Autor: Geoffrey Boner Columnista Experto de SIIC Artículos publicados por Geoffrey Boner

Conclusión breve
La hipertrofia ventricular izquierda (HVI) en pacientes con nefropatía diabética (ND) se asocia con un aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular y progresión de la ND. El tratamiento intensivo debe dirigirse a producir la regresión de la HVI y el enlentecimiento de la ND.

Resumen

La diabetes mellitus (DM) y sus muchas complicaciones son causas importantes de morbimortalidad. El propósito de esta revisión es examinar las relaciones entre hipertrofia ventricular izquierda (HVI) y nefropatía diabética (ND). La HVI es un componente del síndrome de resistencia a la insulina aun en ausencia de hipertensión. La DM es un fuerte factor de predicción de enfermedad cardiovascular y puede asociarse con HVI incluso en ausencia de hipertensión. En un estudio de gran tamaño de sujetos hipertensos con HVI se observó un aumento del riesgo de microalbuminuria y proteinuria franca. Esto también se puso en evidencia en personas con DM. En los pacientes con ND existe una asociación positiva entre HVI y albuminuria. Un nuevo análisis de los datos del estudio Reduction of Endpoints in NIDDM with Angiotensin II Antagonist (RENAAL) mostró que en los pacientes con ND, la presencia de HVI era un factor de riesgo importante para enfermedad cardiovascular y mortalidad y para la progresión de la ND. El tratamiento antihipertensivo con diferentes agentes produjo regresión de la HVI. Además, en el estudio RENAAL el tratamiento con un bloqueante del receptor de angiotensina se asoció con una disminución importante del riesgo, tanto cardíaco como renal. Por lo tanto, la presencia de ND e HVI se asocia con un aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular y renal, que puede reducirse con el tratamiento apropiado.

Palabras clave
hipertorfia ventricular izquierda, nefropatía diabética, bloqueante del receptor de angiotensina, progresión de la enfermedad renal, RENAAL

Clasificación en siicsalud
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Especialidades
Principal: Cardiología, Nefrología y Medio Interno, 
Relacionadas: Bioquímica, Diagnóstico por Imágenes, Diagnóstico por Laboratorio, Medicina Interna, 

Enviar correspondencia a:
Geoffrey Boner, Sackler Medical Faculty, Tel Aviv University, 40295, Tel Aviv, Israel

Patrocinio y reconocimiento
Agradecimiento: Al Profesor Mark E. Cooper, del Baker Research Institute, Melbourne, Australia, quien me inspiró y ayudó en la investigación de la asociación entre hipertrofia ventricular izquierda y nefropatía diabética. La investigación inicial y la revisión de la bibliografía se realizaron durante un año sabático en su departamento.

THE INTERRELATIONSHIPS BETWEEN LEFT VENTRICULAR HYPERTROPHY AND PROGRESSION OF RENAL DISEASE IN DIABETIC NEPHROPATHY

Abstract
Diabetes mellitus (DM) and its many complications are major causes of morbidity and mortality. The purpose of this review is to examine the relationships between left ventricular hypertrophy (LVH) and diabetic nephropathy (DN). LVH is a component of the insulin resistance syndrome even in the absence of hypertension. DM is a strong predictor of cardiovascular (CV) disease and may be associated with LVH even in the absence of hypertension. In a large study of hypertensive subjects with LVH there was an increased risk for microalbuminuria and overt proteinuria. This was also evident in those subjects with DM. In patients with DN there is a positive association between LVH and albuminuria. A new analysis of data from the Reduction of Endpoints in MIDDM with Angiotensin II Antagonist (RENAAL) study has shown that in patients with DN the presence of LVH was a significant risk factor for CV and mortality and for the progression of DN. Antihypertensive therapy with different agents has caused a regression in LVH. Moreover, in the RENAAL study treatment with a angiotensin receptor blocker was associated with a significant improvement in both the cardiac and renal risk. The presence of DN and LVH is thus associated with an increased risk for both CV and renal disease, which can be reduced by appropriate treatment.

