New Combination Therapies for Multiple Sclerosis

Abstract
Multiple sclerosis (MS) is an inflammatory autoimmune disease characterized by demyelination and axonal loss in the central nervous system. Although new immunomodulatory therapies including interferon beta and glatiramer acetate became available during the last decade these therapies are only partially effective. There is a continuing need to develop more effective treatment strategies to combat the chronic and progressive aspects of the disease. In view of the complex pathophysiology underlying the MS disease process, combination therapy offers a rational therapeutic approach. Regardless of the treatment strategy to be employed, early intervention will remain the most important factor.

Key words
multiple sclerosis, combination therapies, interferon, glatiramer acetate, natalizumab

Artículo completo
Introducción y fundamentos de la terapia combinada

Se postula que la esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad autoinmune mediada por células dirigidas contra los componentes de la mielina del sistema nervioso central.¹ La última década se caracterizó por el descubrimiento de terapias efectivas para la EM que pueden alterar su historia natural. La hipótesis que prevalece sobre la patogenia de la EM es que linfocitos T autorreactivos orquestan una cascada compleja de acontecimientos que comprenden la liberación de citoquinas proinflamatorias, el aumento de las moléculas de adhesión y las metaloproteinasas con interrupción de la barrera hematoencefálica e invasión del sistema nervioso central (SNC) por células T activadas. Es probable que los linfocitos B también participen en algunas formas de la enfermedad a través de la producción de autoanticuerpos.^2,3

Algunas inmunoterapias exitosas pueden modificar ciertos aspectos particulares de esta cascada inflamatoria autoinmunitaria. El interferón beta (IFN-β), el acetato de glatiramer y, más recientemente, el natalizumab son tres agentes inmunomoduladores importantes que mostraron un beneficio clínico considerable en algunos ensayos clínicos de gran tamaño de EM en estadio de recaídas y remisiones (RR). Lamentablemente, estas terapias son sólo parcialmente efectivas y la respuesta varía entre los pacientes. Se están buscando terapias más efectivas. Si se tiene en cuenta la fisiopatología compleja de la EM, la combinación de terapias inmunomoduladoras con diferentes mecanismos de acción y el desarrollo de terapias neuroprotectoras agregadas a las estrategias antiinflamatorias representan enfoques potencialmente sinérgicos del tratamiento de la enfermedad.

En otras enfermedades progresivas crónicas con una fisiopatología compleja como cáncer, enfermedades autoinmunes (p. ej., lupus, artritis reumatoidea), hipertensión, insuficiencia cardíaca y hepatopatía, se utilizan ampliamente las terapias combinadas ("cócteles de fármacos"). Estas terapias deben tener diferentes mecanismos de acción, efectos sinérgicos o al menos aditivos, baja toxicidad y la posibilidad de ser administradas de forma práctica.

Actualmente, sólo existe un protocolo de terapia combinada comprobado en la EM, la combinación de IFN-β-1 con natalizumab, que fue evaluada en el estudio SENTINEL (véase más adelante) aunque numerosos estudios de fase I y de fase II evaluaron distintas estrategias. Los resultados beneficiosos observados en estos estudios preliminares deben ser confirmados en ensayos de fase III de mayor tamaño. Esta revisión resume los resultados de algunos trabajos recientes que utilizaron terapias combinadas modificadoras de la enfermedad.


Terapias modificadoras de la enfermedad en EM RR

Actualmente, la Food and Drug Administration de los Estados Unidos aprobó cuatro medicamentos modificadores de la enfermedad para el tratamiento de la EM RR, que incluyen IFN-β-1a (IFN-β-1a; IFN-β-1b, acetato de glatiramer (GA) y natalizumab, mientras que la mitoxantrona está aprobada para la EM secundaria progresiva y recurrente que empeora.

