Alcohol Dependence and Genetics: The State of the Art

Abstract
In this article we examined the heritability of alcohol dependence. A review of family, twin and adoption studies, allowed us to support the thesis of an important genetic component in this dependence. The transmission of this heritability occurs through a biological vulnerability associated to environmental factors, in a model called epigenetic. We also discussed the relationship between biological vulnerability and high-risk phenotypes for alcohol dependence. In the end, we briefly comment on the molecular genetic studies associated with this disorder.

Key words
alcohol dependence, molecular genetics, alcohol vulnerability, epigenetic model, dopaminergic receptors

Artículo completo
Introdução

Estudos epidemiológicos realizados em famílias, em gêmeos e de adoção, vêm demonstrando a presença de fatores genéticos na vulnerabilidade individual ao desenvolvimento de dependência do álcool (DA). A análise dos estudos em famílias indica que dois padrões de transmissão possam ocorrer nas dependências químicas como um todo: um específico para a dependência de cada substância e outro geral para todas Merikangas et al.,¹ numa síntese que parece ser o melhor resumo dos estudos em famílias, mostram como a transmissão hereditária deve ocorrer dentro de um espectro que, num extremo, acarrete uma vulnerabilidade geral para qualquer dependência e, no outro, proporcione condições para que uma forma específica de dependência se desenvolva.

Os estudos em gêmeos reforçam a tese de uma herdabilidade geral para dependências químicas, variando da menor herdabilidade específica encontrada [para sedativos em mulheres (30%)],² à maior, no abuso de cocaína em mulheres (79%).³ Os estudos de adoção, devido à sua capacidade de separar as influências genéticas das ambientais, são os mais relevantes para o exame de uma atuação genética dentro de um transtorno. No entanto, as dificuldades próprias à realização de tais estudos fazem com que poucos tenham sido realizados. Os trabalhos que examinaram a questão na dependência do álcool ou em dependência de outras drogas encontraram, invariavelmente, uma prevalência significativamente maior de dependência do álcool ou de drogas em filhos de pais biológicos com diagnóstico semelhante do que em controles, no sexo masculino e feminino. Utilizando-se de uma modelagem de dados mais complexa, Cadoret et al.⁴ demonstraram dois trajetos genéticos que levariam à dependência do álcool e outras drogas: um com proveniência direta de um pai com diagnóstico semelhante e outro através de um diagnóstico paterno/materno de transtorno de personalidade anti-social. O conjunto desses achados fornecem importante insumo para o exame molecular de distintas vulnerabilidades para os transtornos, como veremos a seguir.


A complexidade da transmissão e o modelo epigenético

As dependências químicas, incluída a DA, devem ser classificadas, do ponto de vista genético, dentro do modelo das chamadas doenças complexas, como diabetes ou hipertensão arterial, que vêm recebendo especial atenção nos últimos anos. Nessas doenças, o efeito genético é proveniente de vários genes atuando em conjunto para a produção de uma situação de vulnerabilidade que, em conjunto com a ação ambiental, produzem o fenótipo final. Ou seja, a herdabilidade efetiva é das condições de vulnerabilidade e não da doença ou do transtorno em si. No caso das dependências químicas, portanto, devemos falar, em nome do rigor lingüístico, de genética das condições de vulnerabilidade ou suscetibilidade. Este modelo, compreendendo a herança genética das vulnerabilidades e sua modulação ao longo dos anos pelos efeitos ambientais, é chamado de modelo epigenético. Para o suporte sólido do modelo epigenético é necessário que estudos demonstrem o componente genético de outros fenótipos associados às dependências: os fenótipos de vulnerabilidade ou de alto risco, que apresentaremos a seguir.


Álcool e fenótipos de vulnerabilidade

Diversas condições de suscetibilidade vêm sendo demonstradas para dependência do álcool, podendo ser, grosseiramente, repartidas em dois subgrupos: as relativas ao traço de personalidade e aquelas relacionadas à ação bioquímica da droga no organismo.

