Contrast-Induced Nephropathy in Patients Undergoing Primary Angioplasty for Acute Myocardial Infarction

Abstract
Contrast-induced nephropathy (CIN), defined as an absolute (> 0.5 mg/dl) or a relative (> 25%) increase in serum creatinine occurring 48-72 hours after contrast medium administration, is a frequent complication of percutaneous coronary interventions (PCI), and is associated with an increased morbidity and mortality risk. Patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction (STEMI) treated with primary PCI represent a population at high risk for CIN due to hemodynamic instability, need for high contrast volume, and lack of effective prophylaxis. CIN has been reported to occur in almost 20% of these patients and to be associated with complicated in-hospital clinical course, prolonged hospitalization, and markedly increased mortality rate. Age > 75 years, anterior infarct location, prolonged time-to-reperfusion, contrast agent volume > 300 ml, and use of an intra-aortic balloon pump have been found to be independently associated with CIN. Therefore, preventive strategies for kidney protection during primary PCI need to be developed and tested, particularly in high-risk patients. Recently, N-acetylcysteine, given as an intravenous bolus before primary PCI and followed by oral administration for the following two days, has been shown to reduce the incidence of CIN and improve clinical outcomes of STEMI patients treated with primary PCI, with a dose-dependent effect.

Key words
acute myocardial infarction, contrast-induced nephropathy, renal insufficiency, primary angioplasty

Artículo completo
Los estudios por contraste tienen un papel relevante en la práctica médica actual. Un número cada vez mayor de pacientes –que se estima en 30 millones por año en los Estados Unidos– recibe agentes de contraste durante procedimientos diagnósticos o terapéuticos.¹ Una de las más importantes complicaciones de los agentes de contraste es la toxicidad renal. La nefropatía por contraste es una de las principales causas de deterioro de la función renal y la tercera causa de insuficiencia renal intrahospitalaria.

Usualmente se define la nefropatía inducida por el contraste (NIC) como una declinación aguda de la función renal que se caracteriza por un incremento absoluto de al menos 0.5 mg/dl en la creatinina sérica o por un incremento relativo de al menos 25% sobre sus niveles basales y que tiene lugar, en ausencia de otra causa, 48 a 72 horas después de la administración sistémica de medios de contraste.²

Aunque la incidencia de NIC se estima en menos del 3% en la población general, es mucho mayor en algunos grupos de pacientes y alcanza valores del 20% al 30% en subgrupos de alto riesgo, por ejemplo entre quienes tienen insuficiencia renal crónica, diabetes mellitus, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio o edad avanzada. La incidencia llega a ser superior (más del 50%) en enfermos con insuficiencia renal grave (nefropatía en estadio 4).^3,4 En particular, la presencia de enfermedad renal preexistente es el factor de riesgo más importante en la aparición de NIC; cuanto mayor es la disfunción renal basal, mayor es el riesgo de NIC.⁴

Si bien la relevancia clínica de este cuadro puede no ser evidente en forma inmediata (dado el curso subclínico y la alta frecuencia de recuperación espontánea), algún grado de alteración residual de la función renal se informó en alrededor del 30% de los afectados y hasta el 7% de éstos puede requerir diálisis en forma temporaria o progresar hacia la insuficiencia renal terminal.⁵ Los pacientes que presentan NIC pueden tener complicaciones clínicas serias e incluso morir. Entre las complicaciones intrahospitalarias no cardíacas están la presencia de hematomas, seudoaneurismas, accidente cerebrovascular, coma, síndrome de distrés respiratorio del adulto, tromboembolismo de pulmón y hemorragia gastrointestinal.⁶ Los pacientes que presentan NIC luego de intervenciones coronarias percutáneas (ICP) tienen 15 veces más probabilidades de presentar un episodio cardíaco adverso durante la internación respecto de aquellos pacientes sin NIC. Además, estos pacientes tienen un riesgo de infarto de miocardio y de reestenosis coronaria, 6 y 11 veces mayor, respectivamente.⁷ Aunque los pacientes con NIC que requieren diálisis son pocos, su curso clínico es más complicado, con una tasa elevada de infartos sin onda Q, edema pulmonar y sangrado gastrointestinal. Además tienen una estadía 15 veces más prolongada en la unidad de cuidados intensivos y 5 veces mayor en el hospital.⁸ Como resultado de estas morbilidades, la mortalidad hospitalaria y la mortalidad a largo plazo están significativamente incrementadas en los pacientes con NIC. Varios estudios informaron un incremento en la tasa de mortalidad en estos pacientes, de alrededor del 5% al 10% en la mortalidad intrahospitalaria y de entre 25% y 30% en la mortalidad a 1 año. En los pacientes con NIC que requieren diálisis las tasas de mortalidad intrahospitalaria y a 1 año alcanzan 27% y 54%, respectivamente.^3,5-10