Se cree que el IFN-β actúa en la esclerosis múltiple a través de la inhibición de citoquinas proinflamatorias, la inducción de mediadores antiinflamatorios, la reducción de la migración celular y la inhibición de células T autorreactivas.^4,5 Algunos estudios de fase III de gran tamaño mostraron que la administración crónica de IFN-β reduce la cantidad de recaídas y disminuye la progresión de la discapacidad física en los pacientes con EM RR. Los estudios mostraron una reducción de alrededor del 30% en la tasa de exacerbaciones (recaídas) en los pacientes tratados mientras duró el estudio.^6-13

Asimismo, se vio que el acetato de glatiramer presenta beneficio terapéutico en la EM RR.^14-17 El acetato de glatiramer es la sal de acetato de una mezcla de polipéptidos sintéticos compuestos por L-alanina, ácido L-glutámico, L-lisina y L-tirosina. El fármaco fue ideado para imitar a la proteína básica de mielina del ser humano y se postula que induce una respuesta de linfocitos T supresores específicas de la mielina y que inhibe los linfocitos T efectores específicos.^15,16 El tratamiento consiste en la inyección subcutánea diaria de 20 mg. En un ensayo fundamental de fase III, el acetato de glatiramer mostró una reducción del 29% en la cantidad de recaídas en el grupo tratado comparado con el placebo.¹⁴

El natalizumab, anticuerpo monoclonal humanizado recombinante fue aprobado como nuevo agente terapéutico en la EM. El natalizumab se une a la subunidad α4 de α4β1 (antígeno muy tardío 4, VLA-4) y las integrinas α4 β7 (moléculas de adhesión) que obstaculizan la interacción entre VLA-4 y su contrarreceptor, molécula de adhesión al endotelio vascular-1 (VCAM-1). La interrupción de estas interacciones moleculares antagoniza los procesos de adhesión entre leucocito y endotelio necesarios para una migración eficaz de los leucocitos a través del endotelio de la barrera hematoencefálica que reduce el reclutamiento de las células inmunitarias a los sitios de inflamación dentro del SNC.¹⁸

La eficacia del natalizumab para el tratamiento de la EM con recaídas ha sido evaluada inicialmente en un estudio de fase II y un estudio de combinación (IFN-β y natalizumab) de pequeño tamaño.^19,20 Los dos importantes ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo de fase III han probado indudablemente que el natalizumab es uno de los tratamientos más eficaces en la EM RR.^21,22 En el ensayo AFFIRM²¹ se comparó el tratamiento con natalizumab (300 mg, infusión intravenosa, una vez cada cuatro semanas) con placebo. En el ensayo SENTINEL, se comparó la combinación de natalizumab más IFN-β-1a (natalizumab: 300 mg, infusión intravenosa, una vez cada cuatro semanas; IFN-β-1a, 30 mcg, inyección intramuscular, una vez a la semana) con placebo más IFN-β-1a.²² Ambos ensayos demostraron la eficacia del tratamiento con natalizumab para reducir la tasa de recaídas, la progresión de la enfermedad y la aparición de nuevas lesiones en la resonancia magnética (RMN) en la EM. El natalizumab fue bien tolerado y los eventos adversos que fueron significativamente más frecuentes en el grupo con natalizumab, comparados con el placebo, fueron fatiga y reacciones adversas. Es importante señalar que se observaron casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva, una infección rara y habitualmente letal del sistema nervioso central causada por el poliomavirus JC en asociación con la terapia con natalizumab combinada con IFN, que condujeron a su interrupción.^23-25 Después de un extenso proceso de revisión, la Food and Drug Administration de los Estados Unidos aprobó la reintroducción del natalizumab para el tratamiento de la EM. El natalizumab pertenece a una nueva clase promisoria de agentes terapéuticos para el tratamiento de la EM con recaídas. Sin embargo, dado que se asocia con riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva, es necesaria una evaluación individualizada de la relación riesgo-beneficio antes de iniciar el tratamiento. Durante el tratamiento es necesario mantener una estricta vigilancia clínica. En la actualidad, su uso requiere el registro del paciente y de quien efectúa la prescripción y la adhesión a pautas específicas trazadas en un mapa de riesgos (programa TOUCH) (prospecto del envase del natalizumab).