Cinco traços de personalidade vêm sendo relacionados à vulnerabilidade ao alcoolismo:

1) Nível de atividade comportamental. Evidências de distintas fontes correlacionaram esta variável com o risco aumentando para o desenvolvimento de alcoolismo. Estudos longitudinais, retrospectivos e mesmo de adoção encontram essa associação. Além disso, um estudo observou escores significativamente mais elevados de nível de atividade comportamental em filhos de dependentes do álcool em relação a filhos de não-dependentes. Mais recentemente, no único estudo onde o nível de atividade foi avaliado diretamente (e não por meio escalas), através de um atígrafo ligado ao punho dos participantes, Moss et al.⁵ confirmaram o resultado acima para filhos de dependentes do álcool ou abusadores de drogas em relação a não-dependentes.

2) Emotividade. Definindo esse traço como a propensão à grande reação emocional aos estímulos do ambiente, Sher et al.⁶ encontraram maior resposta emocional em filhos de dependentes do álcool em relação a não-dependentes, medido como escores para neuroticismo. No mesmo sentido, Finn et al.⁷ encontraram suscetibilidade aumentada para ativação do sistema nervoso autônomo em indivíduos de alto risco para desenvolvimento de dependência do álcool.

3) Capacidade de arrefecimento emocional. Um único estudo encontrou uma maior dificuldade, em jovens de sexo masculino de alto risco para dependência do álcool, para retornar à linha de base emocional após ativação autonômica, indicando a possibilidade deste traço estar envolvido na vulnerabilidade à dependência.

4) Persistência da atenção. Estudos têm demonstrado uma maior prevalência de distúrbios de atenção em populações de alto risco para desenvolvimento de dependência do álcool, indicando esse achado como um fator de vulnerabilidade. Ademais, uma investigação neurofisiológica encontrou alterações de onda P300 em filhos de dependentes do álcool, um marcador fisiológico relacionado a mecanismos de atenção.

5) Sociabilidade. Alguns estudos prospectivos de pessoas que vieram a desenvolver alcoolismo demonstram variações na maneira de socialização, que poderiam ser resumidas sob o nome de desinibição comportamental, seja como agressividade, busca de sensações, impulsividade ou inconformismo social.

Ao lado dos traços de personalidade associados à vulnerabilidade, o componente bioquímico mais estudado é a variação das enzimas metabolizadoras do álcool no organismo. A enzima álcool desidrogenase (ADH) é responsável pela metabolização de álcool a acetaldeído que, em altos níveis sanguíneos, provoca reações desagradáveis, como náuseas e vômitos. No entanto, os níveis de acetaldeído mantêm-se baixos devido à ação de outra enzima, a aldeído desidrogenase (ALDH). Essa enzima possui pelo menos duas variantes (ALDH1 e ALDH2) geneticamente controladas, sendo que a ALDH2 é inativa biologicamente, o que faz com que os 10% da população asiática homozigota para este gene tenha intensos efeitos adversos, tornando-se protegida para o desenvolvimento de DA. Recentes estudos vêm indicando que polimorfismos da ADH⁸ e da ALDH⁹ podem estar implicados na vulnerabilidade à DA. Outro fenótipo estudado, o nível de resposta ao álcool, traz perspectivas promissoras para o campo. Schuckit¹⁰ encontrou associação entre um menor nível de resposta aos efeitos do álcool e desenvolvimento de dependência do álcool, abrindo terreno para que se iniciem estudos dos trajetos bioquímicos envolvidos nos efeitos do álcool, além da aldeído desidrogenase.

Uma outra estratégia que vem encontrando resultados interessantes é a de procurar vulnerabilidades em comum entre DA, de outras drogas e outros traços fenotípicos comportamentais. Assim, Comings et al.¹¹ encontraram evidências para uma vulnerabilidade genética comum para transtorno de déficit de atenção e hiperatividade, gagueira, tiques, transtorno de conduta, transtorno obsessivo-compulsivo, mania, ansiedade generalizada e abuso de álcool. Nesse modelo, diversos transtornos da psiquiatria apresentariam uma base genética comum, ficando a cargo do desenvolvimento epigenético o papel da produção de um fenótipo ou de outro. Voltaremos a este estudo ao tratarmos dos estudos moleculares.


