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ALTERACIONES MOLECULARES DE LAS LESIONES TISULARES INDUCIDAS POR LA HIPERGLUCEMIA CRÓNICA
(especial para SIIC © Derechos reservados)
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Autor:
Margarita Díaz Flores
Columnista Experto de SIIC



Artículos publicados por Margarita Díaz Flores 
Coautores
Margarita Eugenia Gutiérrez Rodríguez* Clara Ortega Camarillo* Miguel Cruz* María Guadalupe Martínez Hernández** Luis Arturo Baiza Gutman** 
Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), México DF, México*
Universidad Nacional Autónoma de México, México DF, México**

Recepción del artículo: 1 de noviembre, 2006

Aprobación: 23 de febrero, 2007

Primera edición: 7 de junio, 2021

Segunda edición, ampliada y corregida 7 de junio, 2021

Conclusión breve
El conocimiento de los mecanismos bioquímicos que llevan a las complicaciones microvasculares y macrovasculares en la diabetes es útil para facilitar la selección y diseño de nuevas estrategias de prevención y tratamiento.

Resumen

La hiperglucemia crónica conduce a diversas complicaciones microvasculares y macrovasculares que dañan distintos órganos y son responsables de la morbimortalidad y el alto costo económico ocasionados por la diabetes mellitus. El propósito del presente trabajo es difundir el conocimiento de los mecanismos bioquímicos que llevan a estas complicaciones, para facilitar la selección y diseño de nuevas estrategias en su prevención y tratamiento. Cuando aumenta la concentración de glucosa ésta reacciona rápidamente con macromoléculas mediante un proceso no enzimático conocido como glucación; y su metabolismo favorece la acumulación de metabolitos como fructosa, sorbitol, triosas fosfato, diacilglicerol, glucosamina y N-acetilglucosamina, además de alterar la función del retículo endoplásmico y de las mitocondrias. El diacilglicerol y los α-oxoaldehídos derivan de las triosas fosfato, intermediarios de la glucólisis. El primero activa la proteína cinasa C y los segundos modifican la estructura y función de proteínas por tener una acción más potente que la glucosa. Estos eventos generan estrés oxidativo debido a la formación de especies reactivas de oxígeno y falla en los sistemas antioxidantes. Finalmente, todo implica alteraciones en la transducción de señales, activación de factores transcripcionales y cambios en la expresión genética causantes de los daños tisulares característicos de las complicaciones diabéticas.

Palabras clave
diabetes mellitus, AGE, estrés oxidativo, sorbitol, diacilglicerol, proteína cinasa C, hexosaminas, complicaciones crónicas

Clasificación en siicsalud
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Especialidades
Principal: BioquímicaDiabetología
Relacionadas: Diagnóstico por LaboratorioEndocrinología y MetabolismoFarmacologíaMedicina FarmacéuticaMedicina Interna

Enviar correspondencia a:
Margarita Diaz Flores, Unidad de Investigación Médica en Bioquímica, Hospital de Especialidades. CMN Siglo XXI, 06720, México D.F., México

Molecular Alterations of Chronic Hyperglycemia-Induced Tissue Lession

Abstract
Chronic hyperglycemia leads to diverse micro- and macrovascular complications that damage distant organs and are responsible for its related morbidity and mortality rates and high economic costs associated to diabetes mellitus. The aim of this study is to describe the biochemical mechanisms leading to these complications, in order to better select and design new strategies for their prevention and treatment. When the concentration of glucose is high it reacts faster with macromolecules through a non-enzymatic process known as glycation and its metabolism favors the accumulation of metabolites such as fructose, sorbitol, diacylglycerol, glucosamine and N-acetylglucosamine, in addition to altering the function of the endoplasmic reticulum and mitochondria. The diacylglycerol and the a-oxoaldehydes are derived from the triose phosphates, intermediaries of glycolysis. The first one activates protein kinase C and the second ones modify the structure and function of proteins by having a more potent glycating action than glucose. These events generate oxidative stress due to the formation of reactive oxygen species and to the failure of the anti- oxidative systems. Finally, all this induces changes in signal transduction and activation of transcriptional factors. It also modifies the expression of genes, causing the characteristic tissue damage often seen in diabetic complications.