La mitoxantrona es un agente citotóxico antracendiónico con propiedades inmunosupresoras. Se realizaron algunos estudios de seguridad y eficacia.²⁶ Sobre la base de los resultados de un estudio de fase III con 194 pacientes asignados de forma aleatoria a dos grupos de tratamiento (mitoxantrona 12 mg/m² versus 5 mg/m²) y un grupo con placebo, este agente fue aprobado en los EE.UU. y Europa para el tratamiento de la EM RR y la EM secundaria progresiva.²⁶ La mitoxantrona se encuentra relacionada estructuralmente con los agentes antraciclínicos con cardiotoxicidad bien establecida. El uso clínico prolongado de mitoxantrona requiere precaución; la dosificación acumulativa de por vida no debe exceder 140 mg/m². Se debe realizar una evaluación de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (ventriculografía isotópica o ecocardiograma) antes de cada infusión de mitoxantrona y un control cuidadoso regular de los hemogramas debido al riesgo asociado conocido de leucemia aguda relacionada con el tratamiento.^28-31


Terapias combinadas

Definición de respuesta parcial

Lamentablemente, muchos pacientes con EM que reciben monoterapia activa experimentan recaídas o muestran un deterioro neurológico continuo y lesiones progresivas y atrofia encefálica en la RMN. Se considera que los enfermos que se encuentran en tratamiento con IFN-β han alcanzado un estado de equilibrio inmune asociado a un efecto terapéutico completo 6 meses a 1 año después de iniciar el tratamiento con IFN-β y acetato de glatiramer. Por lo tanto, se debe controlar cuidadosamente la respuesta clínica y en la RMN (es decir, evaluación clínica cada 3-6 meses y una RMN anual) luego de iniciada la monoterapia aprobada para la EM (es decir IFN-β o acetato de glatiramer). Es probable que los pacientes que muestran actividad clínica y en la RMN luego de este período estén experimentando respuestas terapéuticas incompletas o parciales. No existe ningún algoritmo aceptado para la conducción de la respuesta parcial, aunque sugerimos los pasos siguientes:

1. Aumentar la frecuencia de la terapia con IFN-β (es decir, pasar de una vez a la semana a tres veces a la semana o en días alternos. Aunque algunos informes sostienen una ventaja a corto plazo de la dosificación más frecuente sobre las recaídas, la magnitud de la ventaja es pequeña.^32,33 Se debe ponderar esta pequeña ventaja potencial contra las desventajas asociadas de las dosis subcutáneas frecuentes comparados con los regímenes de dosis una vez a la semana por vía intramuscular,³⁴ ya que la dosificación más frecuente se asocia con anticuerpos neutralizantes altos y menor eficacia según los parámetros de la RMN y clínicos.^35-37

2. Cambio de una monoterapia por otra. Por ejemplo, los pacientes con títulos positivos sostenidos de anticuerpos neutralizantes > 20 pueden pasar de IFN-β a acetato de glatiramer. El cambio del acetato de glatiramer por IFN-β también es una opción, sobre todo dado el efecto rápido y fuerte del IFN-β sobre la actividad inflamatoria medida por RMN.¹³ Sin embargo, se debe considerar firmemente la terapia combinada en los pacientes negativos para los anticuerpos neutralizantes que tienen una respuesta parcial (véase más adelante).

3. Agregar agentes a la terapia de "plataforma" con IFN-β o acetato de glatiramer, que incluyen otros agentes inmunomoduladores o agentes citotóxicos, lo que demostró tener un efecto beneficioso como monoterapia en la EM.

Las estrategias de protección axonal y reparación tisular representan otros candidatos importantes para mejorar las intervenciones terapéuticas en la EM. Estas combinaciones se explicarán luego.