Estudos moleculares

O primeiro artigo publicado com algum achado positivo ligando dependência do álcool e genética molecular, publicado por Blum et al., em 1990,¹² conheceu grande repercussão internacional e um precoce otimismo para o encontro de um gene da DA. Estes autores encontraram associação entre uma variante do gene do receptor dopaminérgico, subtipo 2 (DRD2 – alelo A1), e alcoolismo. No entanto, o otimismo inicial logo foi atenuado pela incapacidade de outros centros em replicar o resultado,^13,14 sugerindo que a resolução do problema não poderia resumir-se à procura de genes únicos. Dentro desta atmosfera de crescente complexidade, diversos estudos em genética molecular foram e estão sendo realizados, como apresentaremos a seguir.

Antes, no entanto, descreveremos as duas formas de realização de trabalhos em genética molecular: os estudos de ligação e os de associação. Nos primeiros, procura-se genes de maior efeito; ou seja, para um determinado transtorno, busca-se aquele gene que possa ser capaz de, por si só, causar o desenvolvimento do distúrbio. Os estudos de associação investigam a participação de genes candidatos dentro do transtorno; ou seja, eles verificam em que percentual um determinado gene tem influência. É, portanto, o desenho mais apropriado para o estudo de fenótipos complexos, como a DA. Ainda que estudos de ligação na área de dependências químicas não devam ser integralmente desprezados, sobretudo na investigação de condições em que há grande agregação familiar. Nos limitaremos aqui a apresentar os estudos de associação pertinentes à área. Como esses trabalhos, em sua maioria, investigam dependências de várias drogas ao mesmo tempo, trataremos deles em conjunto, sempre indicando, quando possível, as diferenças encontradas para as singularidades de cada droga. Em nome da clareza de exposição, dividiremos os trabalhos por sistema neurofisiológico estudado.


Sistema dopaminérgico

É o mais estudado dentre os trajetos envolvidos no sistema de recompensa cerebral, com destaque para a investigação de variações polimórficas nos genes de seus cinco tipos de receptores (DRD1; DRD2; DRD3; DRD4 e DRD5). Polimorfismos são variações na seqüência de bases de um determinado gene que podem acarretar diferenças em sua expressão e, por conseqüência, variações funcionais da proteína por ele gerada. Associações são encontradas entre determinados polimorfismos e dependência de drogas para todos os receptores.

DRD1. Comings et al.¹⁵ encontraram associação entre uma variação do gene para este receptor com diversos comportamentos impulsivos, incluindo abuso de drogas.

DRD2. Devido à sua originalidade como primeiro achado positivo no campo da dependência do álcool, a associação entre alelos desse gene e dependência de drogas vem sendo muito estudada, fornecendo os mais densos resultados de todo o campo de pesquisa. Em uma meta-análise compreendendo 15 estudos americanos e europeus, num total de 1 015 alcoolistas e 898 controles, Noble¹⁶ encontrou uma prevalência três vezes maior do alelo A1 desse gene em DA graves com relação a controles, ao passo que nenhuma diferença foi observada entre os controles e DA leves. Igualmente, encontrou associação entre uma outra variante, o alelo B1, e dependência de álcool. Essas associações também foram encontradas por outros autores para dependência de cocaína e abuso de polisubstâncias. Ponce et al.¹⁷ encontraram associação do alelo A1 com transtorno de personalidade anti-social, dentro de uma amostra de dependentes de álcool. Há também resultados negativos observados em alguns estudos. Entretanto, podemos concluir que parece haver a presença de variações funcionais produzidas pelos polimorfismos. Três estudos reforçam essa hipótese: Noble et al.¹⁸ encontraram associação entre DRD2-A1 e tempo de latência aumentado para ondas P300 em filhos de dependentes de álcool, em relação a controles, indicando um trajeto fisiológico para a atuação da herança dopaminérgica. Pohjalainen et al.,¹⁹ estudando voluntários saudáveis em uma população finlandesa, encontraram associação entre DRD2-A1 e baixa disponibilidade de receptores D2. Como a baixa disponibilidade de receptores D2 já foi associada a certos traços de personalidade, esse achado reforça a hipótese da transmissão da herdabilidade através de traços de personalidade. Noble et al.,²⁰ também analisando sujeitos sem diagnóstico de abuso de álcool ou drogas, acharam metabolismo regional cerebral de glicose reduzido em portadores do alelo A1 desse receptor para áreas envolvidas no sistema de recompensa cerebral, como o nucleus accumbens, ou reguladoras de função frontal, como o córtex pré-frontal. Este trabalho original traz importante colaboração para o reconhecimento das diferenças individuais na suscetibilidade à DA.