Key words
LVH, diabetic nephropathy, angiotensin receptor blocker, progression of renal disease, RENAAL

Artículo completo
Introducción

La presencia de diabetes mellitus (DM) es un fuerte elemento de predicción de cardiopatía coronaria. De hecho, el riesgo de un infarto agudo de miocardio en las personas con DM tipo 2 sin infarto de miocardio previo es similar al de los no diabéticos con antecedentes de infarto de miocardio previo.¹ La DM, y más especialmente, la nefropatía diabética (ND) se asocian con una prevalencia mayor de hipertrofia ventricular izquierda (HVI), hipertensión y morbimortalidad de causa cardiovascular.^2-5 La HVI aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares y en presencia de DM se asocia con mayor prevalencia de isquemia miocárdica asintomática y estenosis de las arterias coronarias.^6,7 En una cohorte del estudio Framingham se demostró que el aumento de la masa ventricular izquierda y del espesor de la pared del ventrículo izquierdo se asocian con un deterioro de la tolerancia a la glucosa.⁸ También se demostró que la microalbuminuria es un factor de riesgo independiente para un aumento de la masa ventricular izquierda en los pacientes con hipertensión esencial.⁹ Por lo tanto, parece existir cierta asociación entre deterioro de la tolerancia a la glucosa y diabetes, HVI y ND con un aumento resultante en el riesgo de enfermedad cardiovascular.


Asociación entre resistencia a la insulina e hipertrofia ventricular izquierda

¿La presencia de HVI siempre es indicadora de hipertensión? De hecho, se demostró que la HVI se asocia con distintos factores de riesgo metabólicos (obesidad central, DM e hipercolesterolemia), independientes de la hipertensión.¹⁰ Más aun, Davis y col. mostraron que la insulina sérica y la circunferencia de la cintura eran factores importantes en el aumento del índice de la masa ventricular izquierda.¹¹ Existen pruebas sustanciales que muestran que la HVI es parte del síndrome de resistencia a la insulina y puede aparecer incluso antes que la glucosa en ayunas anormal y la hipertensión.^11-13 En un estudio diseñado para investigar la relación entre disfunción sistólica incipiente e HVI en pacientes diabéticos, Anderson y col. mostraron que el espesor de la pared del ventrículo izquierdo estaba relacionado con un deterioro del flujo sanguíneo en las piernas inducido por la insulina. Más aun, el tratamiento con fosinopril condujo a un aumento del flujo sanguíneo en las extremidades inducido por la insulina y una disminución en el espesor de la pared del ventrículo izquierdo, lo que sugiere que el deterioro del flujo sanguíneo y por lo tanto el aumento de la poscarga pueden explicar la relación entre resistencia a la insulina e hipertrofia cardiaca.¹⁴ La relación entre hiperinsulinemia, hipertensión y enfermedad renal progresiva fue revisada recientemente por El-Atat y col.¹⁵


Hipertrofia ventricular izquierda en la diabetes mellitus

Se describió que la aparición de HVI y cardiopatía en sujetos con DM es dependiente de la hipertensión.^16,17 Sin embargo, la HVI también se describió en diabéticos sin hipertensión.¹⁸ Sachs y col. sugirieron que la patogenia de la HVI difiere según la presencia o ausencia de un infarto de miocardio asintomático,¹⁹ y los factores patogénicos son la carga de volumen en ausencia de un infarto de miocardio asintomático, los trastornos microcirculatorios en presencia de un infarto de miocardio asintomático sin estenosis coronaria y la presión arterial en aquellas personas con estenosis de la arterias coronarias. En el Strong Heart Study in American Indians, tanto la DM como la hipertensión se asociaron con un aumento del espesor de la pared del ventrículo izquierdo, en el cual la DM tuvo el máximo impacto sobre el espesor relativo de la pared del ventrículo izquierdo y la combinación de diabetes e hipertensión lo tuvieron sobre la masa del ventrículo izquierdo.²⁰ Cuando se comparó un subgrupo de los diabéticos en este estudio con no diabéticos, se observó que los primeros tenían más edad, mayor índice de masa corporal (IMC) y mayor presión arterial sistólica.²¹ También fue más probable que fueran mujeres y que tuvieran un aumento de la masa ventricular izquierda. De hecho, la DM se asoció de forma independiente con un aumento absoluto y relativo del espesor de la pared del ventrículo izquierdo y mayor masa ventricular izquierda absoluta y relativa. La edad avanzada y la presión arterial sistólica también se asociaron con el espesor y la masa del ventrículo izquierdo. Estos hallazgos demuestran la importancia de la DM en la hipertrofia ventricular izquierda de forma independiente de otros factores. Se demostró que los niveles de insulina plasmática en ayunas se asocian con la masa del ventrículo izquierdo en personas con DM tipo 2 tanto normotensas como hipertensas.²² Fang y col. estudiaron tres grupos de pacientes sin cardiopatía franca (DM sola, HVI sola y DM con HVI).²³ Estos autores pudieron demostrar signos de disfunción sistólica en el grupo diabético, que fueron similares a los hallados en pacientes con HVI. Estos cambios fueron independientes y se sumaron a los efectos de la hipertrofia ventricular.

