Autor: B.J Marais Columnista Experto de SIIC Artículos publicados por B.J Marais

Conclusión breve
En todos los casos de niños mayores de 10 años con síntomas sospechosos de tuberculosis se debe realizar un frotis de esputo de rutina en el nivel de atención primaria, la pesquisa de los contactos y la aplicación de medidas preventivas a los contactos de alto riesgo.

Resumen

Uno de los aspectos fascinantes de la tuberculosis (TB) infantil es el amplio espectro de las alteraciones histopatológicas, lo que requiere una clasificación precisa de los hallazgos. Este manuscrito proporciona un breve panorama general de la diversidad de presentaciones clínicas observadas en los niños con TB y hace hincapié particularmente en la TB que imita las formas del adulto. La enfermedad cavitaria en los niños puede ser el resultado de tres procesos anatomopatológicos distintos: 1) la escasa limitación dentro del foco de Ghon (principalmente en los niños muy pequeños o inmunocomprometidos), 2) la aspiración de bacilos virulentos luego de la erupción de una adenopatía en una vía aérea con neumonía caseosa consiguiente y destrucción del parénquima (principalmente en los menores de 5 años) y 3) la enfermedad de tipo adulto (principalmente en los niños mayores de 10 años). Es incierto aún el mecanismo fisiopatológico exacto subyacente a la enfermedad de tipo adulto. La combinación de una intensa respuesta inmune mediada por células junto con la mayor supervivencia y proliferación del microorganismo en los vértices pulmonares puede iniciar un círculo vicioso de destrucción parenquimatosa. Esta hipótesis puede explicar la aparición súbita de la enfermedad de tipo adulto alrededor de la pubertad, así como la localización anatómica típica de las cavidades pulmonares. La mayoría de los niños con enfermedad de tipo adulto tienen frotis de esputo positivos y el diagnóstico se puede realizar con la microscopia de rutina del frotis de esputo en la atención primaria. Debido a la gran carga de microorganismos se debe aplicar el mismo fundamento terapéutico utilizado en los adultos con TB con frotis de esputo positivo, lo cual justifica el uso de cuatro drogas durante la fase intensiva inicial. Estos niños plantean un riesgo considerable de transmisión, sobre todo en comunidades cerradas como las escuelas y también se debe considerar la pesquisa de los contactos cercanos.

Palabras clave
niños, TB, tipo adultos

Clasificación en siicsalud
Artículos originales> Expertos del Mundo>
página www.siicsalud.com/des/expertos.php/87109

Especialidades
Principal: Infectología, Pediatría, 
Relacionadas: Atención Primaria, Bioquímica, Diagnóstico por Imágenes, Diagnóstico por Laboratorio, Epidemiología, Farmacología, Inmunología, Medicina Familiar, Medicina Farmacéutica, Medicina Interna, Salud Pública, 

Enviar correspondencia a:
Ben J. Marais, Desmond Tutu TB Centre and the Department of Paediatrics and Child Health, Faculty of Health Sciences, Stellenbosch University, 7505, Tygerberg, Sudáfrica

Patrocinio y reconocimiento
Patrocinio: Empleado por las distintas instituciones que se han mencionado.

Adult-Type TB in Children

Abstract
One of the fascinating aspects of childhood tuberculosis (TB) is the diverse spectrum of pathology, which necessitates accurate disease classification. This manuscript provides a brief overview of the disease diversity observed in children with TB, with particular emphasis on adult-type TB. Cavitary disease in children may result from three distinct pathologic processes; 1) poor containment within the Ghon focus (mainly very young and/or immune compromised children), 2) aspiration of virulent bacilli following eruption of a diseased lymph node into an airway with resultant caseating pneumonia and parenchymal destruction (mainly children < 5yrs of age), and 3) from adult-type disease (mainly children > 10yrs of age). The exact pathological mechanism underlying adult-type disease remains uncertain. The combination of a destructive cell mediated immune response together with increased organism survival and proliferation in the lung apices, may initiate a vicious circle of parenchymal destruction. This hypothesis may explain the sudden emergence of adult-type disease around puberty, as well as the typical anatomical location of the lung cavities. Most children with adult-type disease are sputum smear-positive and can be diagnosed with routine sputum smear microscopy at primary health care level. Due to the high organism load the same treatment rationale used in adults with sputum smear-positive TB would apply, which justifies the use of four drugs during the initial intensive phase. These children pose a considerable transmission risk, particularly in congregate settings such as schools, and screening of close contacts should also be considered.

