Effects of Hyperbaric Oxygen Therapy on Impaired Wound Healing

Abstract
Several local and systemic factors may adversely affect wound healing leading to prolonged and incomplete healing. Treatment of chronic wounds in part based on definition and management of these factors. Hyperbaric oxygen therapy (HBO) is one of the important treatment approaches in chronic wounds. HBO therapy enhances collagen synthesis and maturation, fibroblast proliferation, epithelialization, increases leukocyte bacterial killing capacity and induces angiogenesis. HBO therapy also exerts antibacterial effect on selected microorganisms and reduces wound infection. Experimental studies also demonstrated that HBO therapy is beneficial in wounds impaired by drugs, such as octreotide and 5-fluorouracil, and stress. Further studies are needed in order to obtain a better understanding of the effects of HBO therapy on the basic mechanisms that are beneficial in wound healing and on those factors that impair wound healing.

Key words
chronic wound, hyperbaric oxygenation, wound management

Artículo completo
Introducción

La cicatrización es el modo mediante el cual el cuerpo se repara a sí mismo para recuperar la integridad y función de un tejido que sufrió una herida. Este proceso involucra una cantidad de pasos secuenciales, entre los cuales se incluyen la coagulación, inflamación, síntesis de tejido de sostén y matriz, angiogénesis, fibroplasia, epitelialización y la contracción y remodelación de la cicatriz. Este proceso ordenado puede ser interrumpido por diferentes factores locales y sistémicos, lo cual provoca una cicatrización prolongada e incompleta conocida como “herida crónica”. Las heridas crónicas deterioran significativamente la calidad de vida y tienen un costo económico enorme para los pacientes y el sistema de atención de la salud.¹

El tratamiento de las heridas crónicas requiere un esfuerzo extraordinario. No obstante, en un número significativo de pacientes no se obtienen resultados satisfactorios. Se emplearon diferentes modalidades terapéuticas para mejorar la curación de las heridas crónicas.² Con el objetivo de determinar cuál es el tratamiento apropiado debe evaluarse cada herida crónica y definir qué factores obstaculizan su cicatrización.

La terapia con oxígeno hiperbárico (TOH) es una estrategia terapéutica importante para las heridas crónicas. En estudios recientes se demostró que la TOH mejora la curación de las heridas crónicas mediante la disminución de los efectos adversos de muchos factores como la hipoxia tisular, la infección de la herida, el edema, el estrés y ciertas drogas. El presente artículo tiene dos secciones. En primer lugar se describirán los principios básicos de la TOH para aquellos profesionales que no están familiarizados con la medicina hiperbárica. Luego se discutirá la influencia de la TOH sobre los factores que afectan la cicatrización.


Terapia con oxígeno hiperbárico

La TOH se define como la inhalación intermitente de oxígeno al 100% en una cámara hiperbárica a una presión superior a 1 atmósfera absoluta (1 ATA = 760 mm Hg, la presión atmosférica normal al nivel del mar).³ La TOH fue utilizada por primera vez para el tratamiento de la enfermedad por descompresión en la década de 1930. Desde ese momento se demostró su efectividad para el tratamiento de diferentes enfermedades. Si bien existen datos científicos insuficientes acerca de los beneficios y seguridad de la TOH, ésta es utilizada para el tratamiento de más de 100 enfermedades en el mundo.⁴ Sin embargo, las indicaciones de TOH varían entre los diferentes países. La Undersea and Hyperbaric Medicine Society en los Estados Unidos aprobó 13 indicaciones para la TOH en estudios controlados clínicos o efectuados en modelos animales, con datos científicos que confirmaron que su utilización es beneficiosa.³ Dichas indicaciones son la enfermedad por descompresión, el embolismo arterial gaseoso, el envenenamiento grave con monóxido de carbono, la mionecrosis por clostridios, la lesión isquémica traumática, las heridas problemáticas, la osteorradionecrosis, las infecciones necrotizantes de tejidos blandos, los abscesos intracraneales, la anemia atípica, la lesión retardada por radiación, las quemaduras térmicas y los injertos y colgajos cutáneos.³

Generalmente, la TOH es administrada a 2 a 3 ATA y la duración del tratamiento varia desde los 60 a los 300 minutos. La frecuencia y duración de la TOH, y la presión a la cual se administran los tratamientos son determinadas de acuerdo con la enfermedad y condición del paciente. La cantidad total de tratamientos está determinada por el especialista en TOH de acuerdo con la respuesta del paciente a la terapia.

