Turning Serendipity into Certainty: Meeting highlights From Advances in Anti-Inflammatory Therapeutics, November 20th - 21st 2006, London, UK

Abstract
This meeting highlighted early discovery to early clinical development of anti-inflammatory drugs. New compounds included kinase inhibitors, receptor modulators and an extended use for an existing drug, revlimid, in a further indication. Risk mitigation strategies to improve the likelihood of clinical success was a dominant feature of the meeting.

Key words
kinase, receptor, anti-inflammatory drug, revlimid, complex regional pain syndrome, glucocorticoid receptor agonist, NSAID

Artículo completo
El Strategic Management Institute (SMi) patrocinó el congreso “Adelantos en la Terapéutica Antiinflamatoria” que se llevó a cabo en Londres el 20 y 21 de noviembre de 2006. Hubo 45 asistentes de grandes y pequeñas empresas farmacéuticas e instituciones académicas.

El objetivo de la reunión fue la aplicación amplia de fármacos con actividad antiinflamatoria que modulan la respuesta inmune en algunas enfermedades humanas. Estas enfermedades incluyen artritis reumatoidea (AR) y artrosis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad cardiovascular, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y mieloma múltiple. Se presentó la información que sustenta todas las etapas de descubrimiento de un fármaco, desde la identificación del objetivo y la validación conducentes a la optimización, hasta las etapas inicial y final del desarrollo clínico. Una conferencia clave de Lisa Marshall (Johnson & Johnson) fue dedicada al desarrollo de los agentes antiinflamatorios para el estudio preliminar de eficacia. Se intentaba comprender el desgaste y de qué modo el uso de imágenes y biomarcadores clínicos, modelos animales de predicción y combinaciones de fármacos para tomar decisiones mejor informadas pueden reducir el riesgo involucrado en el desarrollo de los fármacos en las primeras etapas. Este informe contiene los puntos destacados del encuentro y concluye con algunos enfoques sobre los desafíos y las oportunidades que plantea el descubrimiento de los fármacos.


Puntos culminantes del encuentro

La quinasa I kappa (IκK) ha surgido como blanco^1,2 para los agentes antiinflamatorios, ya que mediante el análisis genético sobre la IκK2 se demostró que esta quinasa es esencial para la producción del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la interleuquina (IL) 1β. Esto ha desembocado en los esfuerzos de varias compañías por descubrir y desarrollar distintas clases de inhibidores de bajo peso molecular.^3,4 El descubrimiento y la caracterización de MLN-120B (también conocido como ML120B), un inhibidor de la IκK2, fue presentado por Yajun Xu (Millenium Pharmaceuticals). El MLN120B^5,6 inhibió la IκK2 (IC₅₀ = 45 nM, Ki = 20 nM) y mostró una selectividad más de mil veces mayor sobre diferentes quinasas. También mostró actividad⁶ tanto en modelos agudos [lipopolisacárido (LPS) de la rata; ED₅₀ = 11 mg/kg, dos veces al día, por vía oral (VO)] como crónicos [artritis de la rata inducida por adyuvantes (ARIA); ED₅₀ = 11 mg/kg, dos veces al día, VO, y artritis de la rata inducida por colágeno (ARIC); ED₅₀ = 7 mg/kg, dos veces al día, VO]. El MLN-120B (5, 30 y 50 mg/kg, dos veces al día, VO) previno la pérdida de peso grave inducida por dexametasona. El fármaco (30 mg/kg, dos veces al día, VO) redujo los puntajes histológicos en un 50% en el modelo de ARIA y preservó la integridad ósea según el análisis con rayos X cuando las dosis fueron mayores de 10 mg/kg. También redujo (30 mg/kg, dos veces al día, VO) las concentraciones del biomarcador de proteína de matriz oligomérica del cartílago (PMOC) en un 50% en el modelo de ARIA y redujo las concentraciones de PMOC en un 25% cuando se dosificó con el mismo régimen en el modelo de ARIC. Se investigó el efecto del compuesto sobre los biomarcadores en ese modelo. El MLN-120B (3, 10 y 30 mg/kg, VO, dos veces al día) inhibió la haptoglobina en un 45%, 67% y 67%, respectivamente, e inhibió la glucoproteína ácida alfa 1 en un 72%, 81% y 81%, respectivamente. Un fármaco candidato entró en desarrollo clínico en agosto de 2006.