La ICP primaria es la mejor estrategia de tratamiento en pacientes con IMEST,¹¹ aunque su aplicación en individuos con insuficiencia renal crónica resulta problemática y no está bien caracterizada. Una de las principales razones es que estos pacientes han sido típicamente excluidos de los ensayos clínicos que evaluaron las consecuencias de la reperfusión coronaria invasiva en la fase aguda de los pacientes con IMEST.^12,13 Por lo tanto, sólo hay datos limitados, que derivan de un número escaso de estudios, para guiar las intervenciones terapéuticas. Entonces, en este subgrupo de pacientes, que representa una población vulnerable con alta morbimortalidad, no ha sido definida una estrategia óptima de tratamiento. La insuficiencia renal no impide el éxito de los tratamientos de reperfusión (invasivos o farmacológicos) pero puede estar asociada con un incremento en la incidencia de complicaciones importantes. Es concebible que el potencial beneficio derivado de la reperfusión inicial pudiera ser contrarrestado por un incremento en la morbilidad, particularmente en términos de una frecuencia mayor de complicaciones hemorrágicas –luego de la trombólisis– y de NIC –luego de ICP.

Beattie y col.¹⁴ analizaron el registro prospectivo de 1 724 pacientes con disfunción renal avanzada (pero no en diálisis) que presentaron IMEST y fueron admitidos –a lo largo de 8 años– en la unidad coronaria de un centro de alta complejidad. Los pacientes fueron estratificados en diversos grupos sobre la base de los diferentes valores corregidos de la depuración de creatinina (CrCl). A medida que se analizaron los estratos de los pacientes con mayor disfunción renal se observó un gradual incremento en la tasa de complicaciones hospitalarias y de mortalidad, así como de reducción en la supervivencia a largo plazo. Sadeghi y col.¹⁵ evaluaron el impacto potencial de la insuficiencia renal en pacientes sometidos a ICP que participaron del estudio Controlled Abciximab and Device Investigation to Lower Late Angioplasty Complications (CADILLAC). Los resultados clínicos fueron evaluados en función del deterioro de la insuficiencia renal valorada según el CrCl.

El 18% de los pacientes que presentaron aumento en la mortalidad a treinta días (mayor de 9 veces) y en la mortalidad a 1 año (5 veces) tenían al menos insuficiencia renal moderada (CrCl < 60 ml/min). Este fue el primer estudio en informar sobre la relevancia pronóstica de la NIC en los pacientes con IMEST que se sometieron a una ICP primaria. Estos pacientes representan una población de mayor riesgo de NIC que aquellos a quienes se les realiza una ICP en forma electiva. Distintas condiciones pueden contribuir a la insuficiencia renal aguda en este contexto. Entre ellas, la hipotensión –o incluso el shock–, el uso de grandes volúmenes de contraste y la imposibilidad de dar tratamiento renal profiláctico se destacan como los factores más frecuentemente involucrados. En el estudio CADILLAC, la NIC, definida como un incremento absoluto en los niveles de creatinina plasmática mayor de 0.5 mg/dl, se presentó en el 4.6% de los pacientes (fue 3 veces más frecuente en los pacientes con insuficiencia renal) y estuvo notablemente asociada con peor pronóstico (mortalidad a 30 días de 16.2% y mortalidad a 1 año de 23.3%). Sin embargo, la incidencia de NIC en ese trabajo probablemente haya sido subestimada por la exclusión de los pacientes con shock cardiogénico e insuficiencia renal grave (creatinina sérica superior de 2 mg/dl) y debido a la falta de mediciones diarias de creatinina. Las determinaciones de creatinina se realizaban al ingreso, 24 hs después del procedimiento coronario invasivo y al alta. Por lo tanto, los incrementos transitorios en los niveles de creatinina, que típicamente aparecen después de la exposición al contraste, pudieron no haber sido detectados en la mayoría de los pacientes.