Existen dos tipos de cámara hiperbárica: monoplaza y multiplaza (walk-in). En la cámara monoplaza se trata a un solo paciente y la presión interna se aumenta con oxígeno. En las cámaras multiplaza se incluyen dos o más pacientes en el mismo momento y permite al equipo medico acompañar a los pacientes para atenderlos y asistirlos durante el tratamiento. En las cámaras multiplaza la presión es aumentada con aire comprimido y los pacientes respiran el oxígeno a través de máscaras.

Luego de ubicar al paciente en la cámara hiperbárica, la presión se aumenta gradualmente (período de compresión). Durante este período el paciente deben destapar sus oídos mediante la maniobra de Valsalva o la deglución para equilibrar la presión del oído medio con la del medio ambiente. Cuando se alcanza la presión del tratamiento (período isobárico), los pacientes se colocan la máscara y comienzan a respirar oxígeno al 100% (en la cámara multiplaza). Los períodos de 30 a 45 minutos de oxigenación son interrumpidos por pausas de 5 minutos. Luego del período isobárico, la cámara hiperbárica es despresurizada de manera gradual (período de descompresión) y finaliza el tratamiento.

La TOH tiene efectos mecánicos y fisiológicos. Los efectos mecánicos se relacionan con la ley de Boyle, la cual establece que si la temperatura es constante existe una relación inversa entre la presión y el volumen. El volumen de las burbujas de gas que resulta en la enfermedad por descompresión y el embolismo arterial gaseoso disminuyen con el aumento de la presión y, en consecuencia, son eliminadas mediante el colapso o la expulsión desde los pulmones. Al mismo tiempo, el oxígeno acelera la disolución de las burbujas mediante el reemplazo de los gases inertes incluidos en ellas.

Los efectos fisiológicos de la TOH se relacionan con la hiperoxia que ocasiona en los tejidos. A 1 atmósfera, el 97% del oxígeno de la sangre arterial es transportado junto con la hemoglobina eritrocitaria. El oxígeno restante es transportado disuelto en el plasma. La TOH provoca un aumento favorable de la cantidad de oxígeno disuelta en el plasma según la ley de Dalton, la cual establece que la cantidad de gas disuelta en una solución es directamente proporcional a la presión parcial del gas. Además de la saturación total de la hemoglobina con el oxígeno, la TOH a 3 ATA aumenta el nivel de oxígeno disuelto en el plasma desde 0.3 ml/dl hasta 6 ml/dl.⁵ En reposo y con una perfusión adecuada, los tejidos requieren de 5 a 6 ml/dl de oxígeno. Es decir, con la TOH a 3 ATA, todo el oxígeno requerido por los tejidos puede ser obtenido de su disolución plasmática sin necesidad de utilizar el oxígeno de la hemoglobina.⁶

Como todo tratamiento médico, la TOH puede tener algunos efectos adversos. No obstante, la mayoría de los efectos adversos observados durante el tratamiento son leves y reversibles.⁷ Los más frecuentes son los barotraumas de los senos paranasales y del oído medio, que aparecen cuando los pacientes no logran equilibrar la presión de dichas cavidades durante la descompresión. La toxicidad por oxígeno es el efecto adverso más indeseado de la TOH. Pueden observarse crisis convulsivas debido a la toxicidad en el sistema nervioso central. No obstante, las crisis son autolimitadas y no causan ningún daño permanente.⁸ También puede observarse tos, rigidez torácica y deterioro temporal del funcionamiento pulmonar relacionados con la toxicidad pulmonar.⁹ La miopía reversible se debe a la toxicidad sobre el cristalino y se revierte dentro de las semanas posteriores a la finalización del tratamiento.¹⁰