Key words
children, TB, adult-type

Artículo completo
Introducción

De los 8.3 millones de nuevos casos estimados de tuberculosis (TB) diagnosticados globalmente en el año 2000, se calcula que 884 019 (11%) fueron niños.¹ Los niños en las regiones endémicas implican una carga enorme de enfermedad por TB,² la cual pocas veces es apreciada debido a las dificultades diagnósticas y a la mala calidad de los registros.³ Los niños pequeños pocas veces presentan TB con frotis de esputo positivo y como los esfuerzos por controlar la TB en las regiones endémicas se concentran primariamente en los casos más infecciosos, los niños a menudo son excluidos de las prácticas de registro y notificación de rutina. Es importante registrar la morbimortalidad asociada con la TB infantil porque el tratamiento es barato y eficaz. Además, la TB infantil es el resultado de transmisión reciente y, por lo tanto, la carga de la TB infantil refleja el nivel de control de la TB logrado en una comunidad particular.⁴ Las pautas más recientes de la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomiendan que los programas nacionales de TB incluyan a los niños en las estadísticas nacionales de TB.⁵ Esto debe proporcionar datos más amplios sobre la TB infantil en el futuro. Una encuesta comunitaria amplia llevada a cabo en Ciudad del Cabo, Sudáfrica, indicó que el 13.7% de los casos ingresados en el registro de TB eran niños menores de 13 años, después de validar el diagnóstico de TB, se calculó que la incidencia corregida de TB infantil en esta comunidad era de 407/100 000/año.⁶

Este manuscrito proporciona un breve panorama general de la diversidad de presentaciones clínicas observadas en los niños con TB y hace especial hincapié en la TB de tipo adulto.


Diversidad de presentaciones clínicas

La TB infantil muestra un amplio espectro diverso de presentaciones histopatológicas, con perfiles de enfermedad definidos dependientes de la edad⁷ (Figura 1). La infección primaria por Mycobacterium tuberculosis tiene lugar habitualmente cuando un niño inhala gotitas vaporizadas infecciosas, lo que conduce a un proceso neumónico localizado, denominado foco primario (de Ghon). A partir del foco de Ghon, los bacilos drenan a través de los linfáticos locales hacia los ganglios linfáticos regionales. Los lóbulos superiores drenan hacia los ganglios paratraqueales homolaterales, mientras que el resto del pulmón drena hacia los ganglios perihiliares. La combinación del foco de Ghon (con cierta reacción pleural suprayacente o sin ella) y la afección de los ganglios linfáticos regionales se denomina complejo de Ghon. La progresión de la enfermedad puede tener lugar en el sitio de depósito del microorganismo (foco de Ghon), dentro de los ganglios linfáticos regionales o luego de la propagación de la enfermedad⁸ (Figura 2).












La enfermedad cavitaria en los niños puede ser resultado de tres procesos anatomopatológicos distintos. Dentro del foco de Ghon la limitación suele ser satisfactoria, pero la progresión de la enfermedad puede ser resultado de una limitación escasa o "excesiva". 1) Una limitación escasa y la proliferación sin restricciones del microorganismo pueden producir daño parenquimatoso excesivo, con ruptura final del foco de Ghon. Los lactantes y los niños VIH positivos, que tienen escasas respuestas de inmunidad celular, son más vulnerables a este tipo de cavitación, denominada enfermedad por foco de Ghon complicado⁸ (Figura 3). 2) La aspiración de bacilos virulentos luego de la erupción de una adenopatía en una vía aérea puede conducir a un proceso neumónico en expansión con destrucción del parénquima y formación de cavidades. Los niños menores de 5 años son más vulnerables a presentar esta manifestación de la enfermedad debido al agrandamiento exuberante de los ganglios linfáticos y al tamaño relativamente pequeño de sus vías aéreas⁸ (Figura 4). Por el contrario, los niños inmunocompetentes mayores de 10 años parecen montar una respuesta inmunitaria "excesiva" (nociva) en un intento por contener al microorganismo, lo que conduce a una enfermedad de tipo adulto⁸ (Figura 5).