El descubrimiento de inhibidores de la quinasa de molécula pequeña que modulan la cascada de señalización del factor nuclear kappa-B (NF-κB) fue presentado por Klaus Dembowsky (Ingenium Pharmaceuticals AG). No se descubrió la quinasa blanco aunque se estableción que es distinta de la quinasa de la proteína activada por el mitógeno p38 (MAP) y las quinasas IκB (IκK). Se describieron dos compuestos denominados IPAG-11 e IPAG-13. Este último tiene las siguientes propiedades: peso molecular = 370, logP = 0.98, clogP = 2.14, log MA = 2.9, pKa = 5.81, PSA = 107.2. El compuesto cumple con las reglas de Lipinski, no mostró actividad inhibitoria apreciable en la citocromo P₄₅₀ y se une a las proteínas plasmáticas en un 85% a 90% dependiendo de la especie. Después de su dosificación en la rata (30 mg/kg, VO), se detectaron 20 μM en el plasma, lo que se correlacionó con la eficacia in vivo comunicada en modelos animales. El IPAG-13 es un sustrato de la glucoproteína P, no mostró ninguna actividad inhibitoria contra un panel de otras proteínas quinasas y receptoras de parejas de proteínas (GPCR), no tuvo ninguna actividad contra el canal del gen relacionado con el éter a go-gó humano (hERG) y no mostró ningún efecto relacionado con el mecanismo en estudios de dosificación de 7 y 14 días en ratas. En un ensayo de expresión genética en el cual se midió la actividad de supresión de NF-κB con el uso de un indicador de luciferasa, IPAG-11 IC₅₀ = 1.5 μM, IPAG-13 = 2 μM y BMS345541 (un inhibidor de IκK) = 2 μM. Se investigaron los efectos de IPAG-13 en células mononucleares de sangre periférica humana estimuladas por LPS; IC₅₀ para la liberación de factor de necrosis tumoral alfa (FNT-α) = 2 μM, IL-1β = 4 μM, IL-6 = 1.5 μM e IL-10 = 0.4 μM. En sangre entera humana preparada con LPS, el IPAG-13 inhibió las citoquinas con los siguientes valores de IC₅₀; FNT-α = 20 μM, IL-6 = 7 μM, IL-18 = 8 μM. También se evaluó IPAG-13 en sangre entera humana en la cual se determinó la inducción de IL-2 con enterotoxina estafilocócica B y produjo valores de IC₅₀ de 6 μM para la liberación de IL-2, los valores de IC₅₀ para la liberación de IL-6 e IL-10 fueron 6 μM y 7 μM, respectivamente.

También se evaluó el IPAG-13 en algunos modelos animales. En ratones preparados con LPS a los que se administró IPAG-13 (100 mg/kg, VO) se observó la supresión completa de IL-6 y FNT-α, y se comunicaron efectos mínimos cuando la dosis fue de 10 mg/kg. Este compuesto fue eficaz cuando se administró de forma profiláctica y terapéutica (30 min después de la carga de LPS) en ratones. En un modelo murino de carragenina, el IPAG-13 redujo la tumefacción de la pata aproximadamente en un 50% con una eficacia comparable a la indometacina. También tuvo efectos sobre la hiperalgesia térmica, según se determinó en el modelo del ratón, y condujo a una eficacia de salida de Hargreaves similar al naproxeno. El compuesto también mostró eficacia (10 mg/kg, por vía subcutánea) en un modelo de mono rhesus de hiperalgesia térmica inducida por carragenina.

El IPAG-13 también mostró eficacia en un modelo murino de dermatitis alérgica inducido por haptenos, en el que condujo a una reducción de alrededor del 50% en la inflamación y mostró una eficacia comparable a la dexametasona. Por último, el compuesto ha sido estudiado en un modelo murino de artritis inducida por anticuerpos anticolágeno y mostró una eficacia comparable a la dexametasona. El IPAG-13 (50, 100 o 150 mg/kg, VO dos veces al día) mostró una inhibición dependiente de la dosis en la artritis que fue bloqueada completamente en 100 y 150 mg/kg.