DRD3. Apesar de sua presença majoritária em regiões límbicas e, portanto, possível papel na regulação de emoções, o gene para este receptor ainda não recebeu muita atenção dos pesquisadores. Thome et al.²¹ encontraram prevalência significativamente maior do alelo 1 em pacientes DA em relação a controles, enquanto Parsian et al.²² não encontraram nenhuma associação.

DRD4. O interesse nesse gene vem do fato da observação de sua influência na gênese do distúrbio de atenção e hiperatividade infantis, traço envolvido na vulnerabilidade às dependências. Os poucos estudos realizados investigando diretamente dependências são controversos, com associações negativas e positivas²³ entre alelos longos (sete repetições) do gene de DA, no primeiro estudo, e dependência de opióides, no segundo caso. Mais recentemente, surgiram evidências de que os alelos longos possam estar envolvidos na modulação da intensidade da fissura pelo álcool.

DRD5. O único estudo²⁴ examinando polimorfismos neste gene encontrou resultados interessantes. O DRD5 expressa-se particularmente no hipocampo, região aparentemente envolvida nas respostas a novos estímulos. Os autores testaram uma possível associação entre um polimorfismo do gene e abuso de substâncias, mediado pelo traço de personalidade de busca de novidade. Encontraram esse achado positivo para o sexo feminino, sendo esse o primeiro estudo molecular destacando diferentes vias de vulnerabilidade entre os sexos.


Outros sistemas

Outros sistemas cerebrais potencialmente envolvidos na DA vêm sendo explorados. Apresentaremos alguns achados. Kranzler et al.²⁵ encontraram modesta associação (p = 0.03) entre alelos do gene do receptor opióide e dependência de álcool e outras drogas. Outros três trabalhos foram incapazes de observar qualquer associação.^26-28 O sistema gabaérgico, principal sistema inibitório cerebral, recebeu atenção em dois estudos preliminares: um com resultados negativos²⁹ e outro com associação positiva entre polimorfismo no subtipo alfa3 e DA.³⁰ Recentemente, novas evidências implicando variantes gabaérgicas foram publicadas.^31,32 Mais estudos serão necessários para a afirmação de algum papel desses polimorfismos na DA.


Interação de genes

As chamadas doenças complexas têm como característica a intervenção de mais de um gene para a transmissão de sua herdabilidade. Um dos mecanismos pelo qual essa atuação conjunta de genes se dá é a chamada interação. Nesse mecanismo, a reunião de alguns genes específicos é capaz de produzir um fenótipo que, em ação isolada, não seria possível. A somatória da ação desses genes caracteriza menos uma atuação qualitativa, no sentido da existência ou não de algum traço, e mais um funcionamento quantitativo, onde o efeito (não patológico por si) de genes favorece o desenvolvimento do transtorno. Alguns trabalhos examinaram este efeito para as dependências. Noble et al.³³ investigaram a prevalência de variações polimórficas dos genes para receptores dopaminérgico (DRD2) e gabaérgico (subunidade beta 3 [GABRB3]). Encontraram uma maior prevalência do alelo DRD2-A1 (já apresentado em estudos acima) e uma menor prevalência do alelo GABRB3-G1 em DA graves, quando comparados a controles sem o fenótipo, em análises separadas. Entretanto, ao analisar a combinação das duas variantes, o efeito sobre o risco de DA mostrou-se mais robusto, indicando a presença de interação.