Figura 3. Foco de Ghon con escasa limitación con cavitación y extensión bronquial bilateral. (Adaptado de Marais BJ y col. A proposed radiological classification of childhood intrathoracic tuberculosis.)⁸

Figura 4. Compresión ganglionar de la tráquea y el bronquio fuente izquierdo; neumonía caseosa con consolidación alveolar expansiva del lóbulo superior izquierdo y área de destrucción del parénquima. (Adaptado de Marais BJ y col. A proposed radiological classification of childhood intrathoracic tuberculosis.)⁸

Figura 5. Enfermedad de tipo adulto con múltiples cavidades en el lóbulo superior izquierdo y extensión bronquial hasta el lóbulo superior derecho. (Adaptado de Marais BJ y col. A proposed radiological classification of childhood intrathoracic tuberculosis.)⁸

Para ver la frecuencia de las distintas manifestaciones de la enfermedad en perspectiva, la tabla 1 refleja la diversidad de enfermedades documentadas en una encuesta comunitaria de todos los niños menores de 13 años tratados por TB en zonas de alta endemia.⁹ Aunque sólo se documentó enfermedad de tipo adulto en el 5% de los niños tratados por TB, es probable que se trate de una subestimación importante ya que la edad de corte utilizada (menores de 13 años) habría excluido muchos niños adolescentes con enfermedad de tipo adulto.¹⁰







Enfermedad de tipo adulto

Historia natural

Algunos estudios realizados en la era previa a la quimioterapia documentaron la historia natural de la enfermedad en los niños.¹¹ El riesgo máximo y el intervalo temporal más corto desde la infección hasta la enfermedad de tipo adulto tuvieron lugar durante la adolescencia, sobre todo en las niñas en el período que rodea la menarca.¹¹ La progresión de la enfermedad habitualmente tenía lugar dentro de los 2 años (en algunos casos dentro de los 4 meses) de la infección primaria y comenzaba con síntomas mínimos como tos, pérdida de apetito y fatiga, antes de que se hicieran aparentes los síntomas típicos de la TB que incluían tos crónica, dolor torácico, somnolencia, anorexia y pérdida de peso.¹⁰ Los niños con enfermedad avanzada presentaban anemia y mostraban fiebre oscilante y hemoptisis. Un síntoma frecuente, aun en ausencia de fiebre, eran los sudores nocturnos. En la radiografía de tórax era típica una sombra homogénea redondeada inicial de 2-3 cm de diámetro situada en la vecindad de la clavícula, seguida por la destrucción del parénquima y la formación de cavidades. Estas afectaban principalmente los segmentos apicales de los lóbulos superiores e inferiores, no contenían líquido y característicamente estaban rodeadas por inflamación y fibrosis. Sin tratamiento, el pronóstico de la enfermedad de tipo adulto era malo; el 50% al 60% de los niños fallecía dentro de los 5 años del inicio de la enfermedad.¹¹


Presentación

Una serie de casos de los últimos años informó hallazgos clínicos en 8 niños de 10-15 años que recibieron el diagnóstico de TB de tipo adulto en el nivel de atención primaria.¹² Durante un período de vigilancia de 3 meses se diagnosticó un total de 65 casos de TB con frotis de esputo positivo, de los cuales 7 (10.8%) eran niños de 10 a 14 años. Un niño con derrame pleural grande tenía un frotis de esputo negativo, pero en los otros 6 el esputo fue positivo. La relación hombre:mujer fue 2:6 y ninguno de estos niños estaba infectado por VIH. En la bibliografía previa a la quimioterapia está bien documentado que las niñas suelen contraer TB de tipo adulto a una edad menor que los varones.¹⁰ La mayoría (6/8; 75.0%) informó el contacto conocido con un caso fuente con frotis de esputo positivo en los 6-18 meses precedentes y todos asistían todavía a la escuela.¹²

