Persistent Lyme Arthritis in Children. Future Directions

Abstract
Persistent Lyme arthritis in children is defined as the tertiary disease evolution of Lyme borreliosis located in only one specific organ. As such it resembles oligoarticular juvenile idiopathic arthritis, in which in the past an immunogenetic predisposition was claimed with an increased prevalence of the MHC II allele HLA DRB1*1104. This link has been used to screen our patients with persistent Lyme arthritis. Critical remarks with regard to existing literature are formulated and correlation with new insights in clinical and basic immunology related to both diseases is summarized in this review. Ecologic factors influencing increase in prevalence of Lyme borreliosis are mentioned and hypotheses about persistence of the Borrelia species in human are enumerated. New data coming from Lyme disease research and from autoimmune related illnesses are proposed and reviewed with regard to a possible explanation for individual handling with offending microorganism and different disease outcome.

Key words
erythema migrans, lyme borreliosis, lyme arthritis, lyme disease, toll-like receptors

Artículo completo
La evolución natural y el curso clínico de la enfermedad de Lyme (EL), una infección humana inusualmente diversa, son una historia fascinante de infección bacteriana, descrita por primera vez alrededor de 20 años atrás. Desde el punto de vista inmunológico es sorprendente que la presentación completa de los diferentes patrones de enfermedad, al mismo tiempo o en el transcurso de la patología, casi nunca seproduce en el mismo enfermo. Las manifestaciones específicas de órgano y los síndromes asociados tienden a recidivar o a persistir en algunos enfermos. Excepcionalmente se observa el compromiso mixto de órganos específicos.

La patogenia de la borreliosis de Lyme, con sus numerosas manifestaciones clínicas y evoluciones, no se comprende por completo. En primer lugar, aparece una infección local en el sitio de la mordida de la garrapata. Esta infección local se define como estadio 1 y puede presentarse con manifestaciones cutáneas, el característico eritema migratorio (EM) denominado dermatoborreliosis. Sin embargo, cuando la infección no se diagnostica o no se trata, las espiroquetas migran desde el sitio de infección local y alcanzan otros órganos por diseminación sanguínea. Así, pueden desencadenar síntomas en el transcurso de semanas o meses (estadio 2). Las manifestaciones clínicas dependen del órgano afectado y se definen como "síndrome asociado". La infección tisular se acompaña de una reacción inflamatoria que sigue hasta que los mecanismos de defensa específicos e inespecíficos eliminan la Borreliae.

Los órganos blanco de las manifestaciones agudas incluyen los ojos, las articulaciones, el corazón, las meninges y el sistema nervioso. La mayoría de las veces, los síntomas de presentación del estadio 1 (EM) no se reconocen en el momento de la mordedura o han desaparecido cuando surge el estadio 2. Cuando los síntomas del EM en el momento de la infección no se reconocen y no se tratan, la enfermedad específica de órgano y el síndrome asociado pueden persistir semanas o meses. El estadio 2 puede remitir espontáneamente o puede haber remisión parcial; el tratamiento adecuado cura la enfermedad en curso. Cuando la infección es resistente al tratamiento o cuando no se la trata puede evolucionar al estadio 3 de la borreliosis de Lyme en el mismo órgano afectado. Este estadio 3 se caracteriza por un proceso inflamatorio crónico que a veces ocasiona destrucción del órgano comprometido, en la piel (acrodermatitis crónica atrófica); en las articulaciones (artritis persistente o resistente al tratamiento); en el sistema nervioso central (encefalopatía o encefalomielitis grave) o en el corazón (miocardiopatía dilatada). Para una enfermedad que es consecuencia de la diseminación sanguínea, es bastante extraño que el estadio 2 y el estadio 3 de la enfermedad casi siempre persistan en un único órgano. En el estadio 2, la enfermedad articular generalmente es intermitente, con períodos de exacerbación y de remisión. La duración de los ataques individuales de artritis oscila de días a meses, con una semana en promedio. Entre dichos episodios se producen períodos de remisión que duran días a semanas. La mayoría de las veces, la artritis adopta una forma monoarticular u oligoarticular; afecta las grandes articulaciones y especialmente las rodillas.¹ El cuadro clínico simula los episodios recurrentes de la artritis bacteriana aguda. Alrededor del 10% de los casos de artritis aguda de Lyme (AL) evolucionan a la forma crónica (estadio 3).