Num trabalho bastante criativo, Schuckit et al.³⁴ investigaram a interação de diferentes sistemas na gênese de um traço de vulnerabilidade da DA, o nível de resposta (NR) ao álcool. Para o alelo LL do gene do transportador de serotonina (5-HTT) e para o Pro/Ser do gene do receptor gabaérgico alfa6 (GABRA6), encontraram associação com baixo NR e maior prevalência de dependência do álcool. Analisando os sujeitos portadores, ambos os polimorfismos encontraram o NR mais baixo e 100% (n = 4) de história de dependência do álcool, mais uma vez indicando efeito de interação na intensidade do fenótipo. Um trabalho¹¹ detectou evidências de interação para DA e traços possivelmente envolvidos na suscetibilidade ao desenvolvimento de dependências. Os autores observaram efeito aditivo entre polimorfismos de três genes dopaminérgicos (DRD2, dopamina beta-hidroxilase e transportador de dopamina) e gagueira, transtorno de atenção/hiperatividade infantis, transtorno de conduta e dependência do álcool.


Conclusões

Pode-se concluir da análise conjunta dos estudos epidemiológicos e moleculares pela presença de fatores hereditários na gênese do abuso DA. A heterogeneidade dos resultados em termos de definição dos limites dos fenótipos e mecanismos de transmissão hereditária indica ser a DA uma resultante de uma complexa interação de fatores genéticos, psicossociais e culturais melhor compreendida dentro de um modelo desenvolvimental de psicopatologia. Os trajetos para a gênese do abuso/DA e outras drogas são múltiplos, compreendendo caminhos específicos para cada droga e outros gerais para todas as drogas. Além de trajetos gerais e específicos para a transmissão hereditária da vulnerabilidade a abuso ou dependência de drogas, coexistem suscetibilidades comuns a diversos fenótipos da psiquiatria; em alguns casos, não é possível rejeitar a hipótese da transmissão de traço comum a todos os transtornos psiquiátricos.

Não há genes únicos para abuso ou dependência do álcool, assim como não há evidências de genes exclusivos para este fenótipo. Pelo contrário, os estudos moleculares apontam para transmissão genética (mediada por características de personalidades e diferenças individuais aos efeitos das drogas) de variações no balanço de sistemas de neurotransmissão e de metabolização bioquímica de drogas. A ação do meio ambiente sobre estas condições biológicas produz a expressão do fenótipo. A variante menor do gene do receptor dopaminérgico DRD2, conhecida por DRD2-A1, parece representar um importante papel na transmissão da vulnerabilidade à DA, assim como a outros fenótipos. Esta herdabilidade se dá, provavelmente, através de mecanismos neurofisiológicos que produzem variações funcionais nos sistemas cerebrais, acarretando padrões afetivos e neuropsicológicos vulneráveis ao surgimento do transtorno. Igualmente, parece haver um papel relevante na genética da DA para polimorfismos das enzimas ADH e ALDH.

Evidências preliminares indicam um papel para outros genes do sistema dopaminérgico, serotoninérgico, gabaérgico e opióide que, atuando em conjunto, podem elevar a suscetibilidade individual de seus portadores a dependências.