El impacto de la NIC después de una ICP primaria fue investigado en profundidad en un estudio reciente llevado a cabo en nuestro instituto.¹⁶ Se evaluaó la incidencia, los predictores clínicos y las consecuencias clínicas de la NIC –definida como un incremento absoluto en la creatinina sérica mayor de 0.5 mg/dl– en 208 pacientes con IMEST a quienes se les realizó una intervención percutánea coronaria. Cuarenta pacientes presentaron NIC. Cuando se estimó la depuración de la creatinina, 48 (23%) de los 208 pacientes tenía moderada alteración de la función renal (CrCl < 60 ml/min). De ellos, 19 (40%) presentaron NIC. Por el contrario de los 160 pacientes con depuración de la creatinina basal mayor o igual de 60 ml/min, sólo 21 (13%) presentaron NIC tras una intervención percutánea coronaria primaria (p < 0.0001). Los pacientes con NIC tuvieron una evolución clínica intrahospitalaria más complicada y su promedio de estadía hospitalaria fue 1.5 veces mayor que la de los pacientes sin NIC. La mortalidad intrahospitalaria global de toda la población fue 6.2%. Sin embargo, las tasas de morbilidad y mortalidad fueron significativamente mayores en los pacientes con NIC que en aquellos sin esta complicación (Figura 1).

Figura 1. Las complicaciones intrahospitalarias de los pacientes que presentaron nefropatía por contraste (NIC) luego de angioplastia primaria y aquellos que no la presentaron en el estudio de Marenzi y col.¹⁶ BC = balón de contrapulsación.

En el análisis multivariado, las siguientes variables se relacionaron en forma significativa e independiente con NIC: edad > 75 años (OR 5.28, IC 95% 1.98-14.05; p = 0.0009), infarto tipo ST de cara anterior (OR 2.17, IC 95% 0.88-5.34; p = 0.09), tiempo de reperfusión > 6 horas (OR 2.51 IC 95% 1.01-6.16; p = 0.04), volumen del contraste > 300 ml (OR 2.80, IC 95% 1.17-6.68; p = 0.02) y el uso de balón de contrapulsación (OR 15.51, IC 95% 4.65-51.64; p < 0.0001). Estas variables fueron incluidas como indicadores de riesgo en un sistema de estimación de riesgo para NIC. El valor de 1 era asignado si un factor estaba presente y 0 si estaba ausente. Por cada paciente, el puntaje fue calculado como la suma del número de variables independientes (intervalo 0-5) registradas al ingreso hospitalario y al final del procedimiento coronario. La incidencia de NIC, así como la tasa de mortalidad hospitalaria, aumentaron en forma significativa a medida que el puntaje de riesgo se incrementaba en la población estudiada (Figura 2). Así, este estudio demostró que la NIC es una complicación frecuente luego de la ICP primaria, incluso en pacientes con función renal basal normal, y que está asociada con incremento del tiempo de hospitalización y de la morbimortalidad intrahospitalaria. Sobre la base de los resultados de nuestro estudio y de la literatura médica, alguna preocupación todavía subsiste sobre si la ICP primaria es la estrategia de reperfusión de preferencia en los pacientes con IMEST e insuficiencia renal. Recientemente, Dragu y col.¹⁷ sugirieron que la trombólisis puede representar el modo de reperfusión de preferencia en estos pacientes. Esta conclusión está basada en un análisis retrospectivo de pacientes con insuficiencia renal que participaron del estudio Acute Coronary Síndrome Israeli Survey, en el que se determinó el efecto de diferentes modalidades de reperfusión (a corto y largo plazo) en el infarto de miocardio. La mortalidad a 30 días fue significativamente menor en los pacientes tratados con trombólisis que la de aquellos que fueron tratados pero que no reperfundieron o que fueron tratados en forma invasiva (8.3% vs. 29.7% y 40%, respectivamente; p = 0.03).

Figura 2. Incidencia de nefropatía por contraste (panel de la izquierda) y de mortalidad intrahospitalaria (panel de la derecha) luego de angioplastia primaria, de acuerdo con el puntaje de riesgo (Modificado de Marenzi y col.¹⁶).