El estudio Losartan Intervention for Endpoint reduction in Hypertension (LIFE) fue diseñado para estudiar los efectos de un bloqueante de los receptores de angiotensina II sobre la morbimortalidad en hipertensos con HVI.²⁴ La población en estudio incluyó tanto sujetos diabéticos como no diabéticos. Como se demostró que la HVI está asociada con mayor excreción urinaria de albúmina, examinaron la relación entre HVI, albuminuria y otros parámetros al final del período de 14 días de uso de placebo.²⁵ Se observó que el 23% de los pacientes (n = 8 029) tenía microalbuminuria y el 4% macroalbuminuria. El aumento de albuminuria multiplicado por la creatinina se asoció positivamente con edad avanzada, diabetes, hipertensión arterial, creatinina en suero, tabaquismo e HVI. De hecho, la hipertrofia ventricular izquierda se asoció con un aumento de 1.6 veces en la microalbuminuria y un aumento de 2.6 veces en la macroalbuminuria. Se observó que el 13% del grupo total en estudio tenía DM y estos pacientes diabéticos tenían mayor IMC, mayor puntaje de riesgo de Framingham, mayor prevalencia de enfermedad cardiovascular basal y una presión sistólica más alta que aquellos sin diabetes mellitus.²⁶


Hipertrofia ventricular izquierda en la nefropatía diabética

Nielsen y col. comunicaron una prevalencia de HVI del 71% en un grupo de pacientes con DM tipo 2 y ND comparado con el 51% en los sujetos con DM sin nefropatía y el 9% en sujetos controles de edad similar.²⁷ En un estudio posterior de sujetos con DM tipo 2 normotensos y no albuminúricos, los mismos investigadores pudieron mostrar que el tratamiento con ramipril producía una regresión de la HVI independiente de la reducción en la presión arterial.²⁸ También pudieron documentar mayor prevalencia de HVI en pacientes con DM tipo 1, a pesar de que sólo se observó una pequeña diferencia en la presión arterial.²⁹ Mehler y col. afirmaron que en el ensayo ABCD, en pacientes con DM tipo 2, hubo una asociación entre presión arterial sistólica y diastólica y ND, y una relación importante entre hipertensión e HVI.³⁰ Rutter y col. mostraron que la HVI es más prevalente y más grave en los pacientes con DM tipo 2 y microalbuminuria que en aquellos sin microalbuminuria y que esto puede estar relacionado con la presencia de un cociente aumentado día/noche de la presión arterial sistólica.⁸

En el estudio de gran tamaño Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) se investigó la prevalencia y los determinantes de microalbuminuria en diabéticos y no diabéticos.³¹ Se observó que la microalbuminuria estaba asociada con HVI tanto en diabéticos como no diabéticos. En otro estudio se demostró que todos los pacientes con DM tipo 2 y microalbuminuria tenían HVI, al comparar con una prevalencia del 58% en presencia de microalbuminuria y del 24% en la normoalbuminuria. En estos sujetos el índice de masa corporal y la presión arterial sistólica fueron importantes elementos de predicción del índice de masa ventricular izquierda.³²