La tabla 2 describe su presentación clínica y las características de la enfermedad.¹² Dos niños informaron haber tenido eritema nodoso en el año anterior, que probablemente representó una respuesta de hipersensibilidad luego de la infección primaria por M. tuberculosis. Los niños con enfermedad de tipo adulto tuvieron frotis de esputo positivos, lo que indicó una carga elevada de microorganismos y alto riesgo de transmisión. Con el uso del tratamiento combinado en dosis fijas estándar se observó la resolución completa de los síntomas dentro de los 2 meses. Sólo una niña que presentaba una enfermedad extensa informó la resolución incompleta de los síntomas, pero mostró mejoría sintomática y radiológica importante, así como conversión del esputo. Ninguno de los niños tuvo TB resistente a las drogas.


Tabla 2

Tratamiento

Las variables principales que influyen en el éxito de la quimioterapia, además de la resistencia primaria a las drogas, son la carga bacteriana y la distribución anatómica de los bacilos.¹³ La enfermedad cavitaria indica una carga bacteriana alta, lo que implica mayor riesgo de resistencia aleatoria a las drogas. Desde la perspectiva de la salud pública, los niños con TB pueden ser categorizados en tres grupos: 1) enfermedad con frotis de esputo negativo, 2) enfermedad con frotis de esputo positivo (a menudo cavitaria) y 3) enfermedad diseminada (miliar).

La enfermedad con frotis de esputo negativo habitualmente es paucibacilar y, por lo tanto, el riesgo de resistencia a las drogas es bajo. La penetración de las drogas en los sitios anatómicos es buena y está bien establecido el éxito con tres drogas (isoniazida [INH], rifampicina [RMP], pirazinamida [PZA]) durante la fase intensiva de 2 meses, y con dos drogas (INH, RMP) durante la fase de continuación de 4 meses.¹³ En presencia de una enfermedad radiológica extensa con cavitación o sin ella, o de la sospecha de resistencia a INH, se debe considerar el uso de etambutol (EMB) agregado a las tres drogas durante la fase intensiva. Una vez completada esta fase de inducción, se puede lograr la erradicación exitosa del microorganismo con la terapia intermitente (2-3 veces/semana) durante la fase de consolidación.¹³

La enfermedad con frotis de esputo positivo implica una carga elevada de microorganismos y mayor riesgo de resistencia aleatoria a las drogas.¹³ La selección de mutantes resistentes a las drogas es una preocupación particular, en la que prevalece la monorresistencia a la INH, ya que esto aumenta la probabilidad de seleccionar microorganismos resistentes a múltiples drogas. El uso de cuatro drogas (INH, RMP, PZA, EMB) durante la fase intensiva de 2 meses debe reducir este riesgo. Una vez reducida suficientemente la carga de microorganismos, es suficiente la terapia intermitente (2-3 veces/semana) con INH y RMP durante la fase de continuación de 4 meses para asegurar la erradicación del microorganismo. Sin embargo, se debe tener precaución cuando la respuesta inicial a la terapia no ha sido óptima y en los pacientes infectados por VIH.¹³

La enfermedad diseminada (miliar) se asocia a menudo con afección del sistema nervioso central (SNC).¹³ Por lo tanto, es esencial considerar la penetración en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de las drogas utilizadas en el tratamiento de la enfermedad diseminada (miliar). La INH y la PZA penetran bien en el LCR. La RMP y la estreptomicina penetran poco en LCR, pero pueden lograr niveles terapéuticos en presencia de inflamación meníngea. El valor de la estreptomicina está limitado por la escasa penetración en LCR y la administración intramuscular. El EMB apenas penetra en LCR, incluso en presencia de inflamación meníngea y no tiene ninguna eficacia demostrada en el tratamiento de la meningitis tuberculosa.¹³

Se desarrolló un diagrama de flujo (Figura 6) para guiar la clasificación de los pacientes individuales y su tratamiento.⁷ Se basa en la respuesta a 5 preguntas simples. 1) ¿Está el niño expuesto o infectado por M. tuberculosis? 2) ¿Tiene el niño una infección activa? 3) Si el niño está expuesto o infectado, pero no tiene TB activa, ¿está indicada la quimioterapia preventiva? 4) Si el niño tiene TB activa, ¿cuál es el régimen terapéutico apropiado? 5) ¿Se debe considerar alguna circunstancia especial, como infección por VIH, repetición del tratamiento o exposición a un caso fuente resistente a drogas?