Key words
diabetes mellitus, AGEs, RAGE, sorbitol, proteín kinase C, hexosamines, oxidative stress, chronic complications

ALTERACIONES MOLECULARES DE LAS LESIONES TISULARES INDUCIDAS POR LA HIPERGLUCEMIA CRÓNICA

(especial para SIIC © Derechos reservados)

Artículo completo
Introducción

El aumento en la incidencia y prevalencia de la diabetes mellitus a nivel mundial plantea un grave problema de salud. A principios de siglo, la cifra estimada de personas afectadas era de 150 millones y se espera que se duplique para el 2025.1 En Latinoamérica y el Caribe la apreciación fue de 13 millones durante el 2000, augurando un aumento del 148% para el 2030,2 con mayor prevalencia en Brasil, México y Argentina, con 4.5, 2.2 y 1.4 millones, respectivamente. El registro de mortalidad por diabetes en esta región fue de 40 000 enfermos y, en el mundo, de 987 000 en el 2000, datos que pueden subestimar la magnitud del problema, dado que las defunciones debidas a las complicaciones de la diabetes frecuentemente se atribuyen a afecciones cardiovasculares o renales.3 Estas cifras alarmantes se asocian con cambios en la alimentación y disminución de la actividad física, hábitos que también conducen a incrementar la incidencia de la enfermedad, obesidad e intolerancia a la glucosa en adolescentes.

La diabetes mellitus incluye diferentes trastornos metabólicos resultantes de alteraciones en la secreción de insulina, en la respuesta periférica a ella o en ambas, cuya característica distintiva es la hiperglucemia crónica. Se han descrito cuatro variantes de la enfermedad,4 la diabetes tipo 1 y tipo 2 son las más frecuentes. En la primera, la destrucción de las células beta pancreáticas hace que la producción de insulina sea nula o insignificante. La segunda incluye alrededor del 90% de los casos y se debe a la resistencia de los tejidos periféricos a la acción de la insulina,5 como resultado de alteraciones en su unión al receptor o de eventos bioquímicos desencadenados por ello.

El conocimiento del origen de las complicaciones crónicas propias de la diabetes contribuirá al mejor manejo de la enfermedad. Se considera que la hiperglucemia crónica es su principal factor causal, aunque el exceso de ácidos grasos libres y el incremento en las concentraciones sistémicas de diversas citocinas, factores de crecimiento y angiotensina II contribuye también en forma importante. Las complicaciones resultan de reacciones químicas y cambios en el metabolismo causados por la alta concentración de glucosa en los tejidos. Considerando lo anterior se postularon cinco mecanismos principales que las causan:6,7 glucación,8,9 mayor flujo por las vías del sorbitol,10 y de las hexosaminas,11 activación de proteína cinasa C,12 y estrés oxidativo.13,14 Cada uno de ellos merece especial atención y será tratado en esta revisión, poniendo énfasis en sus consecuencias en la expresión genética, en gran medida, responsable del daño tisular.


Fisiopatología de las complicaciones

Las complicaciones de la diabetes pueden ser agudas o crónicas. Las primeras (cetoacidosis o coma hiperosmolar) son poco frecuentes como manifestación inicial de la enfermedad y comúnmente el paciente se identifica cuando presenta algunas complicaciones crónicas. Estas últimas se clasifican en microvasculares y macrovasculares. Las primeras se asocian con daño en el endotelio y músculo liso de capilares o vasos de pequeño calibre, lo que da lugar al engrosamiento de sus membranas basales, lo que lleva a angiopatía oclusiva, hipoxia y daño tisular, y se manifiestan como nefropatía, retinopatía y neuropatía. La magnitud de este tipo de complicaciones se correlaciona con la gravedad y duración de la hiperglucemia. Así, niveles posprandiales de glucosa superiores a 11 mM se asocian con complicaciones renales, retinianas y neurológicas que pueden manifestarse cinco o diez años después de iniciada la enfermedad.15,16

Las complicaciones macrovasculares17 son las más comunes y una de las principales causas de muerte en la diabetes tipo 2, e incluyen aterosclerosis y enfermedad isquémica del corazón. La asociación de aterosclerosis con hiperglucemia no es consistente; en cambio, la hiperglucemia posprandial y la concentración sérica de insulina predicen mejor el riesgo de aterosclerosis.18 El paciente diabético presenta mayor riesgo de dislipidemia y enfermedades cardiovasculares, tiene dos a cuatro veces más probabilidades de sufrir infarto del miocardio y trastornos asociados con aterosclerosis.

Las complicaciones inducidas por la hiperglucemia se originan por cambios químicos y funcionales de macromoléculas, alteración en la expresión genética y disfunción endotelial, conducentes a un estado profibrótico, proinflamatorio y procoagulante.19 En el endotelio hay aumento en la liberación de factores procoagulantes y desequilibrio en la producción de sustancias vasoactivas, con menor formación de vasodilatadores (óxido nítrico) y mayor liberación de vasoconstrictores (endotelina 1), lo que lleva a fallas hemodinámicas y favorece la aterosclerosis y la hipertensión. En diversos tejidos aumenta la expresión del inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1), proteínas de matriz extracelular, citocinas y factores del crecimiento, incluyendo el factor de necrosis tumoral alfa (FNT-α) y los factores de crecimiento vasculo-endotelial (VEGF) y transformante beta (TGF-β), las consecuencias de lo anterior dependen del lugar donde esto ocurre. La sobreproducción del VEGF en la retina ocasiona ruptura de la barrera de permeabilidad vascular, migración de leucocitos, inflamación y neovascularización patológica y, como consecuencia, retinopatía diabética proliferativa, una de las causas principales de ceguera.20

