Stroma-Targeted Therapy: An Emerging New Concept in Tumor Palliation

Abstract
The treatment of chemorefractory and metastatic cancer remains to be a great challenge in oncology. Conventional cancer therapy consists of surgery, cyclic chemotherapy with maximal tolerated doses and radiotherapy. Although the initial effects of these regimen are often quite impressive, selection of resistant tumor clones often leads to progression of disease. Furthermore, conventional chemotherapy can be associated with severe and dose limiting side effects. In search for new strategies for tumor palliation, stroma targeted and antiangiogenetic strategies now are emerging potentially useful alternatives. Interestingly, several well established drugs, which are in clinical use for non-oncological indications, also exhibit effects on the tumor stroma. For instance agents such as mTOR antagonists, PPAR-γ agonists and COX 2 inhibitors were shown to induce apoptosis and inhibit cell proliferation in tumor cells beyond their primary field of application in medicine. Notably, in addition to direct anticancer activities, these drugs are able to exhibit antiangiogenetic and immunmodulating effects by interfering with the tumor-stroma interaction. Combinatorial use of these biomodulating agents might lead to super-additive antitumor effects without causing severe side effects. Moreover, daily low dose administration of cytotoxic drugs, referred to as metronomic chemotherapy, turned out to exhibit antiangiogenetic effects as well and may thereby complement the novel strategies using biomodulators for stroma targeting. Accordingly, in several preclinical studies, the antitumoral efficiency of combinatorial use of both biomodulating drugs and metronomic chemotherapy has already been demonstrated. New results of ongoing clinical trials will encourage the developing of such stroma-targeted therapies.

Key words
stroma-targeted therapy, metronomic chemotherapy, mTOR antagonists, PPAR(gamma) agonists, COX 2 inhibitors

Artículo completo
Introducción

Durante más de medio siglo, la quimioterapia citotóxica ha sido el principal componente del tratamiento del cáncer avanzado o metastásico. El principio fundamental de los esquemas de quimioterapia convencional es destruir tantas células malignas como sea posible utilizando las dosis máximas toleradas (DMT), que se definen como las dosis más altas posibles que no producen toxicidad potencialmente mortal.¹ Varios agentes quimioterápicos (p. ej., cisplatino, paclitaxel y doxorrubicina) producen daño del ADN e interrumpen su replicación primariamente en las células de división rápida. Por esta razón, los tejidos que tienen un alto índice fisiológico de proliferación también son afectados por estos agentes, lo que conduce a efectos colaterales limitantes de la dosis como mielosupresión, daño de la mucosa intestinal y caída del cabello. En consecuencia, los ciclos de tratamiento deben ser interrumpidos con períodos de reposo para permitir que el tejido normal se recupere, lo que sin embargo también proporciona al tumor tiempo para crecer. Por lo tanto, si bien las tasas de respuesta a la quimioterapia observadas al inicio son muy impresionantes, su duración a menudo es limitada. Otro problema es que las células tumorales son capaces de desarrollar clones resistentes a las drogas debido a su inestabilidad genética intrínseca. Para superar el riesgo de resistencia a las drogas, se han utilizado numerosas estrategias: combinaciones de drogas, aumento constante de las DMT y también se mejoró el tratamiento de sostén. No obstante, el progreso en las últimas décadas ha sido modesto, sobre todo cuando se considera la extensión del tiempo de supervivencia y la calidad de vida en muchas enfermedades tumorales.

En busca de nuevas estrategias, las terapias dirigidas al estroma han atraído cada vez más la atención en los últimos años. Está surgiendo el concepto nuevo de que las células tumorales dependen de las funciones del estroma y son capaces de modularlas, lo que establece así un entorno permisivo y de sostén. Orientar la terapia hacia las funciones del estroma y su interrupción parece inducir algunas ventajas importantes, al menos teóricamente: 1) Como se supone que las células del estroma son más estables desde el punto de vista genético que las células cancerosas, la terapia dirigida al estroma parece ser menos sensible al desarrollo de resistencia a las drogas. 2) Dado que las células del estroma asociadas con el tumor difieren del tejido sano en relación con distintas características (p. ej., moléculas de superficie), parece posible realizar una intervención selectiva. 3) Dado que la dosis necesaria de agentes citotóxicos para la quimioterapia metronómica es mucho menor que en la quimioterapia convencional, los efectos colaterales observados podrían afectar mucho menos la calidad de vida.