Mecanismos potenciales

La sorprendente observación de que la TB de tipo adulto sólo aparece cuando los niños ingresan en la pubertad exige una explicación. La manifestación clínica de cualquier enfermedad infecciosa depende del equilibrio entre la patogenicidad del microorganismo y la competencia inmunitaria del huésped. En la tuberculosis, se agrega una dimensión dinámica importante a este equilibrio, porque la limitación inicial del microorganismo pocas veces asegura su erradicación.⁷ El equilibrio delicado y dinámico que se establece entre el patógeno y el huésped puede ser influido por muchas variables⁷ (Figura 7). La persistencia de los bacilos inactivos en el interior de focos secuestrados (infección latente) proporciona un riesgo "siempre presente" de reactivación toda vez que el equilibrio se desplace a favor del microorganismo. Además del riesgo de reactivación luego de la infección primaria previa, los altos niveles de transmisión implican un riesgo constante de reinfección en contextos con altas cargas de bacilos.^4,5 La enfermedad de tipo adulto puede ser el resultado de infección primaria reciente o puede seguir a la reactivación o a la reinfección.







En la TB, la variación de la dosis infectante parece de escasa importancia. Sólo es probable que las gotitas más pequeñas de aerosol, que contienen menos de 5 bacilos, alcancen las vías aéreas terminales y establezcan la infección; las gotas más grandes no son inhaladas (dado que es menos probable que queden suspendidas en el aire) o son depositadas en las vías aéreas proximales donde la infección es resistida de forma efectiva.⁷ Se conoce poco el efecto de las infecciones múltiples y la virulencia variable de los microorganismos. Se puede concebir que la virulencia fenotípica del microorganismo pueda estar afectada por la condición del frotis de esputo del caso fuente o por la exposición a factores ambientales como irradiación ultravioleta o desecamiento.⁷ También está bien documentada la variación genética en la virulencia, pero ninguna de estas variables explicaría la aparición súbita de la enfermedad de tipo adulto alrededor de la pubertad.⁷

La inmunidad del huésped incluye la respuesta inmune innata y adquirida y las defensas pulmonares locales. La protección que proporciona la respuesta inmune innata es limitada, ya que los bacilos crecen sin limitaciones en el interior de los macrófagos vírgenes y la diseminación oculta es frecuente luego de la infección primaria.⁷ La inmunidad celular adquirida tiene importancia crucial para contener efectivamente al microorganismo. Como la enfermedad de tipo adulto aparece primero alrededor de la pubertad y se desarrolla relativamente poco (en la mayoría de los casos en 6 a 18 meses) después de la exposición; indica que en esta edad parece un mecanismo probable el "cambio hacia" una limitación inapropiada de una infección reciente. Aunque la maduración inmunitaria tiene lugar durante toda la infancia, los cambios principales relacionados con la limitación efectiva de M. tuberculosis parecen presentarse alrededor de los 2 años de edad [cuando la enfermedad diseminada (miliar) se vuelve mucho menos frecuente] y alrededor de la pubertad (cuando aparece por primera vez la enfermedad de tipo adulto).¹⁰ Los cambios hormonales que tienen lugar alrededor de la pubertad pueden ser un factor importante en la patogenia alterada, pero algunos elementos de la respuesta adquirida de la inmunidad celular parecen convertirse en una espada de dos filos; aunque es esencial para esta limitación de la enfermedad, la necrosis tisular excesiva puede ayudar a la presencia de las cavidades parenquimatosas.⁷

Este elemento destructivo de la respuesta inmune puede permitir al microorganismo aprovechar plenamente un microambiente favorable. Esto puede explicar la vulnerabilidad particular de los vértices pulmonares; 1) la proliferación de M. tuberculosis es aumentada por un ambiente rico en oxígeno y la tensión de oxígeno en el pulmón es máxima en los vértices, 2) aunque puede contribuir también el escaso flujo sanguíneo y la disminución de la formación de linfa en estas regiones.⁷ Así, la combinación de intentos destructivos al limitar el microorganismo junto con mayor supervivencia y proliferación del microorganismo en los vértices pulmonares, pueden iniciar un círculo vicioso de destrucción parenquimatosa. Esta hipótesis explicaría la aparición súbita de tuberculosis de tipo adulto alrededor de la pubertad, así como su localización anatómica.⁷