En niños, la artritis puede seguir un curso primario progresivo crónico o una forma persistente crónica.¹ Ambas pueden presentarse después de un intervalo y por una respuesta inmune anormal, una regulación inmunológica comprometida y como tal, simular la artritis idiopática juvenil de tipo oligoarticular (AIJO). La AL de más de 12 meses de duración a pesar del tratamiento antibiótico adecuado se denomina AL persistente o AL resistente a los antibióticos y forma parte del estadio 3 de la enfermedad.²

La investigación inmunológica básica y los resultados experimentales y clínicos brindaron nuevos conceptos acerca de la aparición, progresión y tratamiento de la enfermedad de Lyme, especialmente en la enfermedad prolongada. La investigación reciente en inmunología clínica aporta nuevas perspectivas sobre las características individuales del reconocimiento bacteriano, del procesamiento y de la presentación de antígenos bacterianos degradados al sistema inmune y acerca de la eliminación y depuración de los microorganismos patógenos.

Los receptores tipo Toll (RTT), recientemente reconocidos como integrantes del sistema inmunitario innato del ser humano, tienen un papel esencial en los mecanismos de defensa antimicrobiana. Son importantes en la señalización de muchas moléculas derivadas de patógenos y de algunas proteínas endógenas asociadas con la activación del sistema inmune.³ Se considera que los RTT son esenciales en el reconocimiento de componentes microbianos, en el inicio de las señales de transducción, en la aparición de inmunidad adquirida específica para el antígeno y también en la regulación de la respuesta inmunitaria.³ Participan en la generación de la inmunidad adaptativa específica para antígenos, especialmente en células Th1. Sin embargo, la colaboración de las Th2 es necesaria para la formación de anticuerpos. Cuando se compromete el equilibrio entre las Th1 y las Th2 con predominio hacia una de ellas, esta respuesta se torna dominante porque la inducción de un tipo celular involucra la inhibición del otro. La distribución, localización, densidad y el sitio de acción de los RTT puede ser diferente en las distintas células y estructuras orgánicas de nuestro cuerpo. Todos los RTT se caracterizan por un dominio extracelular y un dominio único transmembrana seguido de un dominio intracitoplasmático necesario para la transducción de señales. Hasta la fecha se identificaron 10 proteínas transmembrana humanas que pertenecen a la familia de los RTT de mamíferos. Cada RTT tiene una función propia en el reconocimiento de los microorganismos (bacterias, virus y hongos). El reconocimiento va dirigido a partículas de los agentes agresores, denominadas ligandos.

Los RTT reconocen una amplia especificidad de ligandos diferentes. Una serie de RTT puede agruparse para reconocer los ligandos e inducir respuesta; también pueden reconocer ligandos aisladamente. En resumen, los primeros 6 RTT identificados reconocen ligandos específicos de bacterias; los RTT 3 y 4 también participan en el reconocimiento de patógenos virales específicos, el RTT2 reconoce hongos. Hasta ahora, los RTT 6-8 reconocen específicamente pequeños componentes virales. El RTT 9 tiene propiedades bacterianas y virales y tal vez esté involucrado en la patogenia de las enfermedades autoinmunes. Se confirmó la participación de los RTT 1, 2 y 5 en el reconocimiento de las lipoproteínas de la superficie externa de Borrelia burgdorferi.^4,5 Los RTT también pueden estimular los primeros pasos del sistema inmune de adaptación a través de la inducción de citoquinas proinflamatorias y al inducir la expresión de moléculas coestimulatorias en las células presentadoras de antígeno. Las células dendríticas (CD) parecen tener un papel importante en la inducción de respuestas de las células T y son estimuladas por componentes del sistema inmune innato y adquirido. El tiempo de supervivencia de las CD se relaciona con la función regulatoria -función timer- en el sistema inmunitario, incluso en el mantenimiento de la tolerancia de células T a antígenos propios.