Bibliografía del artículo
1. Merikangas K, Stolar M, Stevens D, O'Malley S, Rousanville B. Familial transmission of substance use disorders. Arch Gen Psychiatry 1998; 55:973-9.
2. Van den Bree M, Johonson E, Neale M, Pickens R. Genetic and environmental influences on drug use and abuse/dependence in male and female twins. Drug and Alcohol Dependence 1998; 52:231-41.
3. Kendler K, Prescott C. Cocaine use, abuse and dependence in a population-based sample of female twins. Brit J Psychiatry 1998; 173:345-50.
4. Cadoret R, Yates W, Troughton E, Woodworth G, Stewart M. Adoption study demonstrating two genetic pathways to drug abuse. Arch Gen Psychiatry 1995; 52:42-52.
5. Moss H, Black T, Martin C, Tarter R. Heightened motor activity level in male offspring of substance abuse fathers: association with temperament, behavior and psychiatric diagnosis. Biol Psichiatry 1992; 32:1125-47.
6. Sher K, Walitzer K, Wood P, Brent E. Characteristics of children of alcoholics: putative risk factors, substance use and abuse, and psychopathology. J Abnormal Psychology 1991; 100:427-88.
7. Finn P, Zeitouni N, Pihl R. Effects of alcohol on psychophysiological hyperactivity to nonaversive and aversive stimuli in men at high risk for alcoholism. Journal Ab Psychology 1990; 9:79-85.
8. Wall T, Shea S, Luczak C, Cook T, Carr L. Genetic associations of alcohol dehydrogenase with alcohol use disorders and endophenotypes in white college students. Journal Ab Psychology 2005; 114(3):456-65.
9. Cook T, Luczak C, Shea S, Ehlers C, Carr L, Wall T. Associations of ALDH2 and ADH1B genotypes with response to alcohol in Asian Americans. J Stud Alcohol 2005; 66(2):196-204.
10. Schuchkit M. Biological, psychological, and environmental predictors of the alcoholism risk: a longitudinal study. J Stud Alcohol 1998; 59:485-94.
11. Comings D, Wu S, Dietz G, Muhleman D. Polygenic inheritance of Tourette Syndrome, stuttering, attention deficit hyperactivity, conduct, and oppositional defiant disorder. Am J Med Gen (Neuropsychiatric Genetics) 1996; 67:264-88.
12. Blum K, Noble E, Sharidan P, Montgomery A, Ritchie T, Cohon J. Allelic association of human dopamine D2 receptor gene and alcoholism. JAMA 1990; 263(15):2055-60.
13. Bolos A, Dean M, Lucas-Derse C, Ramsburg M, Brown G, Goldman D. Popultion and pedigree studies reveal a lack of association between the dopamine D2 receptor and alcoholism. JAMA 1990; 264(24):3156-60.
14. Gelernter J, O'Malley S, Risch N, Kranzler H, Krystal J, Merikangas K, Kennedy J, Kidd K. No association between na allele at the D2 dopamine receptor gene (DRD2) and alcoholism. JAMA 1991; 266(13):1801-7.
15. Comings D, Gade R, Wu S, Chiu C, Muhleman D, Saucier G, Ferry L, Rosenthal R, Lesleur H, Rugle L, MacMurray P. Studies of the potential role of the dopamine D1 receptor gene in addictive behaviors. Mol Psychiatry 1997; 2:44-56.
16. Noble E. The dopamine D2 receptor gene: a review of association studies in alcoholism and phenotypes. Alcohol 1998; 16(1):33-45.
17.Ponce G, Jiménez Arriero M, Rubio G, Hoenicka J, Ampuero I, Ramos J, Palomo T. The A1 allele of the DRD2 gene (TaqI A polymorphism) is associated with antisocial personality in a sample of alcohol-dependent patients. Eur Psychiatry 2003; 18(7):356-60.
18. Noble E, Berman S, Ozkaragoz T, Ritchie T. Prolonged P300 latency in children with D2 dopamine receptor A1 allele. Am J Hum Genet 1994; 54:658-68.
