REGRESSION OF CIRRHOSIS IN CHRONIC HEPATITIS

Abstract
With the increased understanding of the hepatic fibrogenesis pathways in chronic liver diseases, hepatic fibrosis theoretically should be a dynamic process with the potential for remodeling after the injury-provoking stimulus has been removed. Over the past decade, clinical reports documenting regression of fibrosis or cirrhosis have been accumulating covering the entire spectrum of chronic liver diseases. In particular, hepatitis B and C patients on antiviral therapies in clinical trials have been reported to demonstrate histological improvements in fibrosis in addition to the achievement of traditional virological and biochemical end-points. Furthermore, regression of liver fibrosis has also been reported in virological non-responders, which might be a result of the antifibrogenetic and profibrolytic properties of treatments. Consequently, goals of future therapies for viral hepatitis should be aimed towards fibrosis regression as well as viral eradication. Continued studies are essential to identify the determinants and dynamics of fibrosis reversibility and to discover additional targets for anti-fibrotic therapies. Advances in these fields will have a profound impact on the prognosis of patients with chronic liver diseases in the future.

Key words
fibrosis, cirrhosis, regression, hepatitis B, hepatitis C

Artículo completo
Introducción

A pesar de que las enseñanzas clásicas de las facultades de medicina han sostenido históricamente que la cirrosis es irreversible, el concepto de regresión de la fibrosis en la cirrosis no es una idea exclusivamente contemporánea. En 1979, Pérez Tamayo introdujo la hipótesis de que “todos los modelos experimentales de cirrosis (animales y humanos) son reversibles siempre que el agente desencadenante se discontinúe y se otorgue el tiempo suficiente”.¹ Durante los últimos años aumentó el número de indicios que sugieren una posible regresión de la fibrosis avanzada, comprobada histológicamente, con el tratamiento exitoso de la enfermedad hepática crónica subyacente, incluso en pacientes con cirrosis.

Este trabajo comenzará con una breve discusión de la patogénesis de la fibrosis hepática, seguida de la aclaración de los términos inversión y regresión de la cirrosis. Finalmente, se revisarán los datos sugestivos de inversión de la fibrosis y la cirrosis en pacientes con hepatitis B y C en tratamiento.


Patogénesis de la fibrosis hepática

La fibrosis hepática representa el resultado final común de la mayoría de las lesiones hepáticas crónicas. La activación de las células estrelladas del hígado es el evento dominante en la fibrogénesis hepática. La fibrosis tiene lugar cuando una lesión crónica activa estas células, convirtiéndolas en miofibroblastos proliferativos y fibrogénicos. Como resultado se secretan y depositan de manera excesiva proteínas de la matriz. Normalmente, estas proteínas son degradadas por las metaloproteinasas de la matriz; sin embargo, durante las fases de fibrogénesis, las células hepáticas estrelladas activadas secretan inhibidores de las metaloproteinasas, los cuales no sólo inhiben la degradación de las proteínas de la matriz sino que también favorecen la fibrosis.² Como la fibrogénesis es un proceso dinámico, la inversión de la fibrosis y la remodelación hepática deberían, en teoría, producirse cuando el estímulo inductor se retira.³


“Inversión” y “regresión” de la cirrosis

La clarificación de los diferentes términos, inversión y regresión de la cirrosis, es esencial cuando se discute sobre la fibrosis hepática. La frase “inversión de la cirrosis” implica una restauración completa de la arquitectura normal del hígado luego de que la cirrosis se ha establecido, concepto que provoca algo de escepticismo entre los expertos en la materia. En cambio, “regresión de la fibrosis” es un término preferible y que tiende menos a la confusión. Simplemente indica una disminución en el contenido de fibrosis sin cuantificar el grado de regresión y sin sugerir que la histología ha vuelto a lo normal.² Otro concepto igualmente importante es la “estasis de la fibrosis” o falta de progresión de la fibrosis en los pacientes cirróticos en tratamiento.


Evidencia de regresión de la fibrosis o de la cirrosis

En todo el espectro de las enfermedades crónicas del hígado se han presentado pruebas clínicas sobre la regresión de la fibrosis y de la cirrosis, incluso en hepatitis virales, hepatitis autoinmunes⁴ y esteatohepatitis no alcohólica (EHNA).^5,6 En la hepatitis viral, la mejoría de la fibrosis con el tratamiento, fue informada en varios estudios con pacientes tanto con hepatitis B como con hepatitis C.


Regresión de la fibrosis hepática en la hepatitis B

Son cada vez más los hallazgos que sugieren que el tratamiento de la infección subyacente en la hepatitis B crónica permite la reducción significativa de la inflamación hepática, la remodelación favorable de la arquitectura hepática y la inversión de la fibrosis cirrótica. En sus estudios, Dienstag y col. demostraron que 3 años de tratamiento con lamivudina resultaron en la mejoría histológica de 35 de 63 pacientes (56%) con antígeno HBe positivo.⁷ De los 11 pacientes que tenían cirrosis al inicio, 8 experimentaron mejoría en la fibrosis; con una puntuación en el índice de actividad histológica (IAH) para fibrosis que pasó de 4 a 3, con 3 pacientes que experimentaron una regresión dramática a un IAH de fibrosis de 0 o 1.

