no codificados como afroamericanos (p < 0.0001). Sobre la base de los datos del censo decenal de los Estados Unidos,^6,7 la tasa de hospitalizaciones por angioedema en los pacientes de raza negra fue de 2.9 ingresos por 100 000 personas comparada con una tasa de hospitalizaciones para el año 2000 de 11.6 ingresos por 100 000 personas. En los pacientes de raza blanca, la tasa de internaciones por angioedema en 1990 fue de 1.38 por 100 000 personas, comparada con la tasa de ingresos de 2.02 por 100 000 para el año 2000. La estratificación según la presencia o ausencia de hipertensión (Figura 2) también mostró un incremento mayor en la tasa de internaciones por angioedema para los pacientes de raza negra. El análisis de los ingresos por angioedema en los que la urticaria no fue un diagnóstico mostró resultados similares (datos no mostrados). Los incrementos en las internaciones por angioedema, que tenían un código para hipertensión, fueron mayores que en aquellas sin hipertensión (Figura 2). Para todos los años estudiados, la edad mediana de los ingresos por angioedema fue consistentemente mayor en comparación con los ingresos sin angioedema. Los códigos de lesiones que indicaron efectos adversos de agentes antihipertensivos o agentes cardiovasculares no especificados en otro sitio aumentaron con el tiempo en las internaciones por angioedema pero no en aquellas por anafilaxia (no se muestran los datos).












Factores multivariados asociados con las internaciones por angioedema

Cuando se analizaron todos los casos internados con un trastorno alérgico agudo en los análisis multivariados para variables clínicas asociadas con las internaciones por angioedema se observaron varios efectos independientes. Los diagnósticos adicionales de urticaria, alergia no especificada, anafilaxia y asma se asociaron con una probabilidad menor de internación por angioedema (p < 0.0001 para todas las variables). Por otro lado, la raza negra, la hipertensión, el año de internación más tardío en el calendario (año más reciente) y la edad mayor se asociaron con mayor probabilidad de un ingreso por angioedema (p < 0.0001 para todas las variables). Cuando fueron ajustados para las variables significativas (que incluyeron edad, año, hipertensión y presencia de otra enfermedad alérgica), los pacientes internados con una enfermedad alérgica aguda mostraron mayor probabilidad de presentar angioedema como diagnóstico principal cuando eran afroamericanos (OR 2.3, IC 95% 2.1-2.5) o hipertensos (OR 2.3, IC 95% 2.1-2.5).

Cuando se excluyeron las probables hospitalizaciones repetidas en el mismo año, se obtuvieron los mismos resultados (no se muestran). Para examinar si las hospitalizaciones por angioedema que también tuvieron un diagnóstico de urticaria afectaban los análisis, se consideraron modelos de regresión logística que excluían estos casos. Se obtuvieron resultados similares. Además, cuando se compararon los casos de angioedema sin urticaria con las hospitalizaciones por todas las otras enfermedades alérgicas (el angioedema con urticaria se agrupó con los ingresos por otras enfermedades alérgicas), se observaron efectos de predicción similares. El reembolso esperado por medio de Medicaid, Medicare o autopago, los antecedentes étnicos, el sexo, el mes, el día de la semana, la estación y la presencia de nefropatía, cardiopatía o diabetes mellitus no tuvieron otros efectos importantes.


Características de la utilización y gastos hospitalarios

La duración mediana de la estadía en los pacientes con angioedema fue de 2 días, con un gasto hospitalario total medio de 3 280 dólares (Tabla 1). Este monto de gastos fue mayor que en las internaciones por otras enfermedades alérgicas (Tabla 1). Hubo más casos de angioedema caracterizados como probables ingresos repetidos en el mismo año comparados con otras enfermedades alérgicas (4% y 1%).

La laringoscopia/traqueoscopia fue codificada más en las internaciones por angioedema que en aquellas por otras categorías de enfermedades alérgicas (Tabla 1). Se observaron proporciones similares de ingresos por angioedema con codificación para laringoscopia/traqueoscopia que también tenían diagnóstico de hipertensión, comparados con los ingresos por angioedema en los que se realizó este procedimiento y no se presentaba hipertensión (no se muestran los datos). Se codificó con mayor frecuencia ventilación mecánica, BiPAP/CPAP/NIPPV y colocación de un tubo endotraqueal en las internaciones por angioedema y anafilaxia que en aquellas por urticaria y alergia no especificada (Tabla 1).


Discusión

Este estudio confirma que el angioedema es el trastorno alérgico no asmático más frecuente que produce hospitalización en el estado de Nueva York, y que la tasa de hospitalización sigue creciendo. Esto se contrapone a los hallazgos en el Reino Unido, donde el choque anafiláctico, la alergia alimentaria y la urticaria presentaron tasas más altas de hospitalizaciones que el angioedema en el período 2000-2001.⁸

En el examen de los subgrupos, observamos que los aumentos de los casos de angioedema eran mayores en los pacientes con un diagnóstico adicional de hipertensión. Dado que en este estudio no se obtuvo información acerca de si la codificación de las internaciones para hipertensión representaba en realidad a los pacientes que recibían inhibidores de la ECA, no es posible relacionar definitivamente la asociación entre angioedema e hipertensión con el uso de los inhibidores de la ECA. Sin embargo, un estudio nacional sobre el uso de agentes antihipertensivos⁹ observó que en el año 2002 el 30% de las prescripciones de antihipertensivos fueron inhibidores de la ECA, lo que sugirió que el tratamiento con estos agentes sigue siendo muy prevalente en los pacientes hipertensos. En nuestro estudio, una proporción mayor de ingresos por angioedema presentó efectos adversos atribuibles a agentes cardiovasculares no especificados en otro sitio/agentes antihipertensivos comparada con los observados con las hospitalizaciones por otras enfermedades alérgicas agudas. Esto sugeriría que los inhibidores de la ECA estuvieron implicados por lo menos en algunas de estas hospitalizaciones.