En la actualidad, el programa químico está optimizando los compuestos para aumentar su potencia y selectividad, y produjo compuestos mejores en IPAG-116, IPAG-161 e IPAG-173. Se espera un candidato clínico para los primeros meses de 2007.

La lenalidomida es un agente inmunomodulador derivado de la talidomida con mejor seguridad y tolerabilidad que ha sido aprobado para el tratamiento del mieloma múltiple.^7,8 Sai Shankar (Celgene) describió el uso de lenalidomida en el síndrome del dolor regional complejo.⁹ Este síndrome, también denominado síndrome de causalgia y distrofia simpática refleja es un cuadro neurológico que conduce a un estado de dolor crónico. El síntoma clave del síndrome de dolor regional complejo es el dolor intenso continuo desproporcionado a la gravedad de la lesión. Este síndrome se presenta principalmente en uno de los brazos, piernas, manos o pies y afecta entre 150 000 y más de un millón de pacientes. A menudo, el dolor se propaga hasta afectar todo el brazo o la pierna. Las características típicas incluyen modificaciones impresionantes del color y la temperatura de la piel sobre la extremidad o la parte del cuerpo afectada producidos por los cambios vasculares, que se acompañan por dolor ardiente intenso, sensibilidad de la piel, sudoración y tumefacción. Algunos estudios previos mostraron concentraciones elevadas de las citoquinas proinflamatorias FNT-α e IL-6 en las ampollas producidas por succión en los pacientes con el síndrome del dolor regional complejo.^10-13 Coincidentes con estas observaciones, algunos estudios de casos de dos pacientes con este síndrome tratados con el inhibidor biológico del FNT-α infliximab mostraron una disminución del dolor, la temperatura y el edema de la extremidad afectada.¹⁴ El tratamiento satisfactorio con talidomida¹⁵ de un paciente con síndrome del dolor regional complejo condujo a la investigación de lenalidomida en este trastorno. Los datos de ensayos clínicos provenientes de un estudio abierto de 40 pacientes que recibieron lenalidomida (10 mg/kg) mostraron una importante reducción del dolor determinada mediante los índices de intensidad de dolor diario, BPI, MPI y el Short-Form McGill Pain Questionnaire (SFMPQ). Además, los pacientes comunicaron una mejoría funcional positiva y mejor calidad del sueño y un alivio sintomático amplio del síndrome del dolor regional complejo; sin embargo, algunos efectos adversos que incluyeron constipación y sedación representaron un factor limitante. Se realizarán otros estudios a doble ciego en síndrome del dolor regional complejo y radiculopatía crónica (dolor, entumecimiento, parestesias y debilidad de las extremidades), junto con el descubrimiento de agentes inmunomoduladores de tercera generación con mayor potencia y límites superiores de seguridad.

El descubrimiento y el desarrollo de agonistas selectivos del receptor de estrógenos beta (ERβ) fue presentado por Ronald Magolda (Wyeth) e ilustrado mediante los ligandos selectivos ERB-041 y WAY-202196, como ejemplos de una optimización importante que conduce a la selección de agentes candidatos.¹⁶ Estos compuestos son agonistas altamente selectivos del ERβ y se describió su actividad en varios modelos de enfermedad humana en roedores. Algunos estudios mostraron que el ERβ no medió la actividad conservadora del hueso de los estrógenos sobre el esqueleto de la rata y no afectó la ovulación, la cantidad de ovocitos ni el aumento de peso inducido por la ovariectomía. Además, se demostró que estos compuestos eran no uterotróficos en ratas sexualmente maduras tratadas con estradiol (0.06 μg/rata) y ERB-041 (50 mg/kg) o WAY-202196 (50 mg/kg) y no sostuvieron el desarrollo de la glándula mamaria inducido por progesterona, es decir fueron no mamotróficos. El ERB-041 tuvo un efecto beneficioso espectacular en el modelo de enfermedad intestinal inflamatoria en la rata transgénica HLA-B27 y el modelo de artritis inducida por adyuvante en la rata Lewis. Tanto el ERB-041 como el WAY-202196 (0.1-20 mg/kg, dos veces al día, VO) demostraron una disminución dependiente de la dosis en la diarrea, que pudo ser revertida con la administración de un antagonista del ERβ¹⁷ (ICI-182780, 25 mg/kg, dos veces al día, por vía subcutánea), lo que confirmó así la participación de ERβ. Dosis orales diarias de tan sólo 1 mg/kg revirtieron la diarrea crónica de ratas transgénicas HLA-B27 y mejoraron los puntajes de la enfermedad histológica en el colon. Tanto ERB-041 como WAY-202196 –cuando fueron administrados con el mismo régimen, ya fuera de forma profiláctica o terapéutica en el modelo de la artritis inducida por adyuvante– redujeron los puntajes articulares de 12 (inflamación máxima) a 1 en un período de 10 días. Se redujeron significativamente (50% al 75%) la sinovitis y los puntajes histológicos de Mankin (cartílago articular). Sobre la base de estudios en un modelo animal de endometriosis que mostró que los agonistas del ERβ pueden reducir la progresión de las lesiones.¹⁸ El ERB-041 se encuentra actualmente en ensayos clínicos en fase II para endometriosis y el WAY-202196 está por ingresar en estudios clínicos de fase I.