Efectos de la TOH sobre la hipoxia de las heridas

El oxígeno es esencial para varios procesos involucrados en la cicatrización. Se sabe que la cicatrización se retrasa ante la presencia de isquemia. La mayoría de las heridas crónicas asociadas con el daño por radiación, la diabetes mellitus, la arteriosclerosis, la vasculitis y la estasis venosa se caracterizan por una disminución del suministro sanguíneo y la hipoxia.¹¹

Luego del trauma la cantidad de oxígeno disponible en el tejido dañado disminuye debido al deterioro de la microcirculación y a la vasoconstricción local.¹² Además, las células inflamatorias reclutadas en el tejido dañado consumen cantidades significativas de oxígeno, con un aumento de la proliferación celular y de la síntesis proteica que contribuyen con la hipoxia de las heridas. Se demostró que las células endoteliales y los fibroblastos pueden funcionar en condiciones de hipoxia. Es más, la hipoxia actúa como una señal y estimula la proliferación de los fibroblastos, la síntesis de proteínas, la producción de factores de crecimiento y la angiogénesis.^13,14 Por el contrario, la hipoxia crónica disminuye el índice de proliferación celular, la expresión de citoquinas y la síntesis de colágeno inducidas por la hipoxia aguda.^15-17 Existe una diferencia muy considerable de presión de oxígeno entre los capilares del tejido de cicatrización y las células reparadoras. El oxígeno debe viajar una distancia de hasta 150 μm desde los capilares hasta llegar al tejido cicatrizal.¹² Sólo el oxígeno disuelto en el plasma, y no el que está unido a la hemoglobina, puede alcanzar esa distancia. Estos factores ocasionan un aumento del nivel de oxígeno disuelto en el plasma y aumentan la cantidad de oxígeno que llega al tejido de cicatrización. Kessler y col. demostraron que a 2.5 ATA, la presión de oxígeno en el tejido de cicatrización aumenta aproximadamente 20 veces con la TOH.¹⁸ Luego de 90 minutos de TOH, la presión de oxígeno en la herida puede aumentar hasta 600 mm Hg y este aumento persiste, aunque disminuye, durante una hora luego del tratamiento.¹⁹ La hiperoxia establecida en los tejidos con la TOH ocasiona un aumento efectivo de la distancia de difusión del oxígeno.^20,21 Con una presión parcial de oxígeno (pO₂) de 100 mm Hg la distancia de difusión efectiva es de 64 μm. A una pO₂ de 2 000 mm Hg la distancia de difusión efectiva es 246 μm.¹² Luego de la repetición de los tratamientos con TOH, la neovascularización relacionada con la oxigenación tisular se ajusta permanentemente.^22,23

Al mismo tiempo, la TOH también disminuye el edema mediante el efecto vasoconstrictor del oxígeno y regula la microcirculación en el tejido cicatrizal.^24,25 La vasoconstricción en el tejido isquémico es indeseada ya que aumenta la hipoxia, aunque la hiperoxia provocada por la TOH se compensa por la disminución de la presión sanguínea. En consecuencia, el efecto neto es la hiperoxia.²⁶

El oxígeno no sólo es necesario para satisfacer el aumento de las demandas metabólicas del tejido de la herida. Existen pasos importantes de la cicatrización que también requieren cierta cantidad de oxígeno para llevarse a cabo. El colágeno es el componente proteico más importante del tejido conectivo y se necesita una cantidad suficiente para ser depositada en la herida con el objetivo de que ésta recupere su estado anterior. Existe una correlación entre el depósito de colágeno y la presión de oxígeno en la herida.²⁷ La hipoxia tisular disminuye la síntesis de colágeno por parte de los fibroblastos.^15,28

El colágeno debe sufrir una modificación postraduccional para su maduración y transporte fuera de la célula. La prolil hidroxilasa es una enzima dependiente del oxígeno que cataliza la hidroxilación postraduccional de los residuos de prolina de las cadenas de colágeno para formar hidroxiprolina.²⁹ Con una pO₂ de 20 mm Hg la prolil hidroxilasa actúa a la mitad de su velocidad máxima. Cuando la pO₂ en la herida llega a los 150 mm Hg, la enzima actúa al 90% de la velocidad enzimática máxima.³⁰