La mayor producción de proteínas de matriz extracelular (fibronectina, laminina y colágeno tipo IV), PAI-1 y TGF-β (factor profibrótico) promueve la acumulación de matriz extracelular y lleva al engrosamiento de la membrana basal de capilares sanguíneos en glomérulos y retina,21 y la expansión de la matriz mesangial en el riñón, responsable del desarrollo de la nefropatía diabética. Contribuye también la inhibición, por PAI-1, de la cascada proteolítica involucrada en la degradación de la matriz extracelular. En ocasiones, el balance entre proteasas y sus inhibidores favorece la degradación de la matriz extracelular, ya que la hiperglucemia aumenta directa o indirectamente la expresión de metaloproteinasas de matriz extracelular, lo que da origen a alteraciones histológicas de los grandes vasos y aumenta el riesgo de ruptura de la placa aterosclerótica.22


Mecanismos inductores de las complicaciones

Glucación

A pesar de que ya en 1912 Maillard describió el proceso de glucación en los alimentos, cinco décadas más tarde se encontró la primera proteína glucada in vivo, la hemoglobina A1C, uno de los mejores marcadores del control de la glucemia a largo plazo.23

La glucación involucra una serie de reacciones no enzimáticas que se inician con la condensación de los grupos carbonilo de los carbohidratos con grupos amino, en las proteínas el ε-amino de la lisina y amino terminal, formando una base de Schiff, que por rearreglos moleculares reversibles, forma productos tempranos de glucación o de Amadori. Estos, por deshidratación, oxidación y fragmentación, originan los primeros productos de glucación avanzada (AGE) (carboximetil-lisina) y α-dicarbonilos o α-oxoaldehídos, como: 3-desoxiglucosona, metilglioxal y glioxal, que al reaccionar con un grupo guanidino originan AGE derivados de la arginina,24 o al combinarse simultáneamente con dos aminoácidos básicos constituyen puentes cruzados que influyen en la agregación proteica.25 La glucación intracelular depende de ellos debido a que también se forman a partir de triosas-fosfato (Cuadro 1).







Las especies reactivas de oxígeno (ERO) originan compuestos similares a los AGE. La acción combinada de estrés oxidativo y glucación es aun más dañina y se conoce como glucooxidación, que se amplifica por productos de lipoperoxidación, como malondialdehído y glioxal.26,27

Los AGE son muy estables y modifican proteínas plasmáticas, intracelulares (citoesqueleto, histonas), mielina y de la matriz extracelular; afectan estructuras susceptibles, como la pared arterial, mesangio, glomérulos renales, vasculatura retiniana, cristalino, perineurum y fibras nerviosas.28 La acumulación de AGE crea pérdida de elasticidad y funcionalidad de la matriz extracelular o una respuesta inflamatoria por el reclutamiento de macrófagos.

Los AGE interactúan con receptores en la superficie celular,29 entre otros, RAGE, oligosacaril-transferasa (AGE-RI), fosfoproteína 80K-H (AGE-R2), galectina-3 (AGE-R3), megalina y receptores carroñeros (scavenger) (ScR-II y CD369).30,31 Con excepción del primero, conducen a endocitosis y degradación de sus ligandos y su deficiencia favorece la acumulación de AGE y el daño tisular.29,30 La activación de RAGE desencadena mecanismos de señalización mediados por la NADPH oxidasa y ERO. También agiliza la respuesta inflamatoria al estimular la proliferación de macrófagos y músculo liso arterial y aumentar la expresión de citocinas proinflamatorias y PAI-1. En los macrófagos, estimula la producción de interleucina 1 (IL-1) y FNT-α, mientras que en los glomérulos renales induce la síntesis de colágeno tipo IV, asociada con glomeruloesclerosis.29,30

Al ligarse RAGE con citocinas proinflamatorias S100 o calgranulinas, anfoterina, transtiretina, y péptido amiloide beta, se piensa que participa en la propagación de mecanismos proinflamatorios en respuesta al daño tisular. Debe señalarse que las calgranulinas están aumentadas en los tejidos del paciente diabético.29,30,32

En la circulación se identificó una variante soluble de RAGE, llamada RAGE endógeno secretor (esRAGE), que actúa como un señuelo evitando que se active el receptor de membrana. Se produce en el endotelio vascular y pericitos, probablemente su expresión está relacionada con diferencias individuales en la susceptibilidad para desarrollar complicaciones.33,34 La administración de RAGE soluble evita las complicaciones diabéticas en animales de experimentación,29 por lo que puede emplearse esRAGE, o bien un péptido derivado, como agente preventivo.