Combinación de agentes inmunomoduladores

IFN-β y acetato de glatiramer

El IFN-β y el acetato de glatiramer, agentes con diferentes mecanismos de acción, están aprobados en los EE.UU. y la mayoría de los países europeos y asiáticos para el tratamiento de la EM RR. Aunque algunos datos in vitro preliminares demostraron un efecto aditivo de los dos productos,³⁸ información suplementaria obtenida en modelos animales^39,40 planteó preocupaciones por una interacción antagonista. Lublin presentó resultados preliminares de un estudio de fase I de 33 pacientes con EM RR que recibieron terapia con IFN-β-1a como mínimo durante 6 meses.⁴¹ Se agregaron inyecciones diarias de acetato de glatiramer mientras se continuaba con el interferón. Los resultados sugirieron que la combinación era segura y hubo una tendencia hacia una disminución en la cantidad media de lesiones que reforzaban con gadolinio desde 0.83 ± 2.2 en el basal hasta 0.44 ± 1.0 después de 6 meses de terapia combinada. Se está realizando el reclutamiento para un estudio de fase III de gran tamaño que recibió apoyo financiero de los National Institutes of Health (CombiRx) que evaluará los beneficios de la terapia combinada de IFN más acetato de glatiramer comparada con acetato de glatiramer e IFN-β-1a solos.


IFN-β y azatioprina

La azatioprina es un análogo de las purinas con efectos inmunomoduladores sobre las células T y B. Se demostró que era beneficiosa en la EM RR, pero parece ser menos eficaz para prevenir la progresión de la enfermedad.⁴² Este agente es una opción terapéutica en los pacientes con EM RR que no responden al tratamiento con IFN-β o acetato de glatiramer.

Los resultados preliminares de un estudio completado recientemente con 181 pacientes tratados con IFN-β combinado con azatioprina y esteroides en bajas dosis comparados con IFN-β-1a aislado en la EM RR fueron presentados recientemente en ECTRIMS 2006, en Madrid.⁴³ No se observó ningún beneficio clínico claro medido por la tasa de recaídas ni por la proporción de los pacientes con discapacidad sostenida al final del segundo año del estudio. Sin embargo, la combinación triple favoreció una menor acumulación de lesiones T2 en la RMN (p = 0.01) comparada con la monoterapia con IFN. Otros dos estudios de pequeño tamaño mostraron una disminución de la carga de lesiones, los ataques clínicos y las lesiones con refuerzo con el uso de esta combinación.^44,45 En general, la combinación fue bien tolerada aunque se recomienda un monitoreo estricto del laboratorio porque puede producirse linfopenia.

Se está llevando a cabo un estudio italiano de 2 años de duración y gran tamaño: el Azathioprine Secondary Progressive Interferon treated patients Randomized Evaluation (ASPIRE).⁴⁶ Este ensayo evaluará el beneficio de la terapia combinada de IFN-β-1b y azatioprina para prevenir la progresión de la discapacidad en los pacientes con EM secundaria progresiva.


IFN-β con micofenolato mofetilo

El micofenolato mofetilo, un inmunosupresor potente, es un inhibidor selectivo de inosina 5'-monofosfato deshidrogenasa tipo II, la enzima responsable de la síntesis de novo del nucléotido de purina guanina dentro de los linfocitos T y B activados y los macrófagos. Se han realizado revisiones prospectivas (abiertas) y retrospectivas de la combinación de micofenolato mofetilo con IFN-β o acetato de glatiramer.^47-49 Estos estudios mostraron constantemente que el micofenolato mofetilo es bien tolerado. En cada uno de estos estudios hubo una tendencia hacia la mejoría con el uso de parámetros clínicos y de RMN.^47-49 Es necesario realizar estudios controlados de mayor tamaño antes de poder efectuar recomendaciones terapéuticas.