En un nuevo análisis de los datos del estudio Reduction of Endpoints in NIDDM with Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL),³³ que utilizó los criterios LIFE para HVI (basados en los hallazgos del electrocardiograma),²⁴ se observó que el 12% de los pacientes diabéticos tipo 2 con proteinuria franca tenía HVI. Los pacientes con HVI tuvieron una presión arterial sistólica media aumentada y mayor presión arterial media que aquellos sin HVI. Más aun, se demostró que la asociación de HVI y nefropatía diabética era un factor de riesgo importante para el criterio de valoración primario (muerte, enfermedad renal terminal [ERT] o duplicación de la creatinina en suero) [índice de riesgos instantáneos (HR) de 1.42], para la progresión de la enfermedad renal (ERT o duplicación de la creatinina en suero) (HR de 1.41) o morbimortalidad de causa cardiovascular (HR de 1.42). Por lo tanto, en los sujetos con DM la afección renal se asocia con mayor prevalencia de HVI. Aún no está claro si la hipertensión es un requisito para la aparición de HVI en este grupo de pacientes. Es importante la demostración de que en este grupo de pacientes de alto riesgo (DM, afección renal, proteinuria franca e hipertensión), la presencia de HVI es un factor de riesgo adicional para la progresión de la enfermedad renal y para los eventos cardiovasculares. En otro análisis de los datos del estudio RENAAL, Bakris y col. mostraron que la presión arterial sistólica y la presión de pulso basales son fuertes elementos de predicción de la progresión de la enfermedad renal.³⁴ Recientemente Weinrach y col. mostraron que en la DM tipo 1 la regresión de la HVI se asocia con mejor función renal.³⁵ Sin embargo, el estudio LIFE mostró que los diabéticos tenían menor regresión de la HVI en respuesta al tratamiento antihipertensivo que los no diabéticos.³⁶


Tratamiento

La presencia de HVI en los pacientes diabéticos con hipertensión o sin ella y con nefropatía o sin ella ¿es una indicación de medidas terapéuticas específicas? Varios grupos investigaron el tratamiento en estos pacientes. En uno de los primeros estudios se observó que el inhibidor de la enzima convertidora enalapril era superior a un diurético para revertir la HVI en un grupo de hipertensos no tratados.³⁷ Los mismos investigadores realizaron un metanálisis de 109 estudios de hipertensos no tratados y pudieron mostrar que los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), los diuréticos y los betabloqueantes revierten la hipertrofia ventricular izquierda, pero que los inhibidores de la ECA son los más eficientes.³⁸ Por otro lado, en un estudio de seguimiento de cuatro años de duración en sujetos con DM tipo 2 con hipertensión, Gerritsen y col. demostraron que el tratamiento con nitrendipina producía una disminución del 5% en el índice de masa ventricular izquierda, mientras que en los pacientes que recibieron enalapril no se observó ninguna modificación y en los pacientes que recibieron placebo el índice de masa aumentó en un 9%.³⁹ Este estudio mostró que el bloqueante de los canales del calcio era superior al inhibidor de la ECA, a pesar de la reducción similar en la presión arterial. Sin embargo, Scognamiglio y col. mostraron que la nitrendipina y el captopril eran igualmente eficaces para reducir la presión arterial y la HVI en pacientes con DM tipo 2.⁴⁰ Tarnow y col., en un estudio de un año de duración de pacientes con DM tipo 1 hipertensos, el tratamiento con nisoldipina o lisinopril condujo a una reducción en la presión arterial diastólica hasta el intervalo blanco pero no previno un aumento del índice de masa ventricular izquierda.⁴¹ En un estudio corto de sujetos con DM tipo 1 e hipertensión, Gerdts y col. mostraron que tanto el captopril como la doxazosina reducían la masa ventricular izquierda en aquellos sujetos que tenían HVI al inicio del estudio.⁴²

Malmqvist y col., quienes citan la participación de la angiotensina II en el desarrollo de HVI, planificaron un estudio de irbesartán, un bloqueante del receptor de la angiotensina II AT1 en hipertensos con HVI.⁴³ Ciento quince sujetos fueron asignados aleatoriamente a recibir atenolol o irbesartán durante un período de 48 semanas. Se agregaron otros agentes antihipertensivos para mantener la presión arterial diastólica por debajo de 90 mm Hg. La reducción de la presión arterial fue similar en ambos grupos. El índice de masa ventricular izquierdo disminuyó progresivamente en ambos grupos con una reducción mayor en el grupo con irbesartán, lo que muestra la importancia del bloqueo de la acción de la angiontensina II en el tratamiento de la HVI. En otro estudio, algunos de los autores anteriores intentaron relacionar los cambios en la HVI con cambios en la sensibilidad a la insulina.⁴⁴ Ellos asignaron aleatoriamente a 51 pacientes hipertensos sin tratamiento previo a recibir captopril o metoprolol durante un período de un año. Se utilizaron otras medicaciones, diuréticos o bloqueantes de los canales del calcio, para mantener la presión arterial diastólica por debajo de 95 mm Hg. La reducción de la presión arterial fue similar en ambos grupos. El índice de masa ventricular izquierdo disminuyó significativamente en ambos grupos. La disminución fue mayor en el grupo con captopril. El índice de sensibilidad a la insulina se redujo en ambos grupos, pero no se observó ninguna relación entre los cambios en la sensibilidad a la insulina y los cambios en el índice de masa ventricular izquierda.