El novedoso paradigma de este blanco en el estroma con baja toxicidad es mucho más la estabilización de la enfermedad y la prolongación de la supervivencia libre de progresión con el mantenimiento de una alta calidad de vida, en lugar de una respuesta tumoral forzada por la cual los pacientes a menudo pagan un precio terrible sin ningún beneficio mensurable para la supervivencia.

En los últimos años se desarrollaron diversos agentes específicos dirigidos al estroma, como los inhibidores de la tirosina cinasa o los anticuerpos contra el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF).² Además de estos agentes con blancos específicos, algunos fármacos bien conocidos, producidos primariamente para enfermedades no oncológicas, han puesto de manifiesto su eficiencia antitumoral, la que parece basarse particularmente en la interrupción de la interacción tumor-estroma. Entre estos agentes, se destacan el receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR-γ), los antagonistas de mTOR (blanco de la rapamicina en los mamíferos) y los inhibidores de la ciclooxigenasa 2 (COX-2), los cuales se denominan a menudo "biomoduladores". Además, se ha observado que los agentes quimioterápicos convencionales también muestran efectos antiangiógenos, si se administran más frecuentemente en dosis que son mínimamente tóxicas (dosificación metronómica).³ En esta revisión se analizarán el mecanismo de acción y los primeros resultados clínicos de una selección de biomoduladores utilizados solos o combinados con quimioterapia metronómica.


Quimioterapia metronómica

Esquema metronómico de baja dosis

Los blancos principales de la quimioterapia convencional son las células malignas propiamente dichas. La mayoría de estos agentes quimioterápicos también tienen efectos antiangiógenos si se cambia el esquema de quimioterapia basada en DMT a una aplicación continua (diaria) de dosis bajas.^1,4,5 Dado que las dosis necesarias para esta "quimioterapia metronómica" son lo suficientemente bajas como para evitar efectos colaterales graves limitantes de la dosis como la mielosupresión, no existe ninguna necesidad de períodos prolongados de descanso libres de drogas ni de un tratamiento de sostén intensivo (p. ej., factores de crecimiento). Los agentes quimioterápicos atacan principalmente a las células que se dividen, incluidas las células endoteliales en el estroma tumoral. Sin embargo, durante los períodos obligados de reposo de la quimioterapia de DMT, a menudo se repara este daño de los vasos tumorales y disminuyen los efectos antiangiógenos.¹ Por esta razón se desarrollaron nuevos esquemas de dosificación antiangiógenos. Uno de los primeros buenos ejemplos de cambio de blanco de la quimioterapia es el trabajo de Browder, quien observó la erradicación de tumores resistentes a la ciclofosfamida con la administración de ciclofosfamida a intervalos más cortos sin interrupciones.⁶ Recientemente, Kim y col. investigaron los efectos del tratamiento metronómico con temozolomida (TMZ) en un modelo ortóptico de gliomas. Estos autores observaron inhibición pronunciada de la angiogénesis, reducción del crecimiento tumoral y aumento de la apoptosis, en particular en las células de glioma sensibles a TMZ y también en las resistentes.⁷ En varios estudios se demostró la inhibición de la proliferación de las células tumorales, la formación y motilidad de los tubos con concentraciones ultrabajas (picomolares) de drogas en administración metronómica.


Quimioterapia metronómica en los estudios preclínicos y clínicos

Comparados con los esquemas convencionales de un agente citotóxico, los efectos inhibitorios sobre el crecimiento tumoral logrados con la quimioterapia metronómica fueron iguales o incluso superiores en algunos estudios.^5,6 También se sugirió que los pacientes con tumores avanzados podían beneficiarse con un régimen de cambio de quimioterapia consistente en una reducción inicial de la carga tumoral con la quimioterapia de DMT seguida por una quimioterapia metronómica extensa para prolongar la estabilización de la enfermedad.^8,9 Existen distintos ensayos clínicos en progresión que utilizan esquemas de quimioterapia metronómica. En un ensayo piloto en fase II, 31 pacientes de alto riesgo con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado recibieron tratamiento con etopósido oral diario y cisplatino semanal. Con una tasa de respuesta objetiva del 45%, se juzgó que el régimen había logrado beneficio clínico incluso en los pacientes con pronóstico muy malo.¹⁰ Aunque estos resultados deben ser ampliados en ensayos futuros, un resultado claro es que debido a la menor toxicidad y a la posibilidad del manejo ambulatorio con drogas que se pueden administrar por boca, la quimioterapia metronómica es bien aceptada por los pacientes oncológicos porque mantiene un nivel apreciable de calidad de vida.