IFN-β y metotrexato

El metotrexato es un inhibidor de la dihidrofolato reductasa. El metotrexato en una dosis oral baja (7.5 mg semanal) mostró beneficio para disminuir la progresión de la enfermedad en los pacientes con EM progresiva en un estudio de fase II.^50,51 En baja dosis, el metotrexato es un agente inmunomodulador y antiinflamatorio con efectos inhibidores sobre los mecanismos inmunitarios celulares y humorales. Es necesario realizar hemogramas y pruebas de función hepática mensuales por la toxicidad hepática y la supresión medular potenciales inducidas por metotrexato.

Calabresi y col. publicaron los resultados de un ensayo clínico de fase I/II (seguridad/tolerabilidad) abierto que utilizó una combinación de IFN-β-1a y metotrexato oral (20 mg) en 15 pacientes con EM con remisiones y recaídas resistente al tratamiento.⁵² Con el uso de esta combinación, los pacientes se mantuvieron estables o mejoraron y mostraron significativamente (44%) menos lesiones que reforzaban con gadolinio en la RMN. No se observaron efectos adversos graves. El efecto colateral más frecuente fueron las náuseas. Sobre la base de estos resultados, se lanzó un estudio multicéntrico de gran tamaño sobre la terapia combinada en los pacientes con respuesta parcial al IFN-β-1a, Avonex Combination Therapy (ACT). Recientemente se completó este estudio que evaluó el beneficio de IFN-β-1a combinado con metotrexato oral semanal (20 mg), versus IFN-β-1a y placebo versus dos brazos adicionales: IFN-β-1a con esteroides intravenosos bimensuales y IFN-β-1a con esteroides intravenosos y metotrexato oral semanal.⁵³ Se espera que los resultados se encuentren disponibles para comienzos de 2007.

Rowe y col. evaluaron la seguridad y la eficacia del metotrexato IV bimensual en dosis alta con rescate con leucovorina (total de 6 tratamientos), combinado con IFN-β-1a, en 15 pacientes con EM con recaídas que empeoraba.⁵⁴ Esta combinación produjo la estabilidad de la enfermedad en esta pequeña cohorte. Aunque los datos preliminares sugirieron una mejoría en MSFC y los parámetros inmunitarios durante el tratamiento combinado, un seguimiento de 41 meses mostró estabilidad de la enfermedad durante un período extenso, después de lo cual la mayoría de los pacientes comenzaron a declinar gradualmente hacia un valor cercano a sus puntajes de entrada.⁵⁵


IFN-β y glucocorticosteroides

Existe consenso general acerca de que los glucocorticoides administrados por vía intravenosa (habitualmente como 500-1 000 mg de metilprednisolona diarios durante 3 a 5 días) acortan la duración de las recaídas agudas en la EM^56,57,59 y pueden retrasar la evolución de la EM clínicamente definida luego de un primer ataque de neuritis óptica.⁵⁹ Se puede lograr una eficacia similar con esteroides por boca.⁵⁸ Existen datos conflictivos relativos al papel de la administración crónica de esteroides para prevenir la progresión de la enfermedad en la EM. En un estudio doble ciego de fase II de dos dosis de pulsos de metilprednisolona IV en pacientes con EM progresiva con recaídas no mostró ningún beneficio significativo sobre la progresión de la discapacidad.⁶⁰ Un ensayo clínico reciente de fase II de 5 años de duración, a ciego, controlado y aleatorizado, de pulsos de metilprednisolona IV en pacientes en EM RR demostró que la administración crónica de pulsos de metilprednisolona IV puede limitar los marcadores clínicos y de la RMN de progresión de la enfermedad.⁶¹ Está en curso un ensayo que evalúa combinaciones de pulsos de metilprednisolona IV con IFN-β (ACT)⁵³ (véase antes).