En el sistema inmune adaptativo se está investigando la cooperación entre células, otros receptores, citoquinas y quimioquinas. Si bien la mayoría de los elementos genéticos requeridos todavía deben ser caracterizados, parece que la aceleración y la supresión de las respuestas inmunológicas y autoinmunitarias están bajo control genético. El requisito genético más importante tiene que ver con los genes clase II del sistema mayor de histocompatibilidad que codifica proteínas responsables de la presentación de antígenos procesados a las células T CD4+ a través del receptor de células T. Ciertos polimorfismos se asocian con la susceptibilidad a presentar enfermedad y con la evolución clínica particular. Se obtendrán nuevos datos cuando se complete el mapa del haplotipo. Este mapa revelará marcadores genéticos específicos (polimorfismos de nucleótidos únicos), que pueden ser utilizados para rastrear bloques del genoma de 10 000 bases o más, con lo cual se incrementa la capacidad de estudiar largas regiones del genoma para identificar marcadores genéticos asociados con enfermedad. También permitirá revelar vías celulares subyacentes a la patología con la esperanza de crear finalmente nuevos blancos para el abordaje terapéutico. Las diferencias en el número de los polimorfismos de nucleótidos únicos funcionales en genes que codifican los mecanismos inmunitarios pueden asociarse con un sistema inmune efector con actividad exagerada o con mecanismos escasamente reactivos de regulación inmunológica. Sin embargo, no se publicaron datos en este sentido en relación con la EL. Los análisis de ligamiento amplio del genoma podrían brindar algunas respuestas en caso de que puedan agruparse suficientes casos, comparables en edad y sexo y con el mismo patrón de enfermedad.

Obviamente, en el estadio 1, las células inmunitarias reconocen primero a B. burgdorferi en el sitio de la mordedura de la garrapata y, poco después, en los ganglios linfáticos que drenan la región. Como reacción clínica aparece una erupción cutánea que se expande, con infiltrados perivasculares de linfocitos y macrófagos y un pequeño número de células plasmáticas. Cuando este paso no se reconoce o no se trata, un alto porcentaje de los individuos infectados presentará, por diseminación hematógena de Borrelia, enfermedad específica de órganos y, posiblemente después, también un fenómeno autoinmune en sitios específicos, el estadio 3.⁴

Durante la infección y la inflamación, la expresión de péptidos propios a partir de los tejidos destruidos probablemente induce un mecanismo de retroalimentación de tolerancia que evita mayor daño.⁵ Cuando este sistema falla, surge la posibilidad de que aparezca un fenómeno autoinmunitario que ocasiona manifestaciones específicas de órgano o sistémicas. La búsqueda de mimetismo molecular o la expresión de péptidos propios en la AL resistente al tratamiento es una nueva dirección en la investigación.⁵ La identificación de anticuerpos con reactividad cruzada contra posibles autoantígenos liberados a partir del tejido dañado o crónicamente infectado, como es el caso del medio inflamatorio de la articulación, podría aportarnos nueva información acerca de la ruptura del mecanismo de retroalimentación de tolerancia en estos enfermos. Recientemente se propuso que el antígeno propio citoqueratina 10 es un posible inductor de células B autorreactivas.⁶ Sin embargo, la necesidad de disponer de un número suficiente de enfermos con una misma definición de enfermedad y controles comparables en edad y sexo (incluso en poblaciones de origen étnico diferente y geográficamente distintas) es un factor que limita la evaluación. En estos pacientes se propuso que la predisposición genética, en asociación con factores ambientales, es un factor predisponente, tal como ocurre en muchas otras enfermedades. Las células B se tornan hiperactivas después de que se compromete el receptor de las células B, un fenómeno desencadenado no sólo por factores extrínsecos sino también por defectos intrínsecos que culminan en una respuesta exagerada a la estimulación inmunitaria.