No obstante, los AGE son removidos principalmente hasta que las proteínas son degradadas, su concentración se regula por:35-37

a. oxoaldehído reductasa y aldosa reductasa dependientes de NADPH, que remueven sus precursores α-dicarbonilos;

b. el sistema de glioxalasas I y II, que metabolizan metilglioxal en presencia de glutatión;

c. transglucación o transferencia del azúcar de las bases de Schiff a un nucleófilo intracelular, principalmente glutatión;

d. degradación de productos de Amadori por amadoriasas, como la fructosamina oxidasa y la fructosamina 3 cinasa.

Las amadoriasas podrían no ser benéficas al generar α-dicarbonilos glucantes, mientras que la transglucación puede explicar diferencias individuales y tisulares en el almacenamiento de AGE y, por lo tanto, diferencias en la susceptibilidad al daño causado por ellos.

Estrategias dirigidas contra la acumulación y acción de AGE pueden prevenir las complicaciones diabéticas, entre ellas:

- remoción de triosas-fosfato precursoras de α-dicarbonilos. La tiamina (vitamina B1) o la benzotiamina aumentan la actividad de la transcetolasa, que convierte el gliceraldehído-3-fosfato en azúcares, evitando la formación de AGE,7,38,39 previniendo la microalbuminuria y retinopatía en ratas diabéticas;37

- bloqueo de dicarbonilos por aminoguanidina, piridoxamina (intermediario de vitamina B6) y metformina. Si bien la aminoguanidina es tóxica, la piridoxamina se encuentra en estudios clínicos de fase II y es muy prometedora por carecer de toxicidad.30 La metformina es empleada como sensibilizante a la insulina;40

- bloqueo de los productos de Amadori por amadorinas, como la piridoxamina;

- ruptura de los puentes cruzados mediante agentes como PTB (bromuro de N-fenaciltiazolio) y ALT-711 [cloruro de 4,5-dimetil-3-(2-oxo-2-feniletil)-tiazolio].30


Vía del sorbitol

En órganos y tejidos, cuya captación de glucosa no requiere insulina y en los cuales se presentan las complicaciones crónicas (riñón, retina, cristalino, corazón y sistema nervioso), la glucosa a altas concentraciones se metaboliza por la vía del sorbitol o de los polioles. En ella, la glucosa es transformada por acción secuencial de las enzimas aldosa reductasa (AR) y sorbitol deshidrogenasa (SDH). La primera la reduce irreversiblemente a sorbitol y requiere NADPH como coenzima. Esta enzima controla la vía y es activada por concentraciones altas de glucosa.41 La segunda convierte el sorbitol en fructosa con formación de NADH. Ambas reacciones repercuten en las complicaciones diabéticas, tanto por la acumulación de sorbitol, fructosa y NADH, como por la baja disponibilidad de NADPH.

Como el NADPH es requerido para la actividad de la óxido nítrico sintasa, NADPH oxidasa, glutatión reductasa y catalasa, su agotamiento conduce a deficiencia de los sistemas antioxidantes dependientes del glutatión y de la catalasa y a la baja disponibilidad de óxido nítrico. Para que el glutatión realice su acción como principal antioxidante intracelular es indispensable que se regenere su forma reducida42 (GSH) por acción de la glutatión reductasa. De igual manera, la activación de la catalasa depende de NADPH.43








Figura 1. Repercusión del aumento de fructosa en la relación NADH/NAD+ y la vía glucolítica. Posteriormente serán parte de los sustratos que originen las complicaciones crónicas en la diabetes. G6P (glucosa 6 fosfato), F6P (fructosa 6 fosfato), FBP (fructosa 1,6 bifosfato), G3P (gliceraldehído 3 fosfato), DHAP (dihidroxiacetona fosfato), 1,3,FG (1,3 bis-fosfo-glicerato), AR (aldosa reductasa), SDH (sorbitol deshidrogenasa), PKC (proteína cinasa C), N-acetilglucosamina (NacGlc), NAD+ (dinucleótido de nicotinamida y adenina), NADH (dinucleótido de nicotinamida y adenina reducido), NADP+ (dinucleótido de nicotinamida y adenina fosfato, NADPH (dinucleótido de nicotinamida y adenina fosfato reducido), O2.- (anión superóxido).




En la mayoría de los tejidos, excepto el hígado, la fructosa es fosforilada a fructosa-6-fosfato por una hexocinasa específica, al entrar ésta a la glucólisis ambas vías se acoplan (Figura 1), como se describió en tejido cardíaco durante la isquemia-reperfusión y en glomérulos de ratas diabéticas44,45 y lleva a las siguientes alteraciones metabólicas:

a) acumulación de intermediarios glucolíticos, principalmente triosas-fosfato como el gliceraldehído-3-fosfato (G3P) y la dihidroxiacetona-fosfato (DHAP), ambos forman α-oxoaldehídos capaces de glucar proteínas y generar estrés oxidativo;

b) aumento de la relación NADH/NAD+ debido a la producción de NADH por la SDH y baja en la capacidad de regenerar NAD+ en la glucólisis;46

c) inhibición de la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa. Lo que se debe a múltiples causas47-51 y determina la acumulación de triosas-fosfato. La enzima cataliza la oxidación del G3P a 1,3 bis-fosfo-glicerato, el primer intermediario de alta energía en la glucólisis y genera NADH.