Se observó un incremento en las internaciones por angioedema en pacientes de afroamericanos incluso cuando se excluyeron las hospitalizaciones por hipertensión. Esto implica que factores distintos de los inhibidores de la ECA pueden estar promoviendo el angioedema en los pacientes de raza negra. Desde 1990 a 2000 hubo un aumento de 2.57 en los ingresos por angioedema en el estado de Nueva York en los pacientes de raza negra, comparado con un aumento de 1.45 veces en los pacientes estadounidenses de otras razas. Los datos del censo de los Estados Unidos muestran que los aumentos en la población de raza negra y otras razas en el estado de Nueva York fueron similares (5.5% y 5.47%, respectivamente) durante esta década^8,9 con un 15% a 16% de habitantes de raza negra tanto en 1990 como en 2000. Por lo tanto, los incrementos en las internaciones por angioedema y las diferencias raciales no pueden ser explicados solamente sobre la base de los cambios en la población.

Nuestro estudio mostró que las proporciones probables de hospitalizaciones repetidas eran mayores en el angioedema que en la anafilaxia o las otras enfermedades alérgicas agudas. Este hallazgo tiene implicancias con relación a la posible prevención de algunas de estas hospitalizaciones repetidas por angioedema, ya sea por los cambios en la medicación antihipertensiva o la profilaxis con agentes antialérgicos.

Los costos de la hospitalización en las internaciones por angioedema fueron mayores que en aquellas por otras enfermedades alérgicas, probablemente en parte debido a las comorbilidades y a la edad mayor de estos pacientes. Un enfoque fue claramente el manejo de la vía aérea, como lo demuestra la mayor cantidad de pacientes que fueron codificados para laringoscopia/traqueoscopia entre los ingresos por angioedema.

La edad mayor asociada con las internaciones por angioedema no fue explicada totalmente sobre la base de las comorbilidades asociadas, como lo demuestra el análisis multivariado que muestra un efecto importante de la edad después del ajuste para una comorbilidad frecuente, la hipertensión. En un estudio australiano de 40 pacientes con angioedema, la edad promedio fue de 55 años.² Se observó una edad mayor para el angioedema asociado con inhibidores de la ECA (edad media 68 años) comparado con el angioedema no asociado con estos agentes (edad media 37 años). En un estudio australiano¹⁰ de internaciones por angioedema (sala de emergencias u hospital), también se observó una edad media mayor (67 años) en los pacientes que recibían inhibidores de la ECA, comparados con los pacientes que presentaron angioedema y no recibían esos agentes (edad media 40 años). En nuestro estudio, los pacientes con angioedema y diagnóstico de hipertensión tuvieron una edad media de 65 años, la cual es comparable a las edades asociadas con los inhibidores de la ECA comunicadas en Austria y Australia. Sin embargo, la edad media de las internaciones por angioedema sin hipertensión fue de 46 años, mayor que los casos de angioedema sin inhibidores de la ECA comunicados en Austria y Australia. Es posible que los estudios de origen austríaco y australiano tuvieran un grupo de menor edad porque incluyeron ingresos del departamento de emergencias y hospitalizaciones. La atopia se suele asociar con un grupo de menor edad¹¹ con un patrón más robusto de respuesta de los linfocitos T auxiliares tipo 2.^12,13 Algunos estudios de epidemiología de la anafilaxia mostraron edades medias en los últimos años de la tercera década o comienzos de la cuarta.^14,15 La edad media para la anafilaxia en nuestro estudio fue de 39.4 años, coherente con estas observaciones. Es posible que el angioedema (el cual fisiopatológicamente está relacionado más con las vías de la cinina que con la IgE) no tenga las mismas asociaciones que otros trastornos atópicos. Herkner y cols.¹⁰ mostraron una correlación negativa entre los antecedentes de atopia y los ingresos por angioedema asociado con inhibidores de la ECA, coherente con esta idea. En un estudio del departamento de emergencias de un hospital, Gabb y col.² también observaron hallazgos similares en Australia.

Sólo una pequeña proporción de las internaciones por angioedema tuvo una codificación adicional por urticaria. En la urticaria crónica, la incidencia de angioedema es de hasta un 40%.¹⁶ Esto sugeriría que los ingresos por angioedema observados en este estudio no fueron casos de urticaria crónica que tenían angioedema asociado. Es posible que los casos de angioedema representaran casos de anafilaxia. Sin embargo, sólo el 10% de los casos de angioedema presentó un diagnóstico adicional de enfermedad alérgica aguda. Hasta lo que sabemos se trata de uno de los estudios más grandes de angioedema comunicados.

La base de datos SPARCS fue establecida primariamente para examinar la utilización y los patrones económicos de los hospitales del estado de Nueva York. Aunque la exactitud de la codificación es un tema sujeto a variaciones, no existe ninguna razón para asumir un sesgo sistemático en relación con ningún tipo particular de codificación. A pesar de algunas inexactitudes probables en la codificación, el análisis de la base de datos SPARCS se ha utilizado en muchas publicaciones^17-29 durante la última década para definir patrones y resultados clínicos específicos. En este estudio, se observaron claramente distintos patrones raciales y clínicos relacionados con las internaciones por angioedema y otras enfermedades alérgicas agudas.

En resumen, el angioedema es actualmente la categoría más frecuente como motivo de hospitalización por las enfermedades alérgicas no asmáticas agudas en el estado de Nueva York. En la gran mayoría de los pacientes, los ingresos por angioedema no se asocian con urticaria. Estas hospitalizaciones suelen darse en pacientes de edad mayor, raza negra e hipertensos.

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