Los moduladores selectivos del receptor de glucocorticoides¹⁹ y el descubrimiento de LGD5552 fueron descritos por Andres Negro-Vilar (Ligand Pharmaceuticals). El LGD5552 se une al receptor de glucocorticoides (Ki = 1.7 nM) y regula la transcripción específica de genes y de células. En un modelo de ARIA, el LGD5552 (30 mg/kg) redujo el volumen de la pata con una eficacia igual a la prednisolona (30 mg/kg) en un período de 30 días después de la administración de adyuvante (Mycobacterium butyricum) por vía intradérmica en la rata Lewis. Después de 7 días de administración, se determinaron las concentraciones de proteína quimioatrayente de monocitos (MCP-1) e IL-10. El LGD5552 (3, 10 y 30 mg/kg) mostró una reducción dependiente de la dosis de las concentraciones de MCP-1 en suero y una eficacia superior comparado con la prednisolona (3, 10 y 30 mg/kg). Las concentraciones de MCP-1 se redujeron en alrededor del 75% con LGD5552 (30 mg/kg) comparado con una reducción de alrededor del 35% con prednisolona (30 mg/kg). Además, en dosis de 30 mg/kg aumentó la producción de la proteína IL-10 en un 400% en comparación con prednisolona en la misma dosis. Se exploró la eficacia del LGD5552 en un modelo de encefalitis autoinmune experimental en la rata. En este modelo, el agente suprimió completamente la incidencia de esta encefalitis. En un modelo ARIC, el LGD5552 mostró una reducción similar en el puntaje de artritis cuando se comparó con prednisolona en el mismo intervalo de dosis (3, 10 y 30 mg/kg).

Los efectos colaterales bien documentados de los esteroides se exploraron en varios estudios. Comparado con prednisolona en el mismo intervalo de dosis (3, 10 y 30 mg/kg), el LGD5552 mostró menos efectos negativos sobre la resorción ósea, la formación de hueso longitudinal en la mitad del fémur y de hueso perióstico y la grasa corporal determinada mediante absorciometría de rayos X de doble energía después de 4 semanas de tratamiento. Se investigaron los efectos del LGD5552 sobre la presión arterial en un modelo de hipertensión en ratas y se los comparó con prednisolona en el mismo intervalo de dosis (1, 3, 10 y 30 mg/kg). No se observó ningún aumento en la presión arterial media con ninguna dosis de LGD5552, mientras que la prednisolona (3, 10 y 30 mg/kg) produjo un aumento estadísticamente significativo en la presión arterial. Esto puede explicarse por la consideración del perfil de expresión del gen de la angiotensina II que es elevado 10-20 veces por la prednisolona (30 y 80 mg/kg) pero que se eleva 2-3 veces con el tratamiento con LGD5552 (30 y 60 mg/kg).