En el hígado la fructosa se fosforila por la fructocinasa, formando fructosa-1-fosfato, que es fragmentada por la aldolasa B a DHAP y glicerol, los que se transforman en sn-glicerol-3-fosfato, a partir del cual se sintetizan triacilgliceroles. Lo anterior explica la facilidad con que la fructosa administrada por vía oral se convierte en lípidos.

La acumulación de sorbitol, debido a su incapacidad para difundir con facilidad al exterior, produce aumento de estrés osmótico en las células, lleva a daño del cristalino52 y aparición de cataratas en ratas diabéticas,53 por lo que el uso de inhibidores de la AR previene o retrasa significativamente la formación de cataratas.54 Sin embargo, la acumulación de sorbitol no es suficiente para explicar la neuropatía, retinopatía y nefropatía diabéticas, ya que su concentración en los órganos afectados es mucho menor que la observada en los cristalinos.

El empleo de inhibidores de la AR para el tratamiento de la neuropatía y retinopatía no ha sido del todo exitoso. En ensayos clínicos, alrestatin, sorbinil,55 bimoclobol, tolrestat56 y zenarestat57 resultaron efectivos pero tóxicos, y poco efectivo el stabil. Entre las drogas actuales, el fidarestat,58 fue diseñado para el tratamiento de la neuropatía y su eficiencia se atribuye a una rápida distribución en los tejidos, unión selectiva a AR, metabolismo limitado, ausencia de efectos tóxicos y a que no altera enzimas hepáticas que metabolizan drogas.


Activación de la vía de las hexosaminas

La acumulación de fructosa y fructosa-6-fosfato como consecuencia del aumento en la vía del sorbitol conduce a estimular la vía de las hexosaminas; ya que su primer intermediario, la glucosamina-6-fosfato, proviene exclusivamente de fructosa-6-fosfato y glutamina mediante la reacción irreversible catalizada por la glutamina:fructosa-6-fosfato amidotransferasa (GFAT). La glucosamina-6-fosfato da origen a UDP-N-acetilglucosamina y UDP-N-acetilgalactosamina, ambas requeridas para la glucosilación de glucoproteínas y proteoglucanos. El aumento de actividad por esta vía se asocia con la resistencia a la insulina, complicaciones diabéticas y aterogénesis; ya que lleva a disminuir la actividad de la óxido nítrico sintasa, estimular la expresión de TGF α y β1,59 PAI-160 y del represor de la transcripción, proaterogénico Id2,61,62 como consecuencia de la alteración de vías de transmisión de señales y modificaciones postraduccionales de proteínas.63

La N-acetilglucosaminilación o adición de N-acetilglucosamina a residuos de serina o treonina, catalizada por la O-glucosamil-N-acetil transferasa (OGT), tiene lugar en diversas proteínas, incluyendo factores de transcripción (Sp1, c-myc, CREBP y STAT-5), enzimas (glucógeno sintasa, RNA polimerasa 2 y óxido nítrico sintasa endotelial) y en los sustratos del receptor de insulina 1 y 2.62 La N-acetilglucosaminilación de Sp1 y CREBP los activa, el primero induce la expresión de TGF β1 y PAI-1,64 mientras que el segundo aumenta la expresión de fibronectina. Por otra parte, la glucosaminilación de óxido nítrico sintasa endotelial impide su activación por fosforilación.64

La acumulación de glucosamina, al interferir con el plegamiento de proteínas en el retículo endoplásmico (RE), provoca sobrecarga de proteínas mal plegadas y estrés de la organela; asociado con esteatosis hepática y aterosclerosis.65 Un efecto similar se observa con homocisteína, obesidad y acumulación de colesterol libre intracelular, factores que con frecuencia se presentan en diabetes y aterosclerosis, agudizando los efectos de la glucosamina.66,67

El RE es la fábrica de proteínas destinadas a la secreción o inserción a membranas, en él se asegura el plegamiento adecuado de proteínas, con la intervención de chaperonas, y las proteínas mal plegadas son etiquetadas para su remoción.68 Las agresiones biológicas, como la privación de nutrientes, acumulación progresiva de lípidos o una mayor demanda de insulina, aumentan la carga de trabajo del RE y ocasionan ensamblaje erróneo de las proteínas que se acumulan en su lumen. Para reducir este exceso se inicia un programa transcripcional denominado respuesta al mal plegamiento proteico, diseñado para disminuir o detener la síntesis de proteínas y promover su degradación.69