Agentes biomoduladores

Antagonistas de mTOR

El receptor de mTOR y su regulación. El blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTOR) es una serina/treonina cinasa que es un regulador central de crecimiento, diferenciación, proliferación, migración y supervivencia celular. La actividad de mTOR está regulada por la concentración de aminoácidos, ATP y glucosa y por los factores de crecimiento y sus receptores. La regulación por los factores de crecimiento es transmitida por la vía del factor de crecimiento similar a la insulina-fosfatidil-inositol-3 cinasa AKT-mTOR (IGFR-PI3K-AKT-mTOR), una cascada de proteínas cinasas que estimula la función de mTOR (Figura 1). La activación de mTOR es regulada negativamente por TSC1/2 (complejo de la esclerosis tuberosa) y PTEN (homólogo de fosfatasa y tensina en deleción en el cromosoma 10). Dado que estos genes supresores tumorales sufren una mutación frecuente en el cáncer, la función de mTOR está aumentada y las células tumorales son hipersensibles a los antagonistas de mTOR.¹¹







Actividades antitumorales directas de los antagonistas de mTOR

El primer inhibidor definido de mTOR fue la rapamicina (sirolimús), un funguicida natural aislado de las bacterias del suelo Streptomyces hygroscopius.¹² La rapamicina se utiliza como agente inmunosupresor en los pacientes con trasplante de órganos. Durante su evaluación preclínica, la rapamicina mostró actividad antiproliferativa potente en células tumorales.^13,14







La rapamicina y los análogos se unen a la proteína fijadora de inmunofilina FK 506 (FKBP 12) y este complejo recién formado interactúa con mTOR, lo que conduce a la detención del ciclo celular y la inhibición de la proliferación en muchas células cancerosas. El mTOR regula la traducción de proteínas por la fosforilación de dos efectores distales importantes: la proteína ribosómica 40 S p70 S6 cinasa (S6K1) y la proteína 1 fijadora de elF4E 1 (4E-BP1). La inhibición de mTOR por la rapamicina conduce a una reducción del 5% al 20% de la síntesis de proteínas totales. Otros mecanismos celulares regulados por mTOR son el equilibrio entre las ciclinas, las cinasas dependientes de la ciclina y los inhibidores de las cinasas dependientes de la ciclina, la traducción de ARNr y ARNt, la transcripción de ARN-polimerasa I/II/III, HIF1-α, VEGF y la fosforilación de la proteína del retinoblastoma.¹⁵ En concordancia, en los estudios preclínicos se observó inhibición del crecimiento celular y detención en fase G₁ del ciclo celular.^16,17 Se sigue debatiendo la controvertida cuestión de si la inhibición de mTOR aumenta también la apoptosis en las células tumorales.^18-22


Efectos indirectos dirigidos al estroma de los antagonistas de mTOR

Además de los efectos antitumorales directos, el mTOR dirigido también parece inhibir la neoangiogénesis en el cáncer. El mTOR desempeña un papel clave en la proliferación de las células endoteliales inducida por la hipoxia. La hipoxia conduce a la acumulación de los factores inducibles por hipoxia (HIF), que desencadenan la expresión de factores proangiógenos como VEGF y factor de crecimiento derivado de la plaquetas (PDFG). En algunos cánceres se demostró que las mutaciones en esas vías incrementan aun más la producción aumentada de estos factores de crecimiento.^23,24 Por esta razón, los antagonistas de mTOR pueden contrarrestar específicamente esta angiogénesis impulsada por hipoxia y mutación. En un modelo pancreático en ratones se demostró que la rapamicina producía la apoptosis de las células endoteliales tumorales y trombosis de vasos tumorales.²⁵ En otro estudio, la rapamicina redujo significativamente la expresión de VEGF-A en un modelo de metástasis pulmonares de cáncer de células renales humanas.¹⁷