En el estudio HOPE y en el subestudio MICRO-HOPE, el ramipril se asoció con una reducción importante del riesgo de eventos cardiovasculares y nefropatía franca en los sujetos con DM.⁴⁵ En el estudio LIFE, se comparó el tratamiento con losartán respecto del atenolol en pacientes con hipertensión e HVI. Los resultados al concluir el estudio mostraron que la presión arterial estaba reducida sustancialmente en ambos grupos de tratamiento.⁴⁶ De hecho, casi el 50% de los pacientes logró una presión arterial < 140/90 mm Hg. Comparando los dos grupos de tratamiento, hubo una reducción del riesgo del 13% para el criterio combinado primario de valoración (morbilidad y muerte de causa cardiovascular), una reducción del riesgo de 11.4% para la mortalidad de causa cardiovascular, una reducción del 24.0% para el accidente cerebrovascular y una disminución del inicio reciente de diabetes mellitus en los pacientes que recibieron losartán. Al examinar el subgrupo de 1 195 sujetos con DM en el momento de la aleatorización, estos autores observaron un riesgo relativo de 0.76 para el criterio primario de valoración, de 0.63 para la muerte de causa cardiovascular y del 0.61 para la mortalidad por todas las causas en los pacientes asignados a losartán comparados con los que recibieron atenolol.²⁶ La reducción en la presión arterial fue similar en ambos grupos. La notable reducción en la morbimortalidad de causa cardiovascular en los diabéticos con HVI sugiere que el losartán tiene beneficios más allá de la reducción de la presión arterial.

En el estudio RENAAL, el tratamiento con losartán condujo a una reducción significativamente mayor en los parámetros de tamaño cardíaco en todos los pacientes y en aquellos con HVI comparados con el placebo.³³ El tratamiento con losartán de los sujetos con HVI o sin ella produjo una reducción importante del riesgo para el criterio primario de valoración, ERT o duplicación de la creatinina en suero, ERT o muerte, ERT y duplicación de la creatinina en suero. Las comparaciones de los grupos mostraron que los pacientes con HVI que recibieron placebo tuvieron un riesgo significativamente mayor para el criterio primario de valoración (HR de 1.44), ERT o duplicación de la creatinina en suero (HR de 1.42), muerte (HR de 1.59) y eventos cardiovasculares (HR de 1.68) comparados con los sujetos del grupo placebo sin HVI. En los sujetos con HVI, que recibieron losartán, el riesgo cardiorrenal (criterio primario de valoración, HR de 1.04; ERT/muerte HR de 0.84; eventos cardiovasculares HR de 1.07) fue similar al observado en los pacientes con placebo y sin HVI (HR de 1.0).


Comentarios finales

La tríada de DM, ND e HVI se asocia con consecuencias tan desfavorables para el paciente que es necesario realizar todos los esfuerzos posibles por revertir la situación o disminuir su progresión. La interrelación de estos trastornos con la afección cardiovascular resultante y la enfermedad renal progresiva sugieren algún tipo de conexión entre los sistemas cardíaco y renal que posiblemente involucra distintas citocinas y factores de crecimiento, que son activados en presencia de DM. La presencia de enfermedad cardiovascular y renal muy probablemente indica disfunción endotelial. Por lo tanto, se debe controlar estrechamente al paciente con DM y en especial a aquellos con HVI para detectar signos de enfermedad cardiovascular y renal. El tratamiento debe dirigirse a reducir la HVI y prevenir la progresión de la enfermedad cardíaca y renal. Algunos estudios clínicos grandes mostraron que los bloqueantes del receptor de angiotensina pueden reducir la presión arterial, causar una disminución del tamaño cardíaco y prevenir la progresión de la enfermedad cardíaca y renal. También existen algunas pruebas en estudios más pequeños que muestran la eficacia de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y otros agentes antihipertensivos en la regresión de la HVI. Las pruebas existentes parecen sugerir que los pacientes con DM, con hipertensión o sin ella, que muestran signos de HVI con signos de ND o sin ellos, deben ser tratados activamente con un bloqueante del receptor de angiotensina.

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