La inmunogenética y la composición molecular de varios receptores, efectores y células parecen tener un importante papel en combinación con factores ambientales. En la AL parece ocurrir una reacción inmune de dos fases. El estadio 2 tiene mucho en común con una reacción inflamatoria aguda como la que se observa en la artritis infecciosa. En la AL persistente, la clínica del estadio 3 tiene un perfil más autoinmunitario, que simula los hallazgos de la AIJO. Debido a esta similitud analizamos lo conocido acerca de inmunogenética y la AIJO.⁷ La AL resistente a antibióticos se parece a la artritis reumatoidea del adulto y a la AIJO juvenil y por lo tanto es lógico buscar alelos de HLA, en relación con este patrón de enfermedad, específico de la edad. Steere⁵ encontró, en un grupo mucho más amplio de pacientes con AL persistente, una asociación con el HLA-DRB1*0401 y detectó también mimetismo molecular entre un epitope de células T de OspA y el antígeno 1 (hLTF-1 alfa) asociado con la función de los linfocitos humanos, un fenómeno que hasta ahora no fue confirmado por otros investigadores. Nuestros hallazgos, en sólo dos niños con AL persistente, establecen una conexión con el alelo más frecuentemente encontrado en la AIJO. Una de las principales razones para esta asociación fue el hecho de que una de las enfermas tenía historia de AIJO de la cual se había recuperado por completo. Debido a que la AIJO y la artritis reumatoidea son enfermedades diferentes, a juzgar por la evolución clínica y también desde el punto de vista inmunogenético, es probable que exista un alelo HLA-DRB de predisposición distinto. Dado que sólo comunicamos dos enfermos, se requiere mayor investigación en un grupo más amplio de pacientes. Sin ser concluyentes no pudimos confirmar los hallazgos de Steere⁵ en niños pero encontramos una asociación con el HLA-DRB1*1104, en el grupo HLA-DRB1.⁷ Esto tiene que investigarse en un grupo con más enfermos comparables en edad y con la misma definición de AL persistente. Tal como lo propone Steere, los alelos HLA no influyen en la susceptibilidad global a la infección pero podrían tener que ver con un tipo particular de evolución.

Los títulos elevados de anticuerpos en los estadios 2 y 3 persisten durante años e incluso surgen subgrupos diferentes a lo largo del tiempo con el mismo perfil, una situación que sugiere que hay liberación lenta de B. burgdorferi o de antígenos y una respuesta adaptativa de células B en curso. Esta situación motiva la hipótesis de que B. burgdorferi sobrevive largos períodos en sitios inmunológicamente privilegiados.⁹ Las recaídas tiene lugar cuando la defensa del huésped reconoce cada una de las proteínas/antígenos extraños de B. burgdorferi; también puede haber mutaciones de proteínas/antígenos generados por el microrganismo en el huésped. La evolución del título de anticuerpos específicos en el curso del tiempo y la formación de anticuerpos protectores específicos contra epitopes biodegradados emergentes parecen avalar esta hipótesis. La evolución de la enfermedad en distintos pacientes parece diferir según el estadio propuesto. Sin embargo, se consideraron otras hipótesis: en el curso de la infección, por la unión a proteínas del huésped, puede haber expresión espontánea de proteínas principales de la superficie externa y menor expresión de otras. También se propuso un posible cambio en la respuesta del huésped contra la espiroqueta durante la enfermedad o la persistencia en las células o en estrecha asociación. De hecho, en la enfermedad persistente el proceso inmunológico y la enfermedad parecen autolimitados. Por el contrario, otros grupos tienen algunas dudas en relación con la EL como una enfermedad autolimitada. Acerca de la AL persistente varios trabajos refirieron la remisión de los síntomas después de un cierto período. Podría ser -y existen algunos indicios al respecto- que la erradicación completa de B. burgdorferi que invade el organismo lleva más tiempo del que se supuso anteriormente. Se requiere un control estricto para mantener la homeostasis del sistema y evitar la selección de linfocitos B autorreactivos potencialmente dañinos. Todos los eventos autónomos tales como la anergia y la muerte apoptótica y el estímulo externo por el contacto con células del estroma, citoquinas y hormonas participan en el control estricto de la producción de células B. Las células B procesan autoantígenos y contribuyen en el proceso inflamatorio. Para explicar la AL resistente a antibióticos, Steere⁵ propuso cuatro hipótesis principales: infección persistente, retención de antígenos de espiroqueta, autoinmunidad inducida por la infección a partir de epitopes similares de las células T o activación inespecífica paralela. Más de uno de estos mecanismos podrían actuar en conjunto para explicar la AL resistente al tratamiento.