El estrés del RE lleva a la activación de la proteína de unión al elemento de respuesta a esteroles (SREBP), factor de transcripción que induce la expresión de enzimas de la síntesis de lípidos, y da lugar a la acumulación de los estos últimos.70 Igualmente activa el factor NF-κB, responsable de la expresión de genes involucrados en procesos inflamatorios y adhesión celular.70,71 Finalmente, se activan caspasas que promueven apoptosis en células endoteliales de aorta de seres humanos y en hepatocitos (Figura 2).70,71








Figura 2. Resistencia a la insulina y aterosclerosis potencializadas por el incremento en el flujo de las vías de las hexosaminas. G6P (glucosa 6 fosfato), F6P (fructosa 6 fosfato), GLUT 4 (transportador de glucosa 4), Sp-1 (factor transcripcional), G3KS (cinasa de la glucógeno 3 sintasa), UDP-NAcGLc (UDP-Nacetilglucosamina), IRS (sustrato del receptor de insulina), TGF-β (factor de crecimiento transformante beta), PAI (inhibidor del activador del plasminógeno-1), SREPB (proteína de unión al elemento de respuesta a esteroles).




La respuesta al estrés del RE, inducido por glucosamina, es mediada por la activación de la cinasa de la glucógeno sintasa 3 (GSK-3).72 Esta enzima de señalización se descubrió originalmente por fosforilar y por lo tanto inactivar la glucógeno sintasa. Posteriormente se halló que también fosforila y modula la caspasa-3, NF-κB y SREBP.71 Este mecanismo provee un nuevo blanco para el tratamiento de la diabetes y la aterosclerosis acelerada. Por lo pronto, inhibidores de GSK-3, como el ácido valproico y el litio, disminuyen las alteraciones celulares inducidas por el estrés del RE. El valproico es un fármaco empleado como antiepiléptico y para controlar el trastorno bipolar. Ambos compuestos atenúan la acumulación de colesterol libre y la activación de la caspasa 3 en células expuestas a glucosamina; evitando así acumulación de lípidos y apoptosis.70


Activación de la proteína cinasa C

La proteína cinasa C (PKC) pertenece a la familia de las serina/treonina fosfocinasas y presenta por lo menos once isoformas?codificadas por 10 genes diferentes, clasificados en cuatro clases: las convencionales o clásicas (dependientes de Ca2+ y fosfolípidos; α, β1, β2 y γ) las nuevas (independientes de Ca2+; δ, ε, η y θ) las atípicas ζ y λ) y las ?independientes de Ca2+ y fosfolípidos (μ).

La hiperglucemia es acompañada de la activación anormal de la PKC, como consecuencia del incremento en la formación de diacilgliceroles en células del endotelio, retina y glomérulos renales de organismos con complicaciones diabéticas, así como en células vasculares cultivadas en presencia de altas concentraciones de glucosa (22 mM). El incremento de DAG se atribuye a su síntesis de novo a partir de triosas intermediarias de la glucólisis, en particular de la DHAP que se acumula debido a las alteraciones metabólicas ya discutidas. Sin embargo, recientemente se describió que, al menos en células del músculo liso vascular, la formación de DAG depende de la acción de la fosfolipasa C, enzima cuya fosforilación y activación es inducida en estas células por concentraciones altas de glucosa, a través de un mecanismo poco conocido mediado por la aldosa reductasa, primera enzima de la vía de los polioles.73 Otros activadores de la PKC son metilglioxal74, glucosamina75, AGE y ERO76. Todos ellos son el resultado de las alteraciones metabólicas en la diabetes.

Las alteraciones tisulares atribuidas a la activación de la PKC son muy variadas y dependen de su participación en los mecanismos de transducción de señales e inducción de la expresión de diversos genes asociados con la patología de la diabetes, incluyendo los de proteínas de matriz extracelular (fibronectina y colágeno tipo IV), PAI-1, VEGF, TGF-β y su receptor77 y de NADPH oxidasa.78,79 Además, afecta la producción de la sintasa del óxido nítrico y estimula la expresión de endotelina 1, vasoconstrictor potente que se encuentra incrementado en pacientes con diabetes tipo 280 o con complicaciones ateroscleróticas.81 Cabe mencionar que la activación de la NADPH oxidasa, vía PKC, se acompaña con la producción de ERO y estrés oxidativo.82

La disminución del flujo sanguíneo en la retina ocasiona hipoxia local, que estimula la expresión del VEGF, éste a su vez aumenta la permeabilidad del endotelio y la formación de microaneurismas. In vitro, la interacción de ET-1 y VEGF incrementa la permeabilidad vascular debido a un desarreglo de la actina F y a un desajuste en las uniones de los endotelios; lo anterior explicaría en parte la patología ocular.