La replicación celular también requiere oxígeno. Tombach y col. demostraron que la TOH a 2.4 ATA aumenta significativamente la proliferación de los fibroblastos y de las células endoteliales.^31,32 Bajo la influencia de la TOH, la síntesis de glucosaminoglucanos en cultivos de fibroblastos aumenta un 28%.³³ Dimitrijevich y col. expusieron fibroblastos dérmicos normales humanos, queratinocitos, equivalentes dérmicos y epidérmicos a la TOH a 1 a 3 ATA durante un período de hasta 10 días. Observaron que la TOH aumentó la proliferación de los fibroblastos y la diferenciación y epidermopoyesis de los queratinocitos.³⁴

La angiogénesis es un proceso importante para la cicatrización, ya que los nuevos vasos brindan nutrientes de apoyo para las células activas, promueven la formación de tejido de granulación y facilitan la depuración del tejido necrótico. Aunque la hipoxia es un estímulo conocido para la angiogénesis, su presencia crónica la inhibe.³⁵ En modelos animales se demostró que la TOH aumenta la angiogénesis y la perfusión de las heridas.^35,36 Los mecanismos postulados de angiogénesis inducida por hiperoxia incluyen el aumento de la síntesis del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y el depósito de colágeno.¹⁹

En resumen, la hiperoxia intermitente brindada por la TOH favorece la cicatrización con hipoxia crónica mediante el aumento de la síntesis y maduración del colágeno, la proliferación fibroblástica, la epitelización y la angiogénesis.


Efectos de la TOH sobre la infección de las heridas

La infección es la razón más frecuente de aparición de trastornos de la cicatrización. Los microorganismos consumen cantidades elevadas de oxígeno y contribuyen significativamente con la aparición de hipoxia tisular. Además, las enzimas y toxinas destructivas sintetizadas por microorganismos afectan los factores de crecimiento y muchas otras proteínas tisulares necesarias para que la cicatrización sea adecuada.^37,38 Además, la existencia de microorganismos en la herida durante un período prolongado induce una respuesta inflamatoria crónica que acarrea la liberación de radicales libres y diferentes enzimas líticas que afectan negativamente el proceso celular de cicatrización.³⁹ La prevención y el tratamiento de la infección es trascendental para asegurar una cicatrización adecuada.

El oxígeno es una molécula importante para combatir la infección y en los procesos de cicatrización. Es bien sabido que las heridas hipóxicas frecuentemente están infectadas.⁴⁰ La eliminación oxidativa de los microorganismos es el sistema inespecífico de defensa principal de las heridas. La NADPH oxidasa localizada en las membranas de los fagosomas utiliza el oxígeno como sustrato para generar cantidades elevadas de oxidantes y matar a los microorganismos.

Ante la presencia de hipoxia, el sistema enzimático de eliminación de microorganismos dependiente de oxígeno es incapaz de presentar una eficacia suficiente ya que no existe sustrato enzimático.⁴¹ La actividad de la enzima NADPH oxidasa es afectada por la presión parcial de oxígeno. Con una pO₂ entre 45 y 80 mm Hg, la NADPH oxidasa actúa a la mitad de su velocidad máxima. Cuando la pO₂ ronda los 300 mm Hg actúa al 90% de la velocidad enzimática máxima. Debido a que la NADPH oxidasa presenta una actividad reducida a bajas presiones de oxígeno, la capacidad de eliminación de bacterias de los leucocitos en las heridas hipóxicas se ve limitada, con la consecuente infección de la herida.⁴² La TOH reestablece la capacidad bactericida de los leucocitos en las heridas hipóxicas mediante el aumento de la presión de oxígeno tisular.⁴³