Si bien todos los pacientes sometidos a PCI primaria estuvieron expuestos a medios de contraste, otros factores, como la inestabilidad hemodinámica (que provoca daño renal directo que puede, al menos en parte, contribuir a la aparición de insuficiencia renal aguda y de esta forma influir en la evolución clínica de los pacientes) no pueden ser excluidos. En efecto, se demostró que un deterioro agudo de la función renal, con implicancias pronósticas similares, se produce en pacientes con IMEST que no recibieron procedimientos invasivos.¹⁸

Esta evidencia debería mejorar nuestra percepción del grave pronóstico que acompaña a los pacientes que tienen IMEST e insuficiencia renal. Sin embargo, esto no debería favorecer una actitud de nihilismo terapéutico hacia estos pacientes ni sugerir que la trombólisis puede representar la mejor modalidad de reperfusión. De hecho, también los tratamientos de reperfusión farmacológicos están asociados con incremento en la incidencia de efectos adversos mayores en pacientes con insuficiencia renal. Un análisis conjunto de cuatro estudios (TIMI-10A, 10B, y 14, y el ensayo inTIME-2) que reunieron 16 710 pacientes que recibieron tratamiento fibrinolítico mostró una reducción escalonada en la supervivencia de los pacientes a medida que se profundizaba la insuficiencia renal. Esta reducción permanecía vigente al término de los dos años de seguimiento.¹⁹ La incidencia de hemorragia intracraneal también se incrementó en los pacientes con alteración de la función renal.

Frente a la aplicación masiva de estrategias de reperfusión es necesario llevar a cabo y probar nuevos enfoques preventivos con el fin de proteger los riñones de la toxicidad del contraste y de la isquemia cuando, particularmente los pacientes de alto riesgo con IMEST, son sometidos a PCI. Entre las posibles estrategias profilácticas que pueden ser investigadas, la N-acetilcisteína (NAC) parece tener un papel promisorio. Este fármaco antioxidante demostró prevenir la disfunción renal aguda en pacientes con insuficiencia renal crónica que se sometieron a procedimientos que emplearon medios de contraste.^20-22 La habilidad para barrer una variedad de radicales libres de oxígeno y de mejorar la vasodilatación dependiente del endotelio son las propiedades de la NAC que le confieren protección contra la NIC.^23,24 Este fármaco tiene algunas características que pueden jugar un papel favorable en los pacientes con IMEST que se sometieron a ICP primaria. Primero, puede ser administrada en bolo intravenoso o en infusión intravenosa rápida^25,26 inmediatamente antes de la intervención, contrariamente a otras medidas, como la hidratación con solución fisiológica, que debe iniciarse varias horas previas a la administración del contraste. Además, la NAC demostró tener efectos cardíacos específicos. Su administración en el IMEST se asocia con menor estrés oxidativo y con tendencia a una reperfusión coronaria más rápida, a reducir el tamaño del infarto y a preservar de la función ventricular izquierda.^27-29 Recientemente, la NAC fue evaluada en nuestro instituto para la prevención de NIC en pacientes que se sometieron a ICP primaria.³⁰ En total, 352 pacientes con IMEST fueron asignados en forma aleatoria a recibir placebo (grupo control, n = 119), un bolo intravenoso de 600 mg de NAC antes del procedimiento, seguido de la administración oral –tabletas– de 600 mg dos veces al día durante 48 horas (dosis total 3 000 mg; n = 116), o un bolo intravenoso de 1 200 mg de NAC antes de la intervención, seguidos de la administración oral de 1 200 mg dos veces al día durante 48 horas (dosis total 6 000 mg; n = 118). La función renal estaba alterada (ClCr < 60 ml/min) en el 29%, 33% y 26% de los pacientes, respectivamente. La tasa de NIC (incremento de la creatinina > 25%) observada fue 37% en el grupo control, 15% en el grupo de 3 000 mg de NAC y 8% en el grupo de 6 000 mg de NAC (p < 0.001). El análisis multivariado ajustado por edad, sexo, nivel de creatinina basal, volumen de contraste administrado y disfunción ventricular izquierda resultó en un odds ratio de NIC en el grupo control de 2.60 (IC 95%, 1.30-5.18; p = 0.007) respecto del grupo que recibió 3 000 mg totales de NAC y de 5.78 (IC 95%, 2.56-13.16; p < 0.001) respecto del grupo que recibió 6 000 mg totales de NAC. El odds ratio de la mortalidad intrahospitalaria en el grupo control fue de 1.85 (IC 95%, 0.54-6.37; p = 0.32) con respecto al del grupo que recibió 3 000 mg de NAC y de 5.43 (IC 95%, 1.24-23.81; p = 0.03) con respecto al del que recibió 6 000 mg de NAC.