No obstante, se han planteado reservas sobre los beneficios del tratamiento combinado con esteroides en un análisis recientemente publicado de la terapia con IFN-β combinado con prednisona. Este enfoque no aumentó significativamente los efectos inhibidores del IFN-β sobre las citoquinas proinflamatorias TNF-alfa, IL-2, IL-2R e ICAM. Más aun, el agregado de terapia con prednisona antagonizó el efecto beneficioso del IFN-β sobre el aumento de IL-10 y CD95 soluble.⁶²


Combinación de inmunoterapia amplia con un agente más específico

IFN-β-1a y natalizumab (véase antes también natalizumab)

En la actualidad existe sólo un protocolo de combinación terapéutico comprobado en la EM, la combinación de IFN-β-1a con natalizumab versus IFN-β-1a evaluada en un importante ensayo a doble ciego, el estudio SENTINEL.²² En este estudio, la terapia combinada condujo a una reducción del 24% en el riesgo relativo de progresión sostenida de la discapacidad (HR 0.76; IC 95%: 0.61-0.96; p = 0.02). Las estimaciones de Kaplan-Meyer de la probabilidad acumulada de progresión sostenida a los 2 años fueron del 23% con el tratamiento combinado versus el 29% con el IFN-β-1a solo. Esto representa una reducción del 24% en el riesgo de progresión de la discapacidad (HR: 0.76; IC 95%: 0.61-0.96; p = 0.02). La terapia combinada también se asoció con una menor tasa de recaída anual que fue de 0.82 con IFN-β solo versus 0.38 (p < 0.001) en el grupo de combinación, lo que representa una reducción del 54%. Este beneficio se mantuvo a los 2 años (0.34 en el grupo de tratamiento combinado versus 0.75 en el grupo con IFN-β solo, p < 0.001). El riesgo de recaída fue 50% más bajo con la terapia combinada (p < 0.001). La cantidad de lesiones hiperintensas en T2 nuevas o en crecimiento en el período de 2 años se redujo de 5.4 con IFN-β-1a solamenmte hasta 0.09 con la terapia combinada (p < 0.001), lo que representa una reducción del 83% con el tratamiento combinado. La cantidad media de lesiones que reforzaban con gadolinio a los 2 años fue de 0.9 con IFN-β-1a solamente y de 0.1 con la terapia combinada, lo que representa una reducción del 89% (p < 0.001).²² Un ensayo de combinación de seguridad de menor tamaño de 6 meses de duración con acetato de glatiramer con natalizumab versus acetato de glatiramer solo (GLANCE) mostró que, dentro del período de estudio, el natalizumab agregado al acetato de glatiramer era seguro. Se observaron tendencias positivas en la RMN y las medidas clínicas.⁶³


Tratamiento con IFN-β y anticuerpos contra IL-2 (daclizumab)

El daclizumab (Dac) es un anticuerpo monoclonal humanizado específico de la cadena alfa del receptor de la interleuquina 2. El anticuerpo mostró efectos promisorios combinado con interferón o como monoterapia. Se realizaron dos ensayos de fase I/II sobre Dac en pacientes con una respuesta incompleta al IFN-β. Ambos estudios mostraron una reducción importante en la cantidad total de lesiones con refuerzo de contraste con el uso del tratamiento combinado.^64,65 En el segundo estudio, los pacientes que quedaban sin lesiones que reforzaban con contraste recibían monoterapia con Dac, mientras que aquellos que continuaban con lesiones activas se mantenían con el tratamiento de combinación. El tratamiento disminuyó el número de lesiones que reforzaban y el de recaídas (p = 0.005).


Anticuerpos antimetaloproteinasas de la matriz

Las metaloproteinasas de la matriz (MMP) son importantes para el remodelado de la matriz extracelular.⁶⁶ En la EM hay un aumento de la producción de MMP-9 (también conocida como gelatinasa B), de la cual se demostró recientemente que produce una división proteolítica del IFN-β, lo que daña su bioactividad, y por ende contrarresta sus efectos antivirales e inmunomoduladores.⁶⁷ Previamente se observó que la minociclina en alta dosis es un inhibidor potente de la MMP-9 y la MMP-2.^68,69 Recientemente se presentaron los resultados preliminares de un estudio de seguridad y eficacia de pequeño tamaño y 12 meses de duración de IFN-β-1a iniciado simultáneamente con minociclina 100 mg dos veces al día en 14 pacientes con EM RR.⁷⁰ La combinación fue bien tolerada. Se están realizando dos estudios de seguridad/eficacia, el primero evalúa la combinación de acetato de glatiramer con minociclina y el segundo la combinación de doxiciclina oral (otro potente inhibidor de las MMP) con IFN-β-1a intramuscular.^71,72 Los resultados preliminares del primer estudio son promisorios.⁷²