Antagonistas del mTOR en ensayos clínicos

Actualmente se están realizando o se han completado varios ensayos de fases I y II de rapamicina o análogos en cáncer uterino, cáncer de mama metastásico y astrocitoma anaplásico. En un ensayo en fase II de glioblastoma multiforme recurrente, la terapia con temsirolimus (CCI-779) se asoció con un tiempo significativamente más prolongado hasta la progresión y se observó mejoría radiológica en el 36% de los pacientes.²⁶

En general, varios estudios preclínicos y clínicos indican que, debido a sus efectos antiproliferativos y antiangiógenos directos, la rapamicina y sus análogos son candidatos promisorios en la terapia oncológica y -en la línea de esta revisión- pueden complementar bien a otros agentes combinados dirigidos al estroma y los principios metronómicos. Es necesario destacar este punto porque en muchos ensayos los resultados de la monoterapia con antagonistas de mTOR fueron negativos (p. ej., en el melanoma metastásico).²⁷


Agonistas de PPAR-γ

El PPAR-γ y sus funciones fisiológicas. Los receptores activados por el proliferador de los peroxisomas (PPAR) son miembros de la superfamilia de receptores nucleares de hormonas. Ellos desempeñan un papel fundamental en la regulación de varias vías metabólicas que incluyen el metabolismo de la glucosa y la homeostasis de los lípidos.²⁸ Los PPAR producen heterodímeros con el receptor del ácido 9-cis-retinoico RXR. Al ser factores de transcripción activados por ligandos, los PPAR responden a estímulos extracelulares a través de la regulación de la expresión genética. Las tres isoformas identificadas, PPAR-α, PPAR-β/δ y PPAR-γ, son codificadas por diferentes genes y varían en su distribución tisular. El PPAR-γ es expresado principalmente en los adipocitos y las células del sistema inmunitario. Dado que la activación de PPAR-γ disminuye la concentración de la glucemia, los agonistas de PPAR-γ como troglitazona, ciglitazona, pioglitazona y rosiglitazona son utilizados comúnmente en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Sigue siendo un problema la acumulación en el hígado, por lo cual la troglitazona tuvo que ser retirada del mercado.

Es interesante señalar que los miembros de la familia de las tiazolidindionas también muestran actividad antineoplásica que puede ser subdividida a su vez respectivamente en efectos directos y efectos dirigidos al estroma.


Actividades antitumorales directas de los agonistas de PPAR-γ

Un efecto antineoplásico directo de los agonistas de PPAR-γ observados en varios estudios preclínicos fue la inducción de apoptosis. Se comunicó que inducen un aumento de las proteínas proapoptóticas BAD y BAX²⁹ y una disminución de las proteínas antiapoptóticas Bc1-2 y Bc1-x1.³⁰ Otro mecanismo antineoplásico importante parece ser la inducción de una detención del ciclo celular.³¹ En una línea de células cancerosas corticosuprarrenales humanas, el tratamiento con tiazolidendionas disminuyó la expresión de ciclina D₁ y aumentó la expresión de los inhibidores del ciclo celular p21 y p27, lo que condujo a una detención en la fase G_0/1 del ciclo celular.³² Es interesante señalar que los agonistas de PPAR-γ pueden inducir la diferenciación terminal en distintas células tumorales, lo que se asocia con mejor pronóstico clínico.^33,34 Aunque no se detectó la proteína PPAR-γ en el carcinoma epidermoide oral en seres humanos, los ligandos de PPAR-γ indujeron inhibición del crecimiento dependiente de la dosis en estas células cancerosas.³³ Por ende, algunos de los efectos antiproliferativos de las tiazolidindionas podrían estar mediados a través de vías independientes de PPAR-γ.







