RECENT RESULTS ON THE ROLE OF NMDA ANTAGONISTS IN PHARMACOTHERAPY FOR ALCOHOLISM

Abstract
Long-term alcohol exposure results in development of alcohol dependence as a consequence of changes in specific neurotransmitter functions. Accumulating evidence suggests that the N-methyl-d-aspartate (NMDA) type of ionotropic glutamate receptors is a particularly important site of ethanol's action. Ethanol potently inhibits NMDA receptors (NMDARs) and prolonged ethanol exposure produces a compensatory 'up-regulation' of the NMDAR functions. These changes are thought to contribute to the development of ethanol tolerance and dependence as well as both the physical symptoms and some of the affective and motivational components of alcohol withdrawal. Accordingly, NMDAR-mediated mechanisms may be important in alcoholism and NMDARs can be useful targets for novel anti-alcoholism drugs. Currently, several uncompetitive NMDAR antagonists like compounds acting in the channel pore, at the glycineB site or at the NR2B subunit of the NMDARs are under investigation. The aim of this review is to summarize the recent experimental results obtained with novel NMDAR antagonists.

Key words
alcoholism, alcohol dependence, withdrawal, NMDA receptor, antagonist

Artículo completo
Introducción

Los trastornos por abuso de alcohol representan un problema importante de salud pública en todo el mundo. De acuerdo con lo estimado por la Organización Mundial de la Salud (OMS), en el año 2000 hubo 2 000 millones de consumidores de alcohol, 1 300 millones de fumadores y 185 millones de consumidores de otras drogas psicoactivas. La prevalencia global de trastornos relacionados con el consumo de alcohol fue de 1.7%, los cuales representan el 1.4% de la carga mundial total por enfermedades. Además, el abuso de alcohol es considerado la cuarta causa más frecuente de discapacidad en los hombres y la décima causa más frecuente de discapacidad en mujeres en las regiones desarrolladas del mundo.¹

De acuerdo con el National Survey on Drug Use and Health, publicado en 2005 por la American Substance Abuse & Mental Health Services Administration, en 2002 y 2003 cerca del 88.2% de los estadounidenses de 21 años o más (175.6 millones) eran “consumidores habituales de alcohol”, es decir, habían consumido al menos 12 tragos en un período de un año. En cambio, aproximadamente el 11.8% (23.5 millones) eran no bebedores.² Según los datos que dio a conocer el National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA) en agosto de 2004, en 1991-1992 la prevalencia total de abuso y dependencia de alcohol en 12 meses en los EE.UU. fue 7.41%, porcentaje que equivale a 13.8 millones de adultos. En 2001-2002 la prevalencia alcanzó el 8.46%, lo cual representa a 17.6 millones de estadounidneses.

Como consecuencia de los hallazgos recientes obtenidos en el ámbito de la investigación del abuso de drogas, la visión previamente aceptada acerca del abuso y de la adicción a las drogas –es decir que el problema del abuso de drogas podría desaparecer simplemente si los toxicómanos o adictos pudiesen cambiar sus hábitos– tendió a ser desplazada por nuevas concepciones. Estas están basadas en la hipótesis de que la administración de una droga “trastorna” el equilibrio neuroquímico cerebral. Con el objetivo de vencer esta situación de trastorno el cerebro introduce un mecanismo homeostático, es decir, una “neuroadaptación opuesta” que equilibra el efecto de la droga (Figura 1). Mientras la droga está presente en el cerebro, el sistema permanece relativamente equilibrado (es decir, aparece la tolerancia). Sin embargo, la remoción de la droga desestabiliza este equilibrio delicado, lo cual resulta en trastornos funcionales que subyacen a la emergencia de un estado fisiológico perturbado y emocional negativo (es decir, síntomas de abstinencia). Para superar esta situación desagradable aparece el deseo de hallar y consumir la droga, lo cual indica la aparición de dependencia. Esta hipótesis de Himmelsbach fue modificada por Collier, quien propuso que dado que la droga actúa sobre receptores cerebrales, la regulación de la cantidad de receptores correspondientes sería un mecanismo principal de neuroadaptación a las drogas.^3,4 Este tipo de adaptación reduciría los efectos de la droga, pero cuando el agente abandona el cerebro daría como resultado la pérdida del equilibrio debido a la presencia de sustancias endógenas como los neurotransmisores naturales que utilizan los mismos receptores.







Sobre la base de esta hipótesis, actualmente aceptada por muchos neurofarmacólogos, existen nuevas opciones terapéuticas para la dependencia de drogas. Además de alterar la liberación de neurotransmisores como la dopamina, el etanol modifica la función de diferentes receptores y transportadores de neurotransmisores (como los de dopamina, opioides, serotonina, acetilcolina, GABA_A, glutamato y canabinoides). Se cree que el sistema de neurotransmisión glutamatérgico media los efectos conductuales, neuropsicológicos y patológicos del etanol. Los agentes que actúan sobre este importante sistema excitatorio son objeto de investigación como candidatos prometedores para la farmacoterapia del alcoholismo.