19. Pohjalainen T, Rinne J, Nagren K, Lehikoinen P, Anttila K, Syvallahti E, Hietala J. The Al allele of the human D2 dopamine receptor gene predicts low D2 receptor availability in healthy volunteers. Mol Psychiatry 1998; 3(3):256-60.
20. Noble E, Gottschalk L, Fallon J, Ritchie T, Wu J. D2 dopamine receptor polymorphism and brain regional glucose metabolism. Am J Med Genet 1997; 74(2):162-6.
21. Thome J, Weijers H, Wiesbeck G, Sian J, Nara K, Boning J, Riederer P. Dopamine D3 receptor gene polymorphism and alcohol dependence: relation to personality rating. Psychiatr Genet 1999; 9(1):17-21.
22. Parsian A, Chakraverty S, Fisher L, Cloninger C. No association between polymorphisms in the human dopamine D3 and D4 receptors genes and alcoholism. Am J Med Genet 1997; 74(3):281-5.
23. Kottler M, Cohen H, Segman R, Gritsenko I, Nemanov L, Lerer B, Kramer I, Zer-Zion M, Kletz I, Ebstein R. Excess dopamine D4 receptor (DRD4) exon III seven repeat allele in opioid-dependent subjects. Mol Psychiatry 1997; 2(3):251-4.
24. Vanyukov M, Moss H, Gioio A, Hughes H, Kaplan B, Tarter R. An association between a microsatellite polymorphism at the DRD5 gene and the liability to substance abuse: pilot study. Behavior Genetics 1998; 28(2):75-82.
25. Kranzler H, Gelernter J, O'Malley S, Hernandez-Avila C, Kaufman D. Association of alcohol or other drug dependence with alleles of the mu opioid receptor gene (OPRM1). Alcohol Clin Exp Res 1998; 22(6):1359-62.
26. Berretini W, Hoehe M, Ferraro T, DeMaria P, Gottheil E. Human mu opioid receptor gene polymorphisms and vulnerability to substance abuse. Addict Biol 1997; 2:303-8.
27. Bergen A Kokosza J, Peterson R, Long J, Virkkunen M, Linnoila M, Goldman D. Mu opioid receptor gene variants: lack of association with alcohol dependence. Mol Psychiatry 1997; 2:490-4.
28. Sander T, Gscheidel N, Wendel B, Samochowiec J, Smolka M, Rommelspacher H, Schmidt L, Hoce M. Human mu opioid receptor variation and alcohol dependence. Alcohol Clin Exp Res 1998; 22(9):2108-10.
29. Sander T, Ball D, Murray R, Patel J, Samochowiec J, Winterer G, Rommelspacher H, Schimdt L, Loh E. Association analysis of sequence variants of GABA(A) alpha6, beta2, and gamm2 gene cluster and alcohol dependence. Alcohol Clin Exp Res 1999; 23(3):427-31.
30. Parsian A, Cloninger C. Human GABAA receptor alpha 1 and alpha 3 subnits genes and lcoholism. Alcohol Clin Exp Res 1997; 21(3):430-3.
31. Dick D, Plunkett J, Wetherill L, Xuei X, Goate A, Hesselborck V, et al. Association between GABRA1 and drinking behaviors in the collaborative study on the genetics of alcoholism sample. Alcohol Clin Exp Res 2006; 30(7):1101-10.
32. Dick D, Agrawal A, Schuckit M, Bierut L, Hinrichs A, Fox L. et al. Marital status, alcohol dependence, and GABRA2: evidence for gene-environment correlation and interaction. J Stud Alcohol 2006; 67(2):185-94.
33. Noble E, Zhang X, Ritche T, Lawford B, Grosser S, Young R, Sparkes R. D2 dopamine receptor and GABA(A) receptor beta3 subunit genes and alcoholism. Psychiatr Res 1998; 81(2):133-47.
34. Schuckit M, Mazzanti C, Smith T, Ahmed U, Radel M, Iwata N, Goldman D. Selective genotyping for the role of 5-HT2A, 5-HT2C, and GABA alpha 6 receptors and the serotonin transporter in the level of response to alcohol: a pilot study. Biol Psychiatry 1999; 45(5):647-51.