Los genes de las proteínas de matriz extracelular tienen secuencia consenso en su región promotora, que interactúa con factores transcripcionales modulados por la PKC. Uno de ellos es la proteína activadora-1 (AP-1), que media la inducción de la transcripción en respuesta a activadores de la PKC, como los ésteres de forbol y DAG. Los genes para fibronectina y laminina contienen en su promotor la secuencia para unirse a AP-1, de ahí que se induzca su expresión. La activación de la PKC por la hiperglucemia disminuye la degradación de la matriz extracelular al causar sobreexpresión del inhibidor PAI-1.

Las isoformas de PKC que se activan dependen del tejido o tipo celular involucrado. En estudios realizados en animales diabéticos, las VSMC de la aorta presentaron activación de las isoformas β2 y δ,83 mientras que en la retina se activan α, β1, β2 y ε,84 y en el glomérulo lo hacen la α y β1.85

La angiotensina II promueve la adhesión de miofibroblastos a la matriz extracelular vía activación de PKC ε,86 en células mesangiales la activación de la isoforma δ estimula la producción de colágeno87 y en células endoteliales de retina, las isoformas β y δ aumentan la expresión de endotelina 1.88







La inhibición de la PKC es otra opción terapeútica para evitar el daño microvascular y macrovascular del paciente diabético. La ruboxistaurina, un inhibidor con alta especificidad para las isoformas β, fue empleada en animales y mejoró las alteraciones hemodinámicas en la retinopatía,89 nefropatía90 y neuropatía.91 En el riñón normaliza la filtración glomerular, disminuye la albuminuria y reduce la producción de TGF-β1 y de proteínas de matriz extracelular glomerular. En estudios clínicos, la ruboxistaurina se empleó para mejorar la vasodilatación dependiente del endotelio en pacientes sanos expuestos a hiperglucemia92 y restablecer la hemodinámica de la retina en pacientes diabéticos.93


Aumento del estrés oxidativo

La mayoría de los cambios metabólicos derivados de las concentraciones altas de glucosa promueven estrés oxidativo debido a la formación de ERO y disminución en la capacidad antioxidante. Las ERO se originan principalmente por la cadena respiratoria mitocondrial94,95 y activación de NADPH oxidasa. Por ambos se produce el radical anión superóxido, del cual derivan el peróxido de hidrógeno y el radical hidroxilo, adjuntamente se produce peroxinitrito al reaccionar el superóxido con el óxido nítrico. Todos ellos son oxidantes sumamente reactivos y el consumo de óxido nítrico disminuye su biodisponibilidad, contribuyendo así al daño vascular.

La cadena de transporte de electrones mitocondrial la conforman cuatro complejos enzimáticos (I, II, III y IV), el citocromo C y la ubiquinona o coenzima Q (movilizador de electrones). El flujo de electrones se inicia a partir de NADH y FADH2 provenientes de la glucólisis o del ciclo de Krebs. Los electrones fluyen hasta el oxígeno para formar agua, pero cuando se intensifica el gradiente de protones en la membrana mitocondrial se inhibe el transporte de electrones al Complejo III y éstos se acumulan en la coenzima Q, lo que provoca que el oxígeno se reduzca parcialmente para formar el anión superóxido.94,96 La reducción acelerada de la coenzima Q y formación de ERO marcan el inicio de la disfunción mitocondrial, involucrada en los trastornos metabólicos y tisulares de la diabetes y otras enfermedades. La formación de ERO vía NADPH oxidasa se da cuando es activada, al translocarse y ensamblarse sus subunidades citosólicas (p47phox, p67phox y p21rac) con el flavocitocromo b558, unido a la membrana e integrado por p22phox y Nox. Esta activación es inducida por concentraciones altas de glucosa, activación de RAGE, angiotensina II y FNT-α, y es mediada por PKC.

La principal fuente de ERO durante la hiperglucemia depende del tipo celular, en el endotelio vascular es la mitocondria, mientras que en el mesangio renal es la NADPH oxidasa. El cultivo de ambos tejidos, en presencia de altas concentraciones de glucosa, conlleva a la formación de ERO; en el endotelio se acompaña de hiperpolarización de la membrana mitocondrial97 y cambios morfológicos de la mitocondria.98 En este caso, inhibidores de la fosforilación oxidativa evitan la producción de ERO,94 mientras que inhibidores de NADPH oxidasa como el cloruro de difenilen-iodonio evitan la producción de ERO por las células del mesangio y con ello los efectos adversos de la glucosa.

El efecto deletéreo de las ERO se atribuye a modificaciones oxidativas de diversas moléculas al ocasionar lipoperoxidación, daño a membranas, ruptura del ADN y muerte celular, el ADN mitocondrial es muy susceptible por carecer de histonas. El daño al ADN induce su reparación y activación de la poli (ADP)-ribosa polimerasa (PARP), cuya actividad puede conducir a la muerte celular. La sobreexpresión en la mitocondria de la proteína desacoplante 1 o la superóxido dismutasa, dependiente de manganeso, evitan la muerte celular inducida por altas concentraciones de glucosa. La primera, al impedir que se intensifique el gradiente de protones, y la segunda, al consumir el superóxido, con ello ambas evitan la activación de PARP.