Resultados similares se informaron en la población asiática. Usando los criterios del sistema de puntuación de Knodell, Yuen y col. informaron que un año de tratamiento con lamivudina resultó en una mejoría histológica de más de 2 en la puntuación necroinflamatoria, en 37 de 67 pacientes (55.2%) con antígeno HBe positivo (55% de los pacientes que presentaban las mutaciones YMDD y 57.1% de los que no las presentaban).⁸ La necroinflamación del hígado mejoró luego del tratamiento con lamivudina independientemente de las mutaciones YMDD que causan resistencia a la lamivudina. De los 25 pacientes que fueron tratados de manera continua con lamivudina y a los cuales se les realizó una biopsia hepática a los 3 años de tratamiento, 14 (56%) habían mejorado la puntuación necroinflamatoria (57.9% de los que presentaban las mutaciones YMDD y 50.7% de los que no las presentaban). Más importante aun, luego de 3 años de tratamiento con lamivudina se observó mejoría en la fibrosis de 24% de los pacientes (26.3% con mutaciones YMDD y 16.7% sin éstas).

También se investigó en la población asiática el efecto de los tratamientos combinados para la fibrosis hepática. En sus estudios, Chan y col.⁹ encontraron que 4 de los 40 pacientes (10%) que recibieron interferón pegilado y lamivudina y 4 de los 44 pacientes (9%) que recibieron lamivudina en monoterapia tenían al menos un descenso de 2 puntos en la puntuación necroinflamatoria (usando el sistema de puntuación de Knodell) en las biopsias hepáticas realizadas al año de tratamiento. De manera similar, 4 de los 40 pacientes (10%) que recibieron tratamiento combinado y 2 de los 44 pacientes (5%) que recibieron lamivudina en monoterapia tuvieron un descenso de al menos 2 puntos en la puntuación de fibrosis. En comparación con el estudio realizado por Yuen, un número menor de pacientes en tratamiento tuvo mejoría histológica al año de iniciada la terapia.

La regresión de la fibrosis y de la cirrosis también se observó en los pacientes con antígeno HBe negativo tratados con lamivudina o interferón.^3,10,11 Utilizando el sistema de puntuación del índice histológico de actividad (IHA), Rizzeto y col. mostraron que luego de al menos 2 años de tratamiento con lamivudina (100 mg por día), una proporción mayor de pacientes sin la mutación YMDD, 14 de 22 (64%), mantuvieron una mejoría de 2 o más puntos en el IHA al mes 24 de tratamiento. En cambio, sólo 4 de los 26 pacientes (15%) que presentaban la mutación YMDD mantuvieron dicha mejoría.¹¹ De los 18 pacientes que presentaron fibrosis en puente al inicio del tratamiento, 8 (44%) tuvieron una mejoría en la puntuación de fibrosis, incluyendo 2 pacientes con la mutación YMDD.


Regresión de la fibrosis hepática en la hepatitis C

La regresión de la fibrosis se informó en pacientes infectados con el virus de la hepatitis C tratados con interferón (incluso en ausencia de respuesta virológica completa) en estadio de fibrosis F1 (fibrosis portal) a F3 (precirrosis)¹² e incluso en estadio de cirrosis (F4). El 29% de estos pacientes tuvieron una respuesta sostenida y el 7% no tuvieron respuesta virológica.^12,13 Se vieron efectos similares en pacientes que recibieron tratamiento combinado. En sus estudios, Poynard y col.¹⁴ y Arif y col.¹⁵ encontraron que el tratamiento combinado mejora la puntuación de fibrosis, tanto de los pacientes con respuesta virológica como de los pacientes que no la logran.

Una observación interesante fue realizada por Shiratori y col.¹³ De los pacientes con respuesta virológica sostenida (RVS), la puntuación de fibrosis disminuyó de -0.60, cuando el seguimiento fue menor de 3 años, a -0.80 cuando el seguimiento fue mayor de 3 años. Esto sugiere la existencia de una mayor reducción de la fibrosis con el tiempo. Debido a que la fibrosis y la remodelación hepática llevan tiempo en invertirse, la biopsia usual de seguimiento a los 6 meses puede no ser suficiente para poner de manifiesto la regresión de la fibrosis.

En su estudio, Arima y col.¹⁶ demostraron que en 19 de los 20 pacientes que lograron la erradicación viral, el área relativa de fibrosis hepática disminuyó luego del tratamiento con interferón, mientras que ese cambio no se observó en los pacientes que no recibieron dicho tratamiento. Lo que confirma la idea de que al eliminar el factor etiológico subyacente, la interrupción de la reacción necroinflamatoria puede resultar en una mejoría de la fibrosis hepática.


Conclusión

La fibrosis hepática, alguna vez pensada como irreversible, en particular en el contexto de la cirrosis hepática, puede sufrir cambios dinámicos en respuesta a la terapia, incluso en los pacientes sin respuesta virológica al tratamiento antiviral. Los tratamientos de la hepatitis crónica subyacente no sólo reducen la inflamación hepática, sino que también pueden resultar en un remodelamiento favorable de la arquitectura hepática y en una regresión de la fibrosis cirrótica. La regresión de la fibrosis puede reflejar, al menos parcialmente, las propiedades antifibrógenas y profibróticas de los agentes terapéuticos como el interferón.

A medida que la comprensión de las vías de la fibrogénesis hepática y de regresión de la fibrosis sea más clara, los futuros objetivos de los tratamientos antivirales deberían apuntar tanto a la erradicación viral como a lograr cambios en la puntuación de fibrosis. La eficacia terapéutica podría ser juzgada mejor no sólo por la erradicación viral, sino también por la regresión de la fibrosis.

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