IFN-β y quimioterapias inmunosupresoras de acción amplia

IFN-β y ciclofosfamida

Se ha estudiado la ciclofosfamida, un agente alquilante con potentes efectos citotóxicos e inmunosupresores, en ensayos controlados y no cegados que utilizaron altas dosis intravenosas como terapia de inducción o en ciclos repetidos; estos regímenes mostraron beneficio en los pacientes con EM secundaria progresiva en algunos estudios,^73,74 pero no en todos ellos.⁸⁵ La ciclofosfamida tiene múltiples efectos colaterales que incluyen leucopenia, miocarditis, cistitis hemorrágica y alopecia. Por lo tanto, la ciclofosfamida se considera un tratamiento en los pacientes con enfermedad activa que no han respondido a tratamientos menos tóxicos o que tienen una evolución rápidamente progresiva.^76,77

Un ensayo controlado que evaluó IFN-β-1a con 6 ciclos mensuales de ciclofosfamida + metilprednisolona IV o ésta sola en 59 pacientes que no respondieron al tratamiento estándar con IFN-β sugirió que la ciclofosfamida puede ser superior a la metilprednisolona IV combinada con IFN-β-1a. Sin embargo, probablemente sea necesario el tratamiento con ciclofosfamida durante más de 6 meses, sobre todo en los pacientes que presentan un refuerzo continuo con gadolinio a pesar del tratamiento con IFN-β.⁷⁸ Otros datos preliminares de un estudio controlado y aleatorizado de 9 meses de duración de IFN-β-1a con ciclofosfamida oral semanal (150 mg a 200 mg/m²) o placebo en un grupo de 24 pacientes con enfermedad en recaída mostraron que la ciclofosfamida oral era bien tolerada. Los pacientes que recibieron ciclofosfamida respondieron mejor que aquellos que sólo recibieron IFN-β.⁷⁹


IFN-β y mitoxantrona

Una cohorte pequeña de 10 pacientes con EM RR o EM secundaria progresiva con respuesta incompleta al tratamiento con IFN-β-1b recibieron IFN-β-1b combinado con mitoxantrona (5 mg/m²) mensual.⁸⁰ Dentro de los 6 meses de seguimiento, hubo una disminución de la cantidad de lesiones que reforzaban con gadolinio en la RMN y en la cantidad de recaídas. No se observaron efectos colaterales graves y la combinación pareció segura y beneficiosa.⁸⁰ Se necesitan estudios prolongados de mayor tamaño antes de obtener conclusiones finales.


Tratamiento de inducción con mitoxantrona antes del tratamiento con acetato de glatiramer comparado con acetato de glatiramer solo

Los resultados preliminares de un estudio de seguridad/eficacia aleatorizado que evaluó una terapia de inducción breve con mitoxantrona (3 ciclos mensuales de 12 mg/m² de mitoxantrona/mes) seguida por tratamiento con acetato de glatiramer durante 15 meses comparada con acetato de glatiramer solo durante 18 meses en pacientes con EM RR indican que la combinación fue bien tolerada. Hubo una tendencia hacia una menor tasa de recaídas en el grupo con la combinación (0.16 versus 0.32 en el grupo con acetato de glatiramer). La terapia combinada produjo una reducción mayor del 89% (p = 0.0001) en la cantidad total de lesiones que reforzaban con gadolinio a los 6 y 9 meses, comparada con el acetato de glatiramer solamente.⁸¹ Los datos de un estudio retrospectivo de Boggild y col. observaron que esta combinación producía una reducción del 90% en la tasa de recaídas en 27 pacientes, algunos de los cuales no habían recibido ningún tratamiento. Esto persistió durante un período de observación de hasta 6.5 años.⁸² Se está realizando un estudio prospectivo más grande.⁸²