Las ERO también funcionan como moléculas de señalización que activan diferentes vías sensibles al estrés oxidativo (NF-κB, JNK, p38 MAPK y PKC) causando alteración en la expresión genética y cambios tisulares asociados con las complicaciones de la diabetes. Por ejemplo, inducen la expresión de proteínas de matriz extracelular y de inhibidores de proteasas extracelulares en células del mesangio contribuyendo así a la glomeruloesclerosis.99,100 Para el tratamiento de las complicaciones diabéticas se sugirieron compuestos que interfieren con la activación de NADPH oxidasa, como el minodronato, un bifosfonato nitrogenado que en células endoteliales en cultivo suprime la generación de ERO y expresión de genes inducida por ellas.101,102 Gran parte del efecto benéfico de las estatinas (inhibidores de la síntesis de colesterol) en la diabetes puede explicarse por un mecanismo similar.

El aumento de ERO en el paciente diabético y en modelos experimentales está presente aun antes de que las complicaciones diabéticas sean evidentes. Por lo cual se sugirió que no sólo se asocian con sus complicaciones, sino también con la aparición de resistencia a la insulina.

Aunque la hiperglucemia y la diabetes se relacionan con una disminución en la capacidad antioxidante global, la respuesta de los distintos componentes de la defensa antioxidante es variada, dependiendo de los tejidos implicados y de la gravedad de la enfermedad.14 Lo anterior se ha hecho patente por resultados experimentales contradictorios cuando se analizan metabolitos o enzimas antioxidantes individuales, por ejemplo, algunas enzimas como la superóxido dismutasa y la glutatión reductasa aumentan como respuesta compensatoria al estrés oxidativo. Sin embargo, por lo general se observa un declive en los sistemas antioxidantes, debido a la poca disponibilidad de glutatión reducido y NADPH. La deficiencia en NADPH durante la hiperglucemia se debe a que se consume en la vía de los polioles y a que disminuye la actividad y expresión de una de las principales enzimas que lo forman, la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, en órganos como riñón, hígado y páncreas.103 La actividad de esta enzima en el páncreas de rata disminuye aun en condiciones de hiperglucemia leve o intolerancia a la glucosa103 y se halló que su deficiencia es un factor que predispone a la diabetes en poblaciones humanas.


Conclusiones

Las complicaciones en los pacientes con diabetes son consecuencia de la hiperglucemia y la resistencia a la insulina, y probablemente la forma en que la primera induce el daño en diversos tejidos u órganos depende de las características metabólicas de éstos.








Figura 3. Modelo integrativo del mecanismo de inducción de las complicaciones de la diabetes.




Las alteraciones metabólicas inducidas por la hiperglucemia intervienen conjuntamente en el desarrollo de la enfermedad (Figura 3), por lo que es difícil evaluar cuál es la más importante. Estudios con ratones deficientes en la AR y el uso de inhibidores de esta enzima en animales y humanos indican que la vía de los polioles está implicada en la neuropatía diabética, pero puede tener poca relevancia en el daño en la retina, riñón y músculo. La fructosa producida por la vía de los polioles es canalizada a la glucólisis, donde se favorece la acumulación de triosas y formación de precursores de glucación, lo que causa en gran medida las complicaciones asociadas. Mediante pruebas clínicas y experimentales se demostró que cuando se emplean dosis altas de tiamina o su análogo benzotiamina (S-benzoil piridoxamina fosfato) se previene la acumulación de triosas, la formación de AGE y la neuropatía diabética.

La formación acelerada de AGE al parecer desempeña una función más general en la patogenia de las complicaciones diabéticas; su administración conduce al engrosamiento de la membrana basal arterial, disfunción vascular compleja, expansión del mesangio, glomeruloesclerosis y proteinuria, mientras que inhibidores de su formación (aminoguanidina y piridoxamina) impiden parcialmente las manifestaciones de la retinopatía, nefropatía y neuropatía diabéticas en animales y humanos. También el bloqueo del receptor RAGE inhibe la nefropatía y la aterosclerosis y mejora la cicatrización en individuos diabéticos.

Por otra parte, inhibidores de la proteína cinasa C disminuyen la disfunción vascular asociada con retinopatías y neuropatías. Es probable que cuando la concentración intracelular de glucosa sea alta, al metabolizarse por la vía del sorbitol y la glucólisis, se favorezca la acumulación de metabolitos y las condiciones que desencadenen la glucación, la activación de la proteína cinasa C y el aumento del estrés oxidativo. Todos ellos en conjunto conducen a la alteración de la estructura y funcionalidad de las proteínas y cambios en la expresión de genes, base del daño tisular causado por la hiperglucemia persistente. El estudio de los mecanismos moleculares del origen de las complicaciones diabéticas permitirá encontrar nuevas opciones terapéuticas para su prevención y tratamiento.



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