Especialmente en las enfermedades autoinmunitarias surgen nuevos hallazgos. La señalización intracelular puede ser ineficiente o no lo suficientemente eficaz. La apoptosis o la necrosis pueden modificar o alterar la tolerancia inmunológica. Las células T reguladoras (Treg) pueden transformarse en el pilar esencial, tal como se sugirió recientemente.⁸ Al igual que en la AIJ, la evaluación sinovial de linfocitos Treg debería formar parte de la valoración de estos pacientes. La falta periódica de reconocimiento inmunológico de B. burgdorferi podría motivar un procesamiento diferente o retrasado del microorganismo. Existen indicios de que B. Burgdorferi, o partes del organismo, pueden sobrevivir en asociación con macrófagos, fibroblastos, células endoteliales y células sinoviales. En nuestro primer artículo brindamos algunas observaciones que avalan esta hipótesis.²

Una de las afirmaciones de Steere⁵ en relación con la AL resistente a antibióticos y a la presencia de cepas diferentes de B. burgdorferi en Europa -a diferencia de una única cepa en los Estados Unidos- debe ser dilucidada. En Europa, la información sobre la AL persistente parece similar a la de los Estados Unidos.¹ Hasta ahora, las especies diferentes de B. burgdorferi en Europa no pudieron asociarse con algún subtipo de enfermedad específica de órgano. Esto hace difícil involucrar un cierto epitope, a diferencia de la única cepa de B. burgdorferi en sentido estricto, presente en los Estados Unidos.

Algunos autores sugirieron que la edad en el momento de la mordedura de la garrapata y que las subespecies de B. burgdorferi podrían influir en el curso de la enfermedad. En niños, la AL sigue un curso crónico progresivo primario en alrededor del 18% de los casos.¹ Por otro lado, la mayoría de los pacientes con AL persistente (y también intermitente) desconocen haber sido mordidos por una garrapata o haber tenido EM.¹ En los adultos, estos fenómenos parecen más raros. En niños de Europa, la presencia concomitante de síntomas de otros órganos es muy infrecuente mientras que en los Estados Unidos, esta situación se observa en más del 15% de los enfermos. Notablemente, el dolor es infrecuente en los niños. El número de casos aumenta en todo el mundo. Se requiere un mejor conocimiento de los diferentes aspectos de la enfermedad y se necesitan mejores posibilidades diagnósticas.

También es importante conocer los reservorios de los microorganismos, el medioambiente de las garrapatas y los lugares privilegiados para su supervivencia para comprender la prevalencia de la enfermedad. Las medidas de protección de fauna, flora y naturaleza y la forma en la que la tierra se utiliza para parques y jardines ocasionaron un aumento de los vectores animales y de poblaciones de garrapatas. Los predadores se han modificado. Los cambios climáticos podrían aumentar el ciclo y los períodos de infestación por semanas y también meses. Los conocimientos crecientes de la EL podrían darnos la oportunidad de estudiar enfermedades nuevas o recientemente reconocidas. También nos ayudarían a comprender la genética, la microbiología, la inmunología, la vacunación y la interacción entre todas estas especialidades médicas.

Bibliografía del artículo
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