William Hipkin (Schering-Plough) presentó una revisión seleccionada de fracasos y éxitos clínicos con antagonistas de los receptores de quimioquinas de molécula pequeña. Se mostró previamente que el antagonista del CCR1 CP-481,715 descubierto en Pfizer era un antagonista efectivo del receptor in vitro²⁰ y presentó signos positivos en relación con una reducción de la cantidad de células en las biopsias sinoviales tomadas de 16 enfermos con AR en un estudio en el que los pacientes recibieron el fármaco durante 14 días.²¹ Sin embargo, en un estudio en fase II, el CP481,715 no demostró eficacia clínica en los pacientes con AR a las 6 semanas.

El antagonista CXCR3 de Amgen (AMG-487, también conocido como T-487) fue negativo en un estudio en fase II de psoriasis donde el puntaje del índice de gravedad de la superficie con psoriasis no mostró ninguna diferencia significativa respecto del placebo. En este ejemplo se sugirió que la variabilidad en el efecto farmacodinámico y, por lo tanto, la exposición del paciente podría explicar los datos negativos.

El antagonista del CCR-2 MK-0812, descubierto por Merck, fue analizado en un estudio en fase II de 12 semanas de duración en 149 pacientes con AR. El MK-0812 en una dosis de 0, 4 o 10 mg no mostró mejorías significativas para ningún criterio de valoración. El grupo placebo mostró más mejoría que aquellos pacientes que recibieron MK-0812. Las concentraciones del biomarcador inflamatorio general proteína C-reactiva aumentaron en el grupo tratado con MK-0812, lo que indicó que el agente tenía actividad proinflamatoria. El ensayo se concluyó prematuramente ya que se consideró que existía una baja probabilidad de obtener un resultado clínico positivo.

El antagonista de CXCR2 SCH-527123, descubierto por Pharmacopeia, se encuentra bajo desarrollo en Schering-Plough para el tratamiento potencial de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). El SCH-527123 tiene una selectividad 100 veces mayor para CXCR2 humana sobre CXCR1 en un ensayo funcional. El agente (2 nM) inhibió la quimiotaxis de los neutrófilos humanos mediada por CXCR2 en un 70%. Este compuesto demostró una inhibición dependiente de la dosis en un modelo de rata de neutrofilia pulmonar inducida por pentóxido de vanadio (ED₅₀ = 1.3 mg/kg). Este compuesto tiene biodisponibilidades de 33%, 21% y 39% en la rata (10 mg/kg), el perro (5 mg/kg) y el mono (3 mg/kg). En marzo de 2006, se comunicó que un estudio en fase I en 18 voluntarios sanos mostró que el SCH-527126 inhibía la neutrofilia derivada del esputo e inducida por ozono, lo que indicó el potencial del fármaco para el tratamiento de la EPOC.


Antiinflamatorios no esteroides (AINE) e inhibidores de la ciclooxigenasa

Gordon Letts (NitroMed) presentó las vías potenciales para favorecer el desarrollo de la serie de AINE de inhibidores selectivos y no selectivos de la ciclooxigenasa (COX-1/COX-2) prescritos con frecuencia. Se demostró en estudios preclínicos que los AINE dadores de óxido nítrico (NO) reducen la inflamación en las células endoteliales y promueven la función endotelial, mientras confieren también protección al aparato digestivo. Se comparó el naproxeno con los dadores de NO inhibidores no selectivos de la COX NMI-1182 y naproxcinod (AZD-3582, HCT-3012), ambos derivados del naproxeno, en desarrollo por NiCox, en un modelo de inflamación en roedores; se utilizaron como criterios de valoración la comparación de las concentraciones de PGE2 y los recuentos de leucocitos totales para los tres fármacos. Los compuestos dadores de NO fueron tan eficaces como los AINE no dadores de NO y confirieron protección al aparato digestivo, y se formaron más lesiones gástricas luego del tratamiento con un análogo de NMI-1182, llamado NMI-1089, que carecía del grupo NO funcional. Se anticipa que el naproxcinod recibirá la aprobación acelerada de la FDA luego de algunos estudios de seguridad en fase III, es decir que en este momento no se consideran necesarios los estudios de efectos.