Figura 3. Resultados hospitalarios de los pacientes con infarto agudo de miocardio que fueron tratados con angioplastia primaria y tratados con N-acetilcisteína (NAC) en el estudio de Marenzi y col.³⁰ Panel de la izquierda: mortalidad intrahospitalaria en controles, en el grupo NAC y en el grupo NAC de dosis altas. Panel de la derecha: incidencia del punto final combinado que incluye muerte, insuficiencia renal aguda que requirió diálisis en forma temporaria y la necesidad de ventilación mecánica en los tres grupos de estudio. Se informan los valores de p para las tendencias.

Cuando se consideró el punto final combinado de muerte, insuficiencia renal aguda con diálisis transitoria y necesidad de ventilación mecánica durante la fase aguda de un infarto, la incidencia fue menor en los pacientes tratados con NAC (Figura 3). El análisis multivariado determinó que el odds ratio del punto final combinado en el grupo control comparado con los grupos que recibieron 3 000 y 6 000 mg totales de NAC, fue de 2.39 (IC 95%, 0.89-6.45; p = 0.09) y 4.93 (IC 95%, 1.61-15.15; p = 0.006), respectivamente. En los pacientes que recibieron NAC hubo una tendencia hacia la disminución de otras complicaciones clínicas (Figura 4).

Figura 4. Complicación hospitalaria para pacientes con infarto agudo de miocardio que recibieron angioplastia primaria y tratados con N-acetilcisteína en dosis estándar de 3 000 mg y dosis altas de 6 000 mg en el estudio de Marenzi y col.³⁰ IRA: insuficiencia renal aguda que requiere terapia de reemplazo renal (TRR); RCP: reanimación cardiopulmonar; BC: balón de contrapulsación; FV: fibrilación ventricular; TV: taquicardia ventricular. Se informan los valores de p para las tendencias.

Entonces, el mayor hallazgo de este estudio fue que el tratamiento profiláctico con un bolo intravenoso de NAC seguido de tratamiento oral durante 48 horas, en los pacientes con IMEST que se sometieron a ICP primarias, redujo la incidencia de NIC. Además, en términos de prevención, altas dosis de NAC fueron más beneficiosas que la dosis estándar, lo que sugiere un efecto dependiente de la dosis. Sin embargo, los mecanismos a través de los cuales NAC reduce la incidencia de NIC y mejora –en este contexto– los resultados clínicos no están aclarados y los futuros estudios deberían investigar si los efectos extrarrenales de NAC tienen algún papel beneficioso. De hecho, tanto en los estudios clínicos como experimentales de infarto agudo de miocardio, la administración intravenosa de NAC se asocia con reducción del tamaño del infarto y mejoramiento de la función ventricular izquierda, posiblemente debido sus propiedades antioxidantes y de remoción de radicales libres.^27-29 Estos efectos cardíacos pueden estar aumentados en los pacientes tratados con ICP primarias, un contexto clínico donde está demostrado que hay estrés oxidativo y lesión por reperfusión, y en el cual estos fenómenos deletéreos son particularmente pronunciados debido a tasas superiores de permeabilidad coronaria secundarias a una restauración del flujo más rápida y completa.³² Además, se demostró que la NAC inhibe la agregación plaquetaria y también este efecto podría ser relevante durante la trombosis coronaria aguda y la fragmentación mecánica del trombo.³³ Desafortunadamente, en nuestro estudio no pudimos evaluar cuánto del mejor resultado observado en los pacientes tratados con NAC era expresión del efecto protector renal específico del fármaco y cuánto respondía al efecto indirecto de sus propiedades cardioprotectoras, que inducían recuperación de la función ventricular izquierda y mejoría de la hemodinamia renal y sistémica.

En conclusión, hay evidencia creciente que muestra claramente que, entre los pacientes con IMEST, aquellos con insuficiencia renal representan un subgrupo de pacientes con riesgo de morbimortalidad elevado y que el riesgo real de presentar NIC luego de una ICP primaria afecta profundamente su evolución clínica. Se deben establecer estrategias profilácticas personalizadas con el fin de proteger el riñón contra la amenaza inducida por el contraste y la isquemia, particularmente en pacientes de alto riesgo. En estas circunstancias, la NAC representa un paso importante y promisorio hacia la resolución de este ambicioso objetivo.

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