Además, la TOH puede tener efectos batericidas y bacteriostáticos sobre ciertas bacterias.⁴⁴ La TOH tiene efectividad bactericida contra bacterias anaeróbicas sin sistemas de defensa contra los radicales libres de oxígeno mediante el aumento de la síntesis de estos radicales.^45,46 La TOH es uno de los principales tratamientos para la gangrena gaseosa, inhibe la síntesis de la toxina alfa (oxígeno-estable) y detoxifica la toxina theta (oxígeno-lábil) de C. perfringens.^47,48 También tiene efectividad bacteriostática contra las bacterias anaeróbicas y anaeróbicas facultativas y afecta la síntesis proteica, los ácidos nucleicos y las funciones de transporte de membrana en la bacteria.^49,50

Agregado a lo antedicho, la TOH actúa de manera sinérgica con diferentes antibióticos. Por ejemplo, potencia la actividad de las sulfonamidas en las infecciones provocadas por Pseudomonas.⁵¹ Al mismo tiempo, prolonga la eficacia posantibiótica de los aminoglucósidos⁵² y aumenta la eficacia de la nitrofurantoína mediante el incremento de la síntesis de productos reactivos.⁵³ En estudios experimentales se demostró que la TOH combinada con gentamicina y cefazolina actúa sinérgicamente y presenta un efecto potencialmente aditivo.^54,55


Efectos de la TOH sobre los trastornos de la cicatrización ocasionados por drogas

Existen varias drogas que pueden impedir la curación al afectar fases diferentes de la cicatrización.⁵⁶ Los efectos de la TOH sobre las heridas afectadas por drogas fueron investigados con relación al octreotide y al 5-fluorouracilo (5-FU).^57,58

El octreotide es un análogo de la somatostatina de larga duración de acción que inhibe la secreción de numerosas hormonas, como la hormona de crecimiento, la insulina y el glucagón. Se emplea para el tratamiento de la acromegalia, la diarrea grave y otros síntomas asociados con determinados tumores intestinales.^59,60 En algunos estudios experimentales se indicó que el octreotide tiene efectos adversos sobre la curación de las heridas cutáneas y de las anastomosis colónicas.^61,62 La inhibición, por parte del octreotide, de hormonas anabólicas y factores tróficos, como la hormona de crecimiento, el factor de crecimiento tipo 1 similar a la insulina y el factor de crecimiento epidérmico, los cuales son reguladores importantes de la cicatrización, puede resultar en trastornos de la cicatrización.⁶³ Waddell y col.⁶² propusieron que además de la inhibición de hormonas tróficas, la somatostatina y el octreotide pueden afectar el crecimiento tumoral e impedir la cicatrización mediante mecanismos alternativos. Entre dichos mecanismos se incluyen la supresión de la síntesis de ribosomas, proteínas y ADN, de la replicación celular y de la angiogénesis y neovascularización.⁶⁴ Yildiz y col. investigaron si la TOH puede contrarrestar los efectos adversos del octreotide sobre la cicatrización en un modelo animal.⁵⁷ La curación de heridas incisionales de la línea media abdominal fue evaluada en ratas mediante la medición de la fuerza de rotura (BSM, breaking-strength measurements), niveles de hidroxiprolina (HYP) y nivel de fibrosis. El octreotide redujo la BSM, los niveles de HYP y el nivel de fibrosis un 72%, 88% y 55%, respectivamente. Sin embargo, al adicionar la TOH al tratamiento con octreotide, la BSM, los niveles de HYP y de fibrosis llegaron al 137%, 126% y 111%, respectivamente, en el grupo de referencia. Los autores concluyeron que la TOH tiende a disminuir el trastorno de cicatrización ocasionado por el octreotride. Aun no se conoce el mecanismo subyacente a los efectos beneficiosos de la TOH.⁵⁷

El 5-FU es un antimetabolito utilizado para el tratamiento de ciertos tipos de cáncer, especialmente el cáncer colorrectal. Se administra antes de la cirugía de resección colónica para disminuir el índice de recurrencias.⁶⁵ No obstante, existe preocupación debido a que altera la curación de la anastomosis colónica luego de la cirugía.^66,67 Erenoglu y col. investigaron el efecto de la TOH sobre la curación de la anastomosis colónica en ratas tratadas