Su presentación incluyó datos clínicos sumarios para HCT 3012, NO-naproxeno (desarrollado juntamente con AstraZeneca hasta la fase II), miembro de la clase de fármacos de inhibidores de la ciclooxigenasa dadores de NO en el estudio Osteoarthritis South Italy Study (OASIS), estudio de eficacia y seguridad de fase II en la artrosis. En este estudio de 6 semanas de duración, los pacientes recibieron placebo, HCT 3012 (125, 375 o 750 mg dos veces al día), rofecoxib (25 mg cuatro veces al día) o naproxeno (500 mg dos veces al día). El criterio de valoración clínico primario fue una diferencia en el puntaje de dolor Western Ontario and McMaster Universities (WOMAC) entre los valores basal y medio a las semanas 4 y 6. En todos los grupos el tratamiento activo distinto del HCT 3012 (125 mg) fue estadísticamente superior al placebo y el HCT 3012 (375 y 750 mg) fue estadísticamente no inferior al rofecoxib (25 mg) y similar al naproxeno (500 mg). En un segundo estudio, se comparó HCT (375 mg) con placebo y naproxeno (500 mg) en un ensayo de 6 semanas de duración en el que el criterio primario de valoración fue la incidencia de úlceras gástricas o duodenales evaluadas mediante gastroscopia a las 6 semanas. El 14% de los pacientes presentó una úlcera en el grupo tratado con naproxeno (500 mg) comparado con el 9% en el grupo con HCT 3012 (375 mg). Se evaluó el efecto de HCT 3012, rofecoxib y naproxeno comparado con placebo sobre la presión arterial sistólica a partir de los análisis de datos acumulados de más de 3 000 pacientes en estudios de fase II. Mientras el naproxeno (500 mg) produjo un aumento leve de la presión arterial (aproximadamente 1 mm Hg), el HCT 3012 redujo la presión arterial entre 3-4 mm Hg. Estos datos están de acuerdo con estudios anteriores que evaluaron los efectos de los inhibidores de la COX-2 y los AINE sobre la presión arterial en pacientes con hipertensión, artrosis y diabetes mellitus tipo 2.²²


Sinopsis

El encuentro señaló las similitudes existentes en los procesos patológicos de distintos trastornos inmunomediados e inflamatorios de los seres humanos. Algunos temas tuvieron un interés particular durante el congreso. Primero, la identificación de compuestos que poseen propiedades similares a fármacos cercanos contra una nueva quinasa involucrada en la cascada de señalización de NF-κB puede proporcionar tanto compuestos promisorios como un nuevo blanco para otras investigaciones de moléculas pequeñas. El ingreso en desarrollo clínico de un inhibidor oral de IκK es otra forma de atenuar esta vía y la expresión simultánea de proteínas proinflamatorias. El inventario de antagonistas de los receptores de quimioquinas que ingresaron en estudios clínicos está aumentando gradualmente y se ha cumplido con distinto éxito. Sin embargo, en muchos casos debemos ser cuidadosos en no descartar el objetivo en la indicación elegida a probar, cuando es posible que el fármaco en investigación no tenga cualidades óptimas para evaluar el objetivo hasta el final. Los adelantos recientes con los moduladores de los receptores de estrógenos y de glucocorticoides prometen un verdadero potencial, dada su capacidad para ser tratados como objetivos para el descubrimiento de fármacos y su potencial para desplazar los tratamientos existentes al proporcionar fármacos más eficaces con perfiles superiores de seguridad.

Es particularmente interesante la ampliación de las indicaciones potenciales de lenalidomida en el síndrome del dolor regional complejo cuando se presentó la oportunidad de tratar un paciente que presentaba mieloma múltiple y este trastorno comórbido y en quien el tratamiento tuvo éxito en ambos trastornos. Dado que el síndrome del dolor regional complejo es relativamente poco sensible al tratamiento con opioides o morfina, agentes antiepilépticos como la gabapentina y los antidepresivos, surge el interrogante de si su tratamiento con lenalidomida puede definir un nuevo trastorno doloroso. Nos podríamos preguntar también si se podría explorar racionalmente la ampliación de la indicación a los fármacos existentes mediante el tratamiento de los pacientes con comorbilidades asociadas, proceso que generaría el uso ampliado del fármaco y que puede ofrecer un potencial sintomático o modificador de la enfermedad en un trastorno que hasta ahora tiene baja respuesta al tratamiento.

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