Efectos indirectos de los agonistas de PPAR-γ dirigidos al estroma<br>
Se demostró que los agonistas de PPAR-γ producen efectos antiangiógenos directos e indirectos. Dado que PPAR-γ tiene alta expresión en las células endoteliales tumorales, parece ser posible una terapia tumoral selectiva. Las tiazolidindionas disminuyen la diferenciación de las células endoteliales a estructuras tubulares y disminuyen la respuesta proliferativa de las células endoteliales a VEGF o a los factores de crecimiento agregados experimentales.³⁶ Panigrahy y col. demostraron la inhibición de las células endoteliales capilares bovinas pero no la proliferación de células endoteliales in vitro con el uso de dosis bajas de rosiglitazona.³⁷ Los ligandos de PPAR-γ también afectan la secreción de VEGF por las células tumorales³⁷ y la migración de las células endoteliales inducida por leptina.³⁸

Además de la inhibición de la angiogénesis, es probable que los agonistas de PPAR-γ interrumpan y modulen muchos otros mecanismos en la interacción tumor-estroma. En las células cancerosas pancreáticas, el tratamiento con rosiglitazona y pioglitazona mostró una inhibición dependiente de la dosis de la invasividad celular y una reducción importante de la actividad de la metaloproteinasa de la matriz 2 (MMP-2).^32,39 También, la maduración de las células dendríticas y el reclutamiento de las células T citolíticas naturales argumentan a favor de un efecto de aumento inmunitario contra el cáncer.^40,41

En conjunto, los agonistas de PPAR-γ podrían fusionarse bien con los conceptos innovadores futuros dirigidos al estroma y complementar los principios que se han debatido aquí.


Inhibidores de la COX-2

Isoformas de la COX-2 y funciones fisiológicas. La ciclooxigenasa (COX) es una enzima clave que cataliza la conversión del ácido araquidónico a prostaglandinas. Se identificaron tres isoformas de COX. La COX-1, que se expresa constitutivamente en muchos tejidos, es responsable de la regulación de la biosíntesis de prostaglandinas bajo condiciones fisiológicas.⁴² La expresión de COX-2 normalmente es muy baja o indetectable en la mayoría de los tejidos, pero también existen algunas excepciones conocidas que incluyen SNC, riñón y folículos ováricos.⁴³ Al ser un gen de respuesta temprana intermedia, la COX-2 puede ser inducida rápidamente por las citocinas, la hipoxia y los factores de crecimiento. La tercera isoforma es una nueva variante por corte y empalme de COX-1, denominada COX-3. Sin embargo, se sigue debatiendo la existencia de COX-3 en los seres humanos.⁴⁴ Después de la identificación de la COX-2 a comienzos de la década de 1990, se desarrollaron inhibidores selectivos de COX-2. Se suponía que estos agentes nuevos tenían la misma actividad antipirética, analgésica y antiinflamatoria que los agentes antiinflamatorios no esteroides (AINE) actuales pero con menos complicaciones digestivas.⁴⁵ Sin embargo, se demostró que la aplicación prolongada (> 18 meses) de rofecoxib se asociaba con efectos colaterales cardiovasculares. En consecuencia, el rofecoxib y el valdecoxib fueron retirados del mercado y se restringieron las indicaciones del celecoxib. En el campo oncológico, esta clase de drogas sigue siendo muy promisoria en términos de complementar las estrategias dirigidas al estroma, independientemente de estos inconvenientes.


Actividades antitumorales directas de los inhibidores de la COX-2

Se detectó hiperexpresión de COX-2 en distintos cánceres, como el colorrectal,⁴⁶ gástrico, de mama y de próstata.⁴² La COX-2 sostiene el crecimiento tumoral y las metástasis mediante diferentes mecanismos. La COX-2 puede participar en la conversión de procarcinógenos a carcinógenos y la generación de radicales libres. Además, a través de las propiedades moduladoras inmunitarias de la prostaglandina E₂ (PGE₂), la COX-2 puede facilitar el escape de los mecanismos de vigilancia del huésped.⁴⁷ En muchos tumores parece existir una correlación positiva entre la hiperexpresión de COX-2 y la resistencia a la muerte celular apoptótica. Los inhibidores de la COX-2 pueden superar esta resistencia e inducir apoptosis en el cáncer. En distintos estudios preclínicos se examinaron algunos mecanismos que subyacen a la apoptosis inducida por los coxibs. Liu y col. observaron la activación del receptor de muerte 5 en células de cáncer de pulmón tratadas con celecoxib.⁴⁸ En células de cáncer de próstata, la apoptosis inducida por los agentes quimioterápicos y aumentada por celecoxib se asoció con una mayor activación de las caspasas 3 y 9, un nivel aumentado de proteína BAD y menor concentración de Bc1-x1. Otro mecanismo subyacente a los efectos antiproliferativos de los inhibidores de la COX-2 es la inducción de una detención del ciclo celular.^49-52