Conclusión

A pesar de nuestro conocimiento incompleto de los mecanismos subyacentes a la enfermedad, la aparición de enfermedad de tipo adulto en niños adolescentes tiene importantes consecuencias para la salud pública. La mayoría de estos niños pueden ser diagnosticados con la microscopia de rutina del frotis de esputo en el nivel de atención primaria. El diagnóstico tardío plantea un riesgo importante de transmisión a la comunidad, sobre todo para sus compañeros de escuela^14,15 y los miembros de la familia; por lo tanto, se debe realizar un frotis de esputo sin demora en todos los niños mayores de 10 años que presentan síntomas sospechosos de TB. Se debe considerar la pesquisa de los contactos cercanos y contar con las medidas preventivas, sobre todo para aquellos que corren alto riesgo de presentar enfermedad activa luego de la exposición, como en el caso de los contactos familiares que son niños muy pequeños.

Bibliografía del artículo
1. Nelson LJ, Wells CD. Global epidemiology of childhood tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 8:636-647, 2004.
2. Chintu C, Mudenda V, Lucas S et. al. Lung diseases at necropsy in African children dying from respiratory illnesses: a descriptive necropsy study. Lancet 360:985-990, 2002.
3. Donald P R. Childhood tuberculosis: out of control? Current Opinion in Pulmonary Medicine 8:178-182, 2002.
4. Schaaf HS, Marais BJ, Hesseling AC, Gie RP, Beyers N, Donald PR. Childhood drug-resistant tuberculosis in the Western Cape Province of South Africa. Acta Paediatrica 95:523-528, 2006.
5. World Health Organization. Guidance for National Tuberculosis Programmes on the Management of Tuberculosis in Children. WHO, Geneva, Switzerland. WHO/HTM/TB/2006.371.
6. Marais BJ, Hesseling AC, Gie RP, Schaaf HS, Beyers N. The burden of childhood tuberculosis and the accuracy of community-based surveillance data. Int J Tuberc Lung Dis 10:259-263, 2006.
7. Marais BJ, Donald PR, Gie RP, Schaaf HS, Beyers N. Diversity of disease manifestations in childhood pulmonary tuberculosis. Ann Trop Paed 25:79-86, 2005.
8. Marais BJ, Gie RP, Starke JR et al. A proposed radiological classification of childhood intra-thoracic tuberculosis. Ped Rad 33:886-894, 2004.
9. Marais BJ, Gie RP, Schaaf HS et. al. The spectrum of disease in children treated for tuberculosis in a highly endemic area. Int J Tuberc Lung Dis 10:732-738, 2006.
10. Weber HC, Beyers N, Gie RP et al. The clinical and radiological features of tuberculosis in adolescents. Ann of Trop Paediatr 20:5-10, 2000.
11. Marais BJ, Gie RP, Schaaf HS et al. The natural history of childhood intra-thoracic tuberculosis. A critical review of the literature from the pre-chemotherapy era. Int J Tuberc Lung Dis 8:392-402, 2004.
12. Marais BJ, Gie RP, Hesseling AC, Beyers N. Adult-type pulmonary tuberculosis in children aged 10-14 years. Pediatr Inf Dis J 24:743-744, 2005.
13. Marais BJ, Gie RP, Schaaf HS et.al. Childhood pulmonary tuberculosis: Old wisdom and new challenges. Am J Resp Crit Care Med 173:1078-1090, 2006.
14. Curtis AB, Ridzon R, Vogel R et.al. Extensive transmission of Mycobacterium tuberculosis from a child. N Engl J Med 341:1491-1495, 1999.
15. Ewer K, Deeks J, Alvarez L et. al. Comparison of T-cell-based assay with tuberculin skin test for diagnosis of Mycobacterium tuberculosis infection in a school tuberculosis outbreak. Lancet 361:1168-1173, 2003.