Otros tratamientos combinados

Estatinas

Los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, las "estatinas", reducen el colesterol y pueden tener efectos inmunomoduladores independientes de sus propiedades reductoras del colesterol. Las estatinas pueden tener propiedades antiinflamatorias y neuroprotectoras.^83-85 Un estudio multicéntrico, aleatorizado, con evaluadores cegados y grupos paralelos de Suiza está llevando a cabo el Swiss Atorvastatin and IFN-β-1b en EM (SWABIMS), que investiga la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de la atorvastatina (40 mg) en los pacientes con EM RR tratados con IFN-β-1b.⁸⁶ Los resultados estarán disponibles en otoño de 2007.

Además, pronto se llevará a cabo un ensayo que combina una estatina (atorvastatina) con BHT-3009, un plásmido de ADN que expresa la proteína básica de mielina humana de longitud completa. Treinta pacientes serán asignados aleatoriamente a BHT-3009 solo o combinado con atorvastatina en un estudio de fase I/II.⁸⁷ Sobre la base de datos recientes en un modelo animal que mostró efectos beneficiosos (que previnieron o revirtieron la EAE clínica e histológica al combinar dosis subóptimas de acetato de glatiramer y atorvastatina) se está planificando cuidadosamente un estudio clínico en pacientes con EM para evaluar esta combinación.⁸⁸


Agentes para enfermedades infecciosas (antivirales, antibacterianos)

Varios autores creen que la EM está relacionada con una infección en progresión o reactivada y varios microorganismos (que incluyen HHV-6, virus de Epstein-Barr y Chlamydia pneumoniae) han sido asociados con la enfermedad. No es clara la relación causa-efecto entre los agentes infecciosos y la fisiopatología de la enfermedad.⁸⁹ Un estudio piloto de pequeño tamaño que comparó el beneficio de una terapia combinada de antibióticos (rifampicina, 300 mg dos veces al día con azitromicina, 500 mg en días alternos) durante 6 meses en comparación con placebo mostró una tendencia a un efecto beneficioso.⁹⁰ Los resultados preliminares de los ensayos de tratamiento con agentes antivirales como valaciclovir solo o combinado con terapias beneficiosas comprobadas (IFN-β, acetato de glatiramer) han sido desalentadores.⁹¹


Otras terapias

Se han citado otras múltiples estrategias que incluyen vitamina B₁₂ 1 mg IM semanal con lofepramina (70 mg) o L-fenilalanina (500 mg dos veces al día),^92,93 GEMPS1 (una combinación oral de polipéptidos funcionales, ácidos grasos, antioxidantes, eliminadores de radicales libres y aminoácidos unidos individualmente a polilisinas lineales),⁹⁴ y una dieta hipograsa con suplemento de omega-3⁹⁵ solo o como agregado a las terapias de plataforma. Las combinaciones parecen ser seguras pero se necesitan estudios con muestras más grandes para evaluar su eficacia.


Conclusiones

La esclerosis múltiple es una enfermedad tratable pero todavía no es curable. Las terapias actuales son principalmente efectivas como profilaxis en el estadio de RR de la enfermedad, mientras que las terapias más agresivas que parecen ser beneficiosas en el estadio progresivo tienen sólo un beneficio limitado y una toxicidad importante. El neurólogo general individualiza en la actualidad las recomendaciones de la terapia combinada para una indicación aún no autorizada, a menudo en consulta con un especialista en EM. Sin embargo, es necesario estudiar el beneficio de estas terapias combinadas con estudios controlados bien diseñados.

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