Es interesante señalar que algunos de los efectos antineoplásicos logrados con los coxibs parecen ser independientes de la expresión de la COX-2. Waskewich y col. no observaron diferencia alguna entre los efectos antiproliferativos del celecoxib en líneas de células endoteliales positivas y negativas para COX-2.⁵³ Se obtuvieron resultados similares para melanoma,⁵⁴ cáncer de próstata^51,55 y colangiocarcinoma.⁵⁶ De ahí que el nombre de este grupo de drogas sea algo engañoso en relación con su potencial antitumoral.


Efectos antineoplásicos indirectos dirigidos al estroma de los inhibidores de la COX-2

Como se mostró antes para los antagonistas del mTOR y los agonistas del PPAR-γ, los inhibidores de la COX-2 también muestran actividades antitumorales al afectar las células del estroma. Nuevamente, los blancos principales de estos fármacos parecen ser las células endoteliales de los vasos sanguíneos peritumorales. La COX-2 y sus derivados eicosanoides contribuyen a la agresividad tumoral a través de diferentes mecanismos:

El tromboxano A₂ (TXA₂) aumenta la formación de estructuras similares a capilares y la motilidad de las células endoteliales.⁵⁷ La prostaciclina (PGI₂) estimula la permeabilidad vascular y la formación de ramas vasculares inducidas por VEGF.⁵⁸ Además, la migración celular dependiente de la integrina α₅β₃, la inducción de invasión de las células endoteliales por las metaloproteinasas de la matriz y su resistencia a la apoptosis a través del señalamiento de Bc1-2 y AKT están reguladas por la COX-2.

Dado que todos estos efectos proangiógenos pueden ser bloqueados por los inhibidores de la COX-2, está claro que los coxibs podrían convertirse en otro biomodulador complementario en los enfoques dirigidos al estroma. El tratamiento antineoplásico con inhibidores de la COX-2 podría incluso afectar selectivamente los vasos tumorales; dado que las células endoteliales del tejido sano sólo expresan COX-1, se pueden hallar ambas isoformas en las células endoteliales cancerosas.⁵⁹

De forma similar a los agonistas de PPAR-γ, los coxibs son activos como antiinflamatorios pero no alteran el sistema inmune. Por el contrario, la PGE₂ se acumula en el estroma tumoral y puede inhibir la proliferación de las células T y la presentación de antígenos dependiente de las células dendríticas, lo cual puede ser contrarrestado por los coxibs.⁴


Inhibidores de la COX-2 en ensayos clínicos

En varios estudios epidemiológicos se mostró que algunos AINE no selectivos y los inhibidores de la COX-2 desempeñaban un papel beneficioso en la quimioprevención del cáncer. Harris y col. observaron una reducción del 68% en el riesgo relativo del cáncer de pulmón después de la aplicación diaria de AINE como mínimo durante 2 años.⁶⁰ Específicamente en los pacientes con poliposis adenomatosa familiar se logró una reducción importante en la cantidad de pólipos colorrectales con seis meses de tratamiento dos veces al día con 400 mg de celecoxib.⁶¹ Aunque por cierto no son apreciables como agentes únicos en el cáncer avanzado, por las razones que acabamos de mencionar, los coxibs se muestran muy promisorios en términos de los enfoques quimioterápicos combinados.


Combinación de agentes dirigidos al estroma

Como mencionamos antes, el paradigma central de dirigir la terapia al estroma es que debido a la estabilidad genética de las células del estroma se supone que es menos probable que la terapia oncológica dirigida al estroma sea alterada por la aparición de resistencia a las drogas. Sin embargo, se observa que los tumores pueden desarrollar mecanismos de escape si se utilizan agentes únicos dirigidos al estroma. Los posibles mecanismos que confieren resistencia a los enfoques dirigidos al estroma pueden ser la hiperproducción, por parte del tumor, de factores de crecimiento a favor de la supervivencia y en contra de la apoptosis, como el VEGF.⁶² Como la angiogénesis es una interrelación compleja entre factores proangiógenos y antiangiógenos, el bloqueo de un factor de crecimiento aislado o de su receptor por un único agente corre el riesgo de ser compensado por una mayor producción de factores de crecimiento proangiógenos redundantes.⁶² También los cambios epigenéticos en las células del estroma propiamente dichas pueden inducir un aumento de moléculas antiapoptóticas y modificar el metabolismo de los fármacos administrados. Finalmente, el tratamiento antiangiógeno podría favorecer la selección de clones de células tumorales que toleran mejor la hipoxia y la privación de nutrientes.