Receptores NMDA

En los úlitmos años se incrementaron los hallazgos acerca de que los efectos conductuales, neurofisiológicos y patológicos del etanol están mediados –al menos en parte– por el sistema de neurotransmisión glutamatérgica.^5-8 Además de los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluRs) y de los receptores ionotrópicos de α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-ácido propiónico (AMPA), los receptores ionotrópicos de glutamato tipo N-metil-D-aspartato (NMDA) parecen sitios especialmente importantes para la acción del etanol.^9-11 La inhibición de los receptores NMDA es la principal vía a través de la cual el etanol ejerce sus efectos ansiolítico y sedativo.^12,13 Los estudios de neuroadaptación ante la exposición crónica al etanol indican que el aumento de la función de dichos receptores tiene un papel significativo para la aparición de la dependencia del alcohol y la expresión de síntomas de abstinencia y daño neuronal asociado. En experimentos in vivo en animales con dependencia de alcohol se demostró que mediante la administración de NMDA podían exacerbarse las crisis convulsivas provocadas por la abstinencia, que las mismas dosis no resultaban convulsivas para los animales de control y que las crisis podían ser atenuadas administrando antagonistas de los receptores NMDA. En concordancia, se propuso que el aumento de la neurotransmisión mediada por los receptores NMDA luego de la remoción del bloqueo provocado por el etanol ocasiona crisis convulsivas relacionadas con la abstinencia.^14-16 También se demostró que la administración sistémica de antagonistas de los receptores NMDA estimula la liberación de dopamina (DA) en el núcleo accumbens.¹⁷ Asimismo, se sugirió que el glutamato ejerce una inhibición tónica de la liberación de DA principalmente a través de los receptores NMDA.^18,19 De acuerdo con el modelo de Fadda y col.,²⁰ el etanol libera a las neuronas dopaminérgicas de la inhibición tónica provocada por las interneuronas gabaérgicas que poseen receptores NMDA mediante el bloqueo de dichos receptores. Además, cuando se interrumpe el consumo de alcohol disminuye la liberación de DA en las áreas límbicas del prosencéfalo²¹ debido a la acentuación de la actividad de las interneuronas gabaérgicas consecutiva al aumento de la función de los receptores NMDA. Esto resulta en la disminución del índice de descarga de las neuronas dopaminérgicas.²² Se sugiere que este efecto inhibidor del abandono del alcohol sobre el sistema de neurotransmisión dopaminérgico constituye un correlato neuroquímico de los síntomas disfóricos y depresivos de la abstinencia. Estos hallazgos apoyan fuertemente la hipótesis de que el aumento de las funciones del receptor NMDA puede subyacer tanto a los signos físicos (convulsiones, temblor, etc.) como a los trastornos afectivos o emocionales relacionados con la abstinencia. Por lo tanto, los moduladores de dichos receptores serían de utilidad para la farmacoterapia de la dependencia del alcohol y los síntomas de abstinencia.^23,24

Los receptores NMDA tienen una expresión elevada en el SNC y juegan un papel central en la transmisión sináptica excitatoria, en la plasticidad sináptica y en la excitotoxicidad. La participación de los receptores NMDA en estos procesos está basada en sus características únicas como el bloqueo sensible al voltaje ocasionado por el Mg²⁺, la permeabilidad elevada al Ca²⁺ y la cinética lenta de “activación/desactivación”. El glutamato, el principal agonista de los receptores NMDA, solamente puede abrir el canal iónico permeable al Na⁺, al Ca²⁺ o a ambos si la membrana plasmática se despolariza y, en consecuencia, el bloqueo por Mg²⁺ es desplazado. Es decir, el receptor NMDA actúa como un censor de coincidencias, el cual se activa solamente cuando las señales químicas y eléctricas están presentes simultáneamente. Esta integración de los estímulos químicos y eléctricos por parte de los receptores NMDA es clave para los procesos de plasticidad sináptica dependiente de actividad, los cuales a su vez sustentan muchas funciones como el aprendizaje y la memoria. Para la activación completa del receptor, el agonista complementario glicina también debe estar unido al receptor. El Zn²⁺ y las poliaminas extracelulares también modifican la actividad de los receptores NMDA si se considera que los niveles fisiológicos de protones suprimen la activación de los receptores NMDA. La sensibilidad de los receptores NMDA a diferentes ligandos, su permeabilidad y bloqueo por iones divalentes y sus propiedades cinéticas e interacción con proteínas intracelulares dependen en gran medida de la composición de sus subunidades.^25,26

Actualmente se identificaron varios tipos de subunidades de los receptores NMDA. Existen ocho isoformas diferentes de la universalmente expresada subunidad NR1, lo cual resulta de la existencia de tres sitios independientes de ensamble alternativo. También se identificaron familias de cuatro subunidades NR2 (A, B, C y D) y dos subunidades NR3 (A, B). Cada subunidad tiene cuatro regiones hidrofóbicas y sólo tres formas de dominios transmembrana (TM1, TM3, y TM4). La cuarta de ellas (M2) toma una conformación de horquilla dentro de la membrana y participa en la formación del poro del canal (Figura 2).²⁵ Las propiedades de los receptores NMDA dependientes de la subunidad principal incluyen su conductancia de canal único²⁷ y su bloqueo mediante el Mg²⁺ extracelular. Los receptores NMDA diheteroméricos que contienen las subunidades NR1/NR2A o NR1/NR2B poseen un canal de “conductancia elevada” con una gran sensibilidad ante el bloqueo provocado por el Mg²⁺. Por el contrario, los receptores que contienen las subunidades NR2C o NR2D tienen un canal de “baja conductancia” con menor sensibilidad ante el Mg²⁺ extracelular. Se piensa que las subunidades NR3 son de naturaleza regulatoria ya que no conforman canales funcionales pero pueden ensamblarse con complejos NR1/NR2²⁸ y aumentar la apertura de los canales de baja conductancia.







Si bien aun se discute la composición exacta de las subunidades y la estequiometría de los receptores NMDA,^29,30 se cree que dichos receptores existen como complejos tetraméricos conformados por al menos una subunidad NR1 y una subunidad NR2.^31-33 Probablemente las subunidades se disponen en el receptor como dímeros de dímeros con un ensamblaje NR1-NR1-NR2-NR2³⁴ y conexiones mediante sus dominios amino terminal.³⁵ Asimismo, parte de su ligando se une al segmento S1.³⁶ De acuerdo con los resultados obtenidos por Furukawa y col., la unidad funcional fundamental –al menos en los receptores NMDA NR1/NR2A– es el heterodímero NR1-NR2.³⁷


Efectos del etanol sobre la estructura y la función de los receptores NMDA

En diversos estudios llevados a cabo mediante el empleo de receptores recombinantes se demostró que los receptores conformados por diferentes subunidades NR2 tienen una sensibilidad diferencial ante el efecto inhibidor del etanol. La capacidad del etanol para deprimir las respuestas habituales del receptor NMDA es análoga a la acción del ifenprodil en cultivos de neuronas corticales de rata.³⁸ Se obtuvieron resultados similares al medir la liberación de [³H] noradrenalina inducida por los receptores NMDA en la corteza cerebral de las ratas.³⁹ Dado que el ifenprodil es un antagonista selectivo NR2B conocido,⁴⁰ se asumió que el etanol actúa sobre la subunidad NR2B. De hecho, en estudios efectuados sobre receptores NMDA recombinantes se demostró que los heterómeros que contienen las subunidades NR2A o NR2B son especialmente sensibles a la inhibición producida por el etanol en comparación con los heterómeros que contienen las subunidades NR2C o NR2D.^41-46 Además, el receptor NMDA que posee la combinación de subunidades NR1/NR2B fue más susceptible al efecto del etanol en comparación con los receptores conformados por las subunidades NR1/NR2A.^47-50 En experimentos recientes, las ocho variantes de ensamble de la subunidad NR1 fueron combinadas y expresadas individualmente con cada subunidad NR2 en células humanas renales de embrión 293 (HEK293) y evaluadas para observar la inhibición ocasionada por el etanol mediante electrofisiología de fijación de voltaje. La sensibilidad de cada receptor ante el etanol fue afectada por el tipo de variante NR1 expresada. Los receptores que contenían las subunidades NR1-3 y NR1-4 fueron inhibidos, como mínimo, por el etanol.⁵¹

En respuesta al bloqueo crónico de los receptores NMDA asociado con la administración continua de etanol se producen ciertos cambios. Esto disminuye la sensibilidad de los receptores NMDA por el etanol, lo cual contribuye a la aparición de tolerancia. Una forma de alcanzar este objetivo es el aumento de las subunidades del receptor NMDA.⁵² Se observó un aumento de los niveles de las subunidades proteicas NR1, NR2A y NR2B en la corteza y en el hipocampo de ratas y ratones como respuesta al bloqueo crónico de los receptores NMDA.^53-56 Si bien Morrow y col. informaron la ausencia de modificaciones de la expresión de la subunidad NR1⁵⁷ en circunstancias similares, se demostró una disminución marcada de la expresión de la variante N1 de la subunidad NR1. En estudios efectuados sobre cultivos neuronales tratados con etanol se demostró un aumento de los niveles de ARNm de la subunidad NR2B con cambios mínimos o nulos de la transcripción de las subunidades NR1 y NR2A,^58,59 y un aumento de los niveles de las proteínas de NR2B, NR2A^59,60 y de las subunidades NR1.^54,61 Del mismo modo, en cultivos de células corticales de ratas tratados con etanol hallamos un aumento de los efectos inhibitorios del etanol y de los antagonistas selectivos de la subunidad NR2B (SSNA). En consecuencia, se supuso un cambio de la expresión de las subunidades a favor de la subunidad NR2B. De hecho, la marcación inmunológica de NR2B y del casete C1 y C2’ que contiene las variantes de ensamble de las subunidades del NR1 aumentó en ausencia de incrementos de los niveles de las subunidades NR2A, NR2C o NR2D.⁶² Otras formas de tolerancia estarían mediadas por los cambios del nivel de fosforilación de las subunidades del receptor NMDA.⁶³ Por ejemplo, la administración de etanol puede aumentar la fosforilación de las subunidades NR2B⁶⁴ o NR2A⁶⁵ mediante la Fyn quinasa, un miembro de la familia Src de tirosinas quinasas, y disminuir la sensibilidad del receptor NMDA al etanol. Otros procesos intracelulares relacionados con las funciones del receptor NMDA, como la estimulación de la actividad de la sintasa de óxido nítrico (NOS) muestran adaptaciones similares en respuesta a la administración crónica de etanol que podrían estar relacionadas con la tolerancia. En forma aguda, el etanol inhibe la estimulación de la actividad de la NOS provocada por el receptor NMDA,⁶⁶ en tanto que la administración crónica de etanol aumenta la actividad de la NOS mediada por el receptor NMDA.⁶⁷ De acuerdo con las observaciones de Pawlak y col., el activador tisular del plasminógeno (tPA), una proteasa involucrada en la plasticidad neuronal y en las crisis convulsivas, media la aparición de dependencia física al etanol. Esto se produce mediante la regulación de los receptores NMDA que contienen la subunidad NR2B ya que su interacción con ellos es necesaria para el aumento de la subunidad mencionada en respuesta al etanol.⁶⁸

La regulación positiva glutamatérgica, resultante de la combinación del aumento de la función del receptor NMDA y de la liberación de glutamato, contribuye con la aparición del síndrome de abstinencia al etanol y de la neurotoxicidad asociada.^5,6,69,70 Como se mencionó anteriormente, existe un aumento de los receptores NMDA relacionado con la tolerancia y la dependencia al etanol. In vitro, la exposición crónica al etanol intensifica la estimulación del receptor NMDA relacionada con el flujo de Ca²⁺, las crisis convulsivas relacionadas con la abstinencia de etanol y la neurotoxicidad.^71-75 Existen otras facetas de la abstinencia que también pueden aumentar la activación de los receptores NMDA. Los receptores NMDA son reclutados de un modo dependiente del voltaje y del ligando. En consecuencia, puede esperarse un aumento aun mayor de la función del receptor NMDA mediante otros mecanismos relacionados con la abstinencia que contribuye a la despolarización de loas terminales glutamatérgicas, interfiere con el bloqueo de los receptores NMDA provocado por el Mg²⁺,⁷⁶ o reduce el nivel o impacto inhibidor de la fosforilación de las subunidades del receptor NMDA.⁶³ Dos mecanismos que podrían contribuir con el aumento de la excitabilidad cortical y de la liberación de glutamato⁷⁷ durante la abstinencia son los defectos de la función del receptor de GABA y el aumento de la función de los canales de calcio desencadenado por el voltaje.^78,79


Fármacos actualmente disponibles para tratar la dependencia del alcohol

En los últimos 20 años aumentó la notoriedad del papel de la farmacoterapia adyuvante en los programas de rehabilitación de los pacientes con dependencia del alcohol. A partir del mejor entendimiento de la neurobiología de la dependencia surgieron nuevas modalidades de tratamiento racional con drogas. Dicho entendimiento incluye los mecanismos adaptativos debidos a cambios específicos de la expresión y actividad de ciertos receptores de neurotransmisores. Los fármacos empleados para el control de los efectos del alcohol pueden ser compuestos utilizados como aleccionadores, agentes administrados para el tratamiento de la intoxicación o de la abstinencia aguda, sustancias que ocasionan intolerancia al alcohol mediante el bloqueo de su degradación y agentes que satisfagan el deseo compulsivo de consumir alcohol (craving) y ayuden a prevenir las recaídas. Los medicamentos Actualmente, para el tratamiento de la dependencia del alcohol sólo están aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos el disulfiram (Antabus^®), la naltrexona (ReVia^®) y el acamprosato (Campral^®).

La primera droga propuesta para tratar el alcoholismo fue el disulfiram.⁸⁰ Esta droga (y la carbamida cálcica relacionada) evita el metabolismo del alcohol y ocasiona la acumulación de acetaldehído y la intoxicación desagradable subsiguiente. Así, el objetivo del tratamiento con disulfiram es crear una aversión al alcohol más que modular sus efectos neuroquímicos. Aun existen datos equívocos procedentes de estudios clínicos acerca del efecto del disulfiram sobre los índices de abstinencia a largo plazo. Además, la terapia aversiva con disulfiram puede ser peligrosa para ciertos pacientes y debería ser supervisada rigurosamente.

Por el contrario, se demostró que la naltrexona y el acamprosato mejoran los resultados de la rehabilitación de los pacientes con dependencia de alcohol sin efectos adversos graves.^81-83 Ambas drogas son bien toleradas; las náuseas fueron referidas aproximadamente por el 10% de los pacientes tratados con naltrexona, en tanto que el efecto adverso más frecuentemente referido en relación con el acamprosato fue la diarrea. Inicialmente, la naltrexona fue utilizada para tratar la adicción a la heroína, pero Volpicelli y col.⁸⁴ comenzaron a utilizarla para el tratamiento del alcoholismo y la FDA aprobó esta última aplicación en 1994. DuPont, en un acuerdo con Merck, promocionó la droga bajo el nombre comercial ReVia en 1995, pero su patente caducó y desde ese momento otras compañías manufacturaron versiones genéricas de la naltrexona. La naltrexona es un agonista parcial del receptor opioide μ de acción prolongada. Se propuso que disminuye el consumo de etanol mediante el bloqueo de los receptores opioides centrales, los cuales a su vez modulan directa o indirectamente las propiedades de refuerzo positivo del etanol.^85-87 De este modo, se cree que la naltrexona disminuye las recaídas mediante la reducción de los efectos gratificantes del alcohol. La eficacia de la naltrexona para retrasar las recaídas en las personas dependientes del alcohol fue informada en numerosos estudios aleatorizados, controlados con placebo y a doble ciego.^88-95 La mayoría de los resultados obtenidos fueron consistentes con el tratamiento psicosocial concomitante. Sin embargo, en varios estudios no pudo demostrarse ningún efecto beneficioso de la naltrexona en comparación con el placebo sobre el consumo de alcohol o sólo se informaron beneficios marginales con efectos adversos significativos.^88,93,96-101

El acamprosato parece actuar sobre diferentes aspectos del alcoholismo. Se cree que mantiene la abstinencia mediante el bloqueo del deseo compulsivo de consumo que experimentan los pacientes con dependencia en ausencia de alcohol. Por consiguiente se sugiere su utilización principalmente para evitar las recaídas. La eficacia del acamprosato para el tratamiento de la dependencia de alcohol fue estudiada en diferentes ensayos a doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo.^102-110 En la mayoría de los estudios se demostraron efectos beneficiosos para el acamprosato en comparación con el placebo en cuanto a la cantidad de días de abstinencia y al índice de abstinencia. Sin embargo, en varios estudios no se logró demostrar mejoría alguna en los parámetros de dependencia evaluados^{95,103,109,110} y sólo en unos pocos se informó acerca de las determinaciones efectuadas en los bebedores empedernidos.¹¹¹

En estudios previos efectuados en modelos animales se observó que el acamprosato disminuye el consumo de alcohol y la hipermotilidad durante la abstinencia de etanol de un modo dependiente de la dosis sin efectos sobre el consumo de alimentos o agua. La droga no tuvo efectos generalizados en relación con el etanol. Tampoco modificó sustancialmente los efectos sobre la discriminación de estímulos del etanol, fenobarbital o anfetaminas.^112-114 El mecanismo exacto de acción del acamprosato, originalmente ideado como un análogo del GABA, fue investigado intensamente durante los años anteriores (para más detalles véase revisión¹¹⁵). Ya que el acamprosato es químicamente similar al GABA, en estudios efectuados previamente se indicó que la droga interactúa con el sistema gabaérgico¹¹⁶ y modifica las conductas relacionadas con el consumo de etanol. No obstante, esta interacción del acamprosato con los receptores de GABA no sería comparable con los efectos inducidos por las benzodiazepinas o los barbitúricos, ya que el acamprosato no puede ser sustituido por los agonistas gabaérgicos a la hora de efectuar una prueba de discriminación de drogas.¹¹⁷ Además, no se une a los receptores GABA_A recombinantes o nativos en células HEK 293 transfectadas ni estimula la corriente de cloruro en dichos receptores.¹¹⁸ La observación de Dachour y col.^119-121 acerca de que el acamprosato puede disminuir el aumento del nivel extracelular de glutamato en microdializados de núcleo accumbens durante la abstinencia de etanol fue un hallazgo importante para el uso terapéutico de este agente. De acuerdo con lo informado en otros estudios, se sugirió que el acamprosato tiene un efecto inhibitorio sobre los receptores NMDA nativos o recombinantes y sobre los canales de Ca²⁺ sensibles al voltaje.^122-124 Dado que el acamprosato revierte el efecto estimulador de la espermina, se pensó que podría actuar en el sitio de poliaminas del receptor NMDA.¹²⁵ De hecho, el acamprosato redujo de manera efectiva la estimulación de la entrada de calcio por parte del glutamato y la neurotoxicidad en cultivos primarios organotípicos de células del hipocampo pretratados con etanol¹²⁶ y en neuronas corticales de ratas, de un modo dependiente de la concentración.^23,127 No obstante, su efecto protector contra la neurotoxicidad inducida por el glutamato sólo se observó en los cultivos de los cuales se retiró el alcohol. Además, aunque el acamprosato redujo significativamente la entrada de calcio causada por el glutamato o el K⁺ en cultivos de control y expuestos a etanol, los efectos neuroprotectores de la droga no se correlacionaron con sus efectos sobre la entrada de calcio. Esto hace improbable que el acamprosato afecte directamente los receptores NMDA a través del sitio de unión al glutamato o el canal de calcio operado por receptor. Esta idea fue confirmada por estudios adicionales en los cuales se indicó que no tiene un efecto directo sobre el receptor NMDA.^{23,112,125,127,128} Al Qatari y col.¹²⁹ propusieron que el acamprosato puede tener un efecto activador o inhibidor sobre los receptores NMDA y que esto depende de las condiciones experimentales, lo cual indica que el puede actuar como un “agonista parcial” del receptor NMDA. De acuerdo con las observaciones de Harris y col., el acamprosato desplazó al [³H] glutamato pero no compitió con el NMDA por los sitios de unión al [³H] glutamato en preparados de membrana de corteza, cerebelo e hipocampo de rata. Adicionalmente, el acamprosato mostró una competición total con el trans-ACPD (1-aminociclopentano-trans-1,3-ácido dicarboxílico), un agonista de los receptores metabotrópicos de glutamato de los grupos I y II, y con el SIB-1893, un antagonista no competitivo del receptor mGluR5. Además, resultó neuroprotector contra la neurotoxicidad inducida por trans-ACPD probablemente provocada por la potenciación del receptor NMDA mediada por el mGluR.¹³⁰ Tanto el acamprosato como SIB-1893, MK-801 y estaurosporina fueron neuroprotectores en la región CA1 de preparados organotípicos de hipocampo pretratados con etanol y la neurotoxicidad se observó luego de 24 horas de retirar el alcohol. En estos preparados de cultivos pretratados con etanol se observó un aumento del nivel de proteínas del receptor mGluR5¹³¹ y de los niveles de las subunidades NR1 y NR2B NMDA en diferentes cultivos neuronales luego de la exposición a largo plazo al etanol.^62,125 De acuerdo con dichas observaciones, el acamprosato parece actuar sobre los receptores mGluR5 a través de la reducción del control mediante retroalimentación positiva sobre los receptores NMDA.¹¹⁵ Aunque el mecanismo de acción exacto del acamprosato aun es un tema de debate, la hipótesis glutamatérgica puede ayudar a entender muchos de sus efectos en la dependencia de alcohol humana, especialmente en la adquisición de conductas provocadas por el consumo de alcohol.^{112,119,132-136}

Desafortunadamente, los agentes farmacológicos actualmente utilizados sólo presentaron eficacia y consistencia limitadas para el tratamiento del alcoholismo.^95,137 Por consiguiente, la creación de medicamentos nuevos con una eficacia mejor a largo plazo y una cantidad menor de efectos adversos debe ser prioritaria. Esto es evidente al considerar los costos para la sociedad asociados con el abuso de drogas y las enfermedades relacionadas.


Agentes nuevos que actúan sobre los receptores NMDA

Debido a la existencia de datos acerca de la inducción de cambios de la neurotransmisión glutamatérgica provocada por el etanol, especialmente en la función de los receptores NMDA, los antagonistas NMDA son considerados candidatos promisorios para la farmacoterapia de la dependencia de alcohol. Desde el comienzo de los ’90, en numerosos estudios efectuados en modelos animales y observaciones clínicas preliminares se comprobó que los antagonistas del receptor NMDA son candidatos excelentes para el tratamiento de la dependencia de alcohol, dado que pueden atenuar no sólo los componentes físicos sino también los componentes afectivos y motivacionales.


Antagonistas competitivos

En experimentos efectuados con anterioridad se demostró que los antagonistas competitivos de los receptores NMDA, como el CGP 39551 y el D-CPP-ene, disminuyen la hiperactividad existente luego de la suspensión del tratamiento crónico con etanol en ratones.^138-140 También se demostró la efectividad de otros antagonistas NMDA como la ketamina, MK-801 y ADCI que actúan dentro del canal iónico para suprimir de manera efectiva las crisis convulsivas inducidas por la abstinencia.^141-143 Desafortunadamente, en estudios preclínicos se señaló que la mayoría de esos compuestos pueden producir ataxia, relajación muscular, daño neuronal (por ejemplo, en la corteza cingulada) y efectos psicotomiméticos o sedativos así como deterioro motor y del aprendizaje. Esos efectos adversos graves impiden su utilización en humanos^144-149 Sin embargo, debido a la gran promesa terapéutica relacionada con los antagonistas NMDA para los trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos agudos y crónicos, se realizaron esfuerzos para crear compuestos que no presentes tales efectos adversos. Actualmente se investigan nuevos bloqueantes de canales y antagonistas del sitio B de unión a la glicina y del receptor NMDA con un mejor perfil de efectos adversos.


Bloqueantes de canales

La memantina (1-amino-3,5-dimetil-adamantano) fue registrada en Alemania en 1978 para ser utilizada con diferentes indicaciones neurológicas. No obstante, su mecanismo principal de acción, es decir, el antagonismo no competitivo del receptor NMDA, fue descubierto 10 años después.^150-154 La memantina fue sintetizada por primera vez por investigadores de Eli Lilly con el propósito de crear derivados del N-arilsulfonil-N’-3,5-dimetiladamantilurea para disminuir la elevación de los niveles sanguíneos de azúcar,¹⁵⁵ pero el compuesto careció completamente de dicha actividad. En 1972, Merz and Co. solicitó una licencia alemana al demostrar que este compuesto tiene una actividad sobre el sistema nervioso central. Esto indicaba su potencial para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, espasticidad y trastornos cerebrales como el coma y los trastornos cerebrovasculares y gerontopsiquiátricos.^156-160 Desde ese momento, la investigación preclínica reveló que el mecanismo de acción terapéutica más probable de la memantina es el antagonismo de los receptores NMDA.^{150-152,161-164} Sobre la base de dichos resultados, Merz presentó una solicitud internacional en 1989 para el tratamiento de la isquemia cerebral y de la demencia relacionada con la enfermedad de Alzheimer.¹⁶⁵

En estudios recientes se indicó que la memantina (10-20 mg/kg i.p.) evita la expresión de los síntomas de abstinencia en ratones y causa la reversión de la dependencia de morfina a largo plazo.¹⁶⁶ Además, se demostró que la infusión de 20 mg/kg por día de memantina tiene propiedades anti-craving en ratas con dependencia de alcohol.^167,168 La memantina y otros antagonistas del receptor NMDA tuvieron un efecto dependiente de la dosis a favor del etanol en ratas entrenadas para discriminar el etanol de la solución salina.^169,170 Sin embargo, la memantina (2.25 y 4.5 mg/kg) no cambió la relación dosis-respuesta del etanol en un modelo de discriminación de drogas lo cual indicó que el “reconocimiento” del etanol no fue afectado por la administración de memantina.¹⁷¹ Es más, la memantina potenció la inducción del sueño producida por el etanol pero prácticamente no tuvo efectos sobre la hipotermia inducida por dicho compuesto.¹⁷² La abstinencia de alcohol produjo un déficit importante en el desempeño de las ratas en el laberinto acuático de Morris, tanto en la tarea de aprendizaje como en el ensayo de investigación. El tratamiento con memantina resultó en la reversión completa de los trastornos conductuales mencionados. En cambio, el tratamiento con MK-801 resultó inefectivo para evitar los trastornos cognitivos asociados con el consumo crónico y la abstinencia de alcohol.¹⁷³ Finalmente, se observó que la memantina (10 microM) bloqueó completamente el aumento de NR1 (102 ± 4%), NR2A (95 ± 7%) y NR2B (105 ± 13%) inducido por el etanol en cultivos de hipocampo de rata expuestos a 50 mM de etanol durante 5 días.¹⁷⁴

Se obtuvieron resultados similares para la amantadina, otro representante de esta clase de antagonistas del receptor NMDA. En este experimento, al igual que la memantina, la amantadina redujo la polidipsia inducida por el alcohol (40 mg/kg) y el agua (40 y 60 mg/kg). Es más, ambas drogas redujeron el consumo regulador de agua en todas las dosis evaluadas. De acuerdo con estos resultados, la utilidad terapéutica de dichas drogas para disminuir la adicción al alcohol en humanos es discutible.¹⁷⁵

El clorhidrato de neramexano (MRZ 2/579; 1-amino-1,3,3,5,5-pentametil-ciclohexano clorhidrato),¹⁷⁶ un nuevo análogo de la memantina (Merz), es un antagonista no competitivo del receptor NMDA con afinidad baja a moderada. Fue elaborado por Forest y Merz como un neuroprotector potencial para el tratamiento de varios trastornos del sistema nervioso central como la enfermedad de Alzheimer y el dolor y para el tratamiento de la dependencia de drogas y alcohol. Actualmente, el neramexano está en la fase III de estudio para el tratamiento de la demencia grave de tipo Alzheimer y en la fase II de estudio para la dependencia de alcohol.^177-179

En investigaciones preclínicas efectuadas en ratas se evaluó el efecto del neramexano sobre el consumo voluntario y la autoadministración de alcohol, sobre la aparición y la expresión de la dependencia del etanol (crisis convulsivas audiogénicas asociadas con la abstinencia), y sobre la preferencia condicionada de sitio inducida por el alcohol. Las consecuencias del tratamiento sobre el efecto de la privación de alcohol (ADE, alcohol deprivation effect) se evaluaron mediante experimentos en los cuales ratas expuestas al etanol a largo plazo recibieron implantes de bombas miniosmóticas que administraban 9.6 mg/día de neramexano o excipientes. Se empleó un paradigma de consumo de cuatro bebidas y se observó que el neramexano suprimió la aparición de ADE en términos de incremento del consumo de etanol pero no afectó la preferencia por el etanol. Además, el consumo de agua y alimento no fue afectado por el tratamiento crónico con neramexano.¹⁸⁰ Las inyecciones diarias reiteradas de neramexano (5 mg/kg, i.p.) provocaron una disminución progresiva de la respuesta operante al etanol. El neramexano (0.5-7.5 mg/kg, i.p.) y otro antagonista de baja afinidad del receptor NMDA, la memantina (1-10 mg/kg, i.p.), suprimieron de manera dependiente de la dosis las crisis convulsivas relacionadas con la abstinencia de etanol con una eficacia comparable a la del diazepam, un derivado benzodiazepínico estándar.¹⁸¹ El clorhidrato de neramexano (dosis de 3.5 mg/kg o mayores) inhibió tanto la aparición como la expresión de la dependencia del etanol. También inhibió la adquisición (dosis de 1.75 mg/kg o mayores) y la expresión (dosis de 3.5 mg/kg o mayores) de la preferencia de ubicación en el lugar del etanol, lo cual sugiere que puede atenuar las propiedades reforzadoras del alcohol.¹⁸² Es más, se demostró que el neramexano no tiene potencial de abuso ya que no fue autoadministrado ni condicionó una ubicación preferencial en los ratones.^178,182 A diferencia del etanol, el neramexano no se asoció con dependencia física o propiedades reforzadoras (falta de preferencia de ubicación) luego de su administración crónica. En otro modelo animal de recaída, al igual que el acamprosato, el neramexano redujo significativamente la búsqueda de alcohol provocada por el estímulo ambiental de disponibilidad de alcohol. No obstante, provocó una inhibición marcada de la respuesta luego de la presentación de opciones pareadas de etanol y agua; es decir, el tratamiento con neramexano resultó en una reducción no selectiva de la respuesta.¹⁷⁹


Antagonistas que actúan en el sitio de poliaminas

Las poliaminas endógenas espermina (SP) y espermidina (SPD), además de modular muchos tipos de receptores y canales iónicos. también modulan el complejo receptor NMDA. A niveles micromolares bajos esos compuestos potencian la función de los receptores NMDA, en tanto que a concentraciones micromolares más elevadas inhiben su función.^183,184 Además, las interacciones entre el etanol y las poliaminas son potencialmente importantes en cuanto a muchas de las secuelas del abuso de etanol, incluso los diferentes estados de abstinencia.^185,186 Esto aumentó la posibilidad de creación de compuestos efectivos que interactúen con los receptores NMDA mediante los sitios sensibles a las poliaminas para el tratamiento del alcoholismo. En concordancia, se describió un nuevo derivado sintético de poliaminas, el DCD (N, N0-bis-(3-aminopropil) ciclohexano-1,4-diamino, tetrametanesulfonato). Es un análogo estructural de la espermina que presentó actividad inhibidora del apetito por el etanol in vivo en un paradigma de elección libre llevado a cabo en ratas UChB genéticamente predispuestas al consumo elevado de etanol.¹⁸⁷ Luego del tratamiento agudo con DCD (dosis diaria única de 20 mg/kg por vía oral durante 3 días), se observó una disminución de la ingestión de etanol del 19% sin afectar los niveles de consumo de agua y alimento. Luego del tratamiento crónico (dosis diaria única de 20 mg/kg por vía oral durante 60 días) se detectó una disminución de hasta el 60% del consumo de etanol en comparación con el período basal. Este efecto se mantuvo significativamente durante el período posterior al tratamiento y, de acuerdo con los datos obtenidos a partir de la determinación de los niveles sanguíneos de acetaldehído, no se relacionó con un efecto de tipo disulfiram.


Antagonistas selectivos de la subunidad NR2B

Los antagonistas selectivos de la subunidad NR2B del receptor NMDA (SSNA) recibieron atención considerable en los últimos años ya que demostraron ser eficaces en modelos animales de daño neuronal isquémico,¹⁸⁸ hiperalgesia^189-192 y enfermedad de Parkinson.¹⁹³ Se informó que los prototipos de SSNA ifenprodil y eliprodil inhiben las crisis convulsivas audiogénicas inducidas por la abstinencia de alcohol en ratones y ratas.^194,195 También se sabe que este tipo de compuestos tienen un mejor perfil de efectos adversos en comparación con los antagonistas de los receptores NMDA sin selectividad por una subunidad determinada.¹⁹⁶ Aunque existe una separación amplia entre las dosis efectivas de los SSNA en modelos de crisis convulsivas o accidente cerebrovascular y aquellas que afectan el aprendizaje y la memoria, dichos compuestos tienen efectos adversos graves, probablemente debidos a su perfil de baja selectividad (es decir también tienen afinidad elevada por el receptor adrenérgico alfa1).

Existe poca información acerca de los nuevos compuestos NR2B selectivos como CP-101,606 (traxoprodil, Pfizer),¹⁹⁷ Ro-25-6981 (Hoffmann LaRoche)¹⁹⁸ y CI-1041 (besonprodil, Pfizer).¹⁹⁹ Se sugiere que dichas drogas son mejor toleradas en comparación con el ifenprodil y el eliprodil y carecen en gran medida de efectos adversos neurológicos al ser administradas en dosis antinociceptivas, al menos en cuanto a los efectos psicotomiméticos, atáxicos y sedativos.^{121,189-192,200-203} Estos compuestos –así como algunos derivados nuevos de la indol-2-carboxamida (RGH-13579 y RGH-1103, Richter)²⁰⁴– tienen selectividad elevada por la subunidad NR2B²⁰⁵ y reducen con potencia y de manera dependiente de la dosis la neurotoxicidad provocada por la abstinencia en cultivos de neuronas corticales de rata pretratados con etanol.²³

Recientemente, el RGH-13579, RGH-1103 y CI-1041 fueron evaluados en relación con el consumo voluntario de etanol por parte de las ratas AA con preferencia por el alcohol (Alko, Alcohol).²⁰⁶ En primer lugar se brindó a las ratas acceso continuo al etanol (10% v/v) durante tres semanas, con disponibilidad de alimento y agua en todo momento. Una vez que las ratas habían consumido cantidades significativamente elevadas de etanol, el acceso al alcohol se limitó a 90 minutos día por medio (tres veces por semana). Este procedimiento se continuó durante cuatro semanas hasta alcanzar un consumo diario estable de etanol (0.97 g/kg). Ocho ratas de cada grupo fueron inyectadas una vez por semana con todas las dosis [0.0 (excipiente), 3.0, 10.0 y 30.0 mg/kg, i.p.] de la droga disuelta en propilenglicol + Tween80 (1:1) y diluida en solución salina (1:9). Todas las dosis fueron administradas en un volumen de 2 ml/kg 30 minutos antes de permitir a las ratas acceder al etanol. Para la realización del análisis estadístico se emplearon los valores absolutos de ingesta de alcohol (g/kg/90 min). Para evaluar los efectos de las diferentes drogas sobre la ingesta de etanol se utilizó la prueba de la t para muestras relacionadas. Se consideró que una diferencia era significativa ante un valor de p < 0.05. Para la realización de todos los análisis estadísticos se empleó el programa SPSS de Windows, versión 10.1. (SPSS Inc., Chicago, IL, EE.UU.). El ANOVA reveló una reducción estadísticamente significativa del consumo de etanol en los grupos tratados con 10.0 mg/kg (p = 0.036) y 30.0 mg/kg (p = 0.015) RGH-1103 (p < 0.0001). Por el contrario, el consumo de etanol no se vio significativamente afectado en los grupos tratados con RG-13579 o CI-1041 (Figura 3).







Sinopsis

El conocimiento adquirido a partir de la investigación de los mecanismos neurológicos de dependencia de alcohol, de las investigaciones preclínicas y de los estudios clínicos proporcionó datos claros acerca de la utilidad de la farmacoterapia para la rehabilitación de la dependencia de alcohol.²⁰⁷ De este modo, la investigación de las drogas que afectan sistemas neuronales múltiples, reducen el deseo compulsivo de consumo o bloquean los efectos reforzadores del alcohol y minimizan los efectos adversos aun es un objetivo importante. Es posible que debido a la visión generalizada de que el alcoholismo es más un “trastorno conductual” que una “enfermedad física” y a los efectos marginales y poco convincentes de los agentes terapéuticos actualmente disponibles, el nivel de utilización clínica de farmacoterapia validada para la dependencia de alcohol aún es bajo. No obstante, algunos laboratorios farmacéuticos importantes e instituciones académicas poseen varios compuestos destinados a este campo terapéutico en diferentes estadios de evaluación preclínica o clínica. Aunque no existen garantías de la eficacia superior de los nuevos compuestos en comparación con las farmacoterapias actuales, la participación de corporaciones importantes brinda una nueva fuente de entusiasmo para la investigación y utilización de fondos con dicho fin.

Se sabe que:

I) la capacidad del etanol para bloquear los receptores NMDA es un componente importante de los efectos intoxicantes y conductuales del etanol,

II) la tolerancia y la dependencia del etanol se asocian con trastornos de las funciones de los receptores NMDA que promueven el consumo excesivo mediante la reducción de las consecuencias negativas de la intoxicación,

III) la dependencia física del etanol se asocia con un aumento de ciertas subunidades del los receptores NMDA y

IV) la abstinencia aguda de etanol está asociada con un aumento de la actividad glutamatérgica,²⁰⁸

lo cual indica que el aumento del funcionamiento del receptor NMDA desempeña un papel central en la aparición de dependencia de alcohol y en la manifestación de los síntomas de abstinencia. Además, los antagonistas “clásicos” del receptor NMDA reducen la hiperactividad, las crisis convulsivas y la pérdida neuronal asociada con la abstinencia y pueden restituir los niveles cerebrales normales de glutamato y dopamina. En consecuencia, los nuevos antagonistas de los receptores NMDA con un mejor perfil de efectos adversos deberían ocupar un lugar en la farmacoterapia de los síntomas de abstinencia, en la prevención de las recaídas y en el mantenimiento de la abstinencia.

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