Por lo tanto, una opción estratégica podría ser el uso combinado de varios de los principios mencionados para explotar sinérgicamente sus fuerzas y superar sus debilidades. El éxito depende entonces de la interacción de los fármacos y de la toxicidad global impuesta. En los últimos años, se probaron diferentes esquemas de quimioterapia metronómica, productos biológicos (p. ej., anti-VEGF) y biomoduladores de moléculas pequeñas en ensayos preclínicos y clínicos.

En este contexto, específicamente una combinación de agonistas de PPAR-γ e inhibidores de la COX-2 parece ser una estrategia bien tolerada y promisoria. Una razón es un cruce entre la expresión de PPAR-γ y COX-2 en varios tumores, que incluyen adenocarcinoma del colon,⁶³ carcinoma de cuello uterino,⁶⁴ hepatocelular³¹ y ovárico.⁶⁵ Los ligandos de PPAR-γ disminuyen obviamente la COX-2 pero aumentan los niveles de ARNm de PPAR-γ. Por otro lado, la activación de la COX-2 conduce a una disminución de PPAR-γ. De modo que los inhibidores de la COX-2 pueden estabilizar el PPAR-γ o incluso aumentarlo como segundo blanco. En concordancia, se demostró que la terapia combinada dirigida a PPAR-γ y COX-2 induce sinérgicamente apoptosis e inhibe el crecimiento de las células de cáncer de mama en los seres humanos.⁶⁶ Más aun, en un modelo de xenoinjerto de carcinoma epidermoide en el ratón, el blanco simultáneo en COX-2 y EGFR inhibió significativamente el crecimiento tumoral comparado con los agentes de control y los agentes únicos.⁶⁷


Figura 1

Mientras tanto, ya están disponibles los primeros resultados de los ensayos clínicos que investigaron las combinaciones de agentes dirigidos al estroma (Tabla 1). En nuestro trabajo, la aplicación combinada de quimioterapia metronómica con biomoduladores como los inhibidores de la COX-2 y los ligandos de PPAR-γ probó ser un enfoque promisorio en el tratamiento oncológico no radical. Por ejemplo, una terapia triple con el agonista del PPAR-γ pioglitazona, el inhibidor de la COX-2 rofecoxib y trofosfamida con esquema metronómico mostró ser eficiente en el tratamiento de los angiosarcomas malignos avanzados y tratados previamente.⁶⁸ Cuatro de los seis pacientes reclutados en ese estudio mostraron beneficio clínico. La supervivencia mediana sin progresión fue de 7.7 meses. Como los fármacos se administraron por boca, fueron bien tolerados y sólo produjeron toxicidad leve; este tratamiento se podría realizar de forma ambulatoria. Con el mismo régimen de terapia triple también se logró una estabilización prolongada de la enfermedad en los pacientes con melanomas malignos y sarcomas de tejidos blandos refractarios a la quimioterapia.⁶⁹ Es interesante señalar que esta terapia también mostró eficiencia en un caso de sarcoma de Kaposi⁷⁰ e histiocitosis de células de Langerhans multisistémica refractaria a la quimioterapia,⁷¹ lo que indicó cierta "universalidad" de este enfoque por explotar mecanismos comunes a muchos tumores, sino a todos ellos. Recientemente, 50 pacientes con tumores sólidos avanzados fueron reclutados en un ensayo clínico de fase II con el uso de ciclofosfamida oral diaria en dosis baja, inyecciones semanales de vinblastina y además rofecoxib diario. La tasa global de beneficio clínico fue del 30% y el tratamiento se asoció con mínima toxicidad.⁷²

En conjunto, el tratamiento combinado dirigido al estroma es una novedosa estrategia atractiva para el tratamiento oncológico no radical. Algunos resultados clínicos y preclínicos alientan el examen de otras combinaciones con el fin de lograr esquemas terapéuticos óptimos para diferentes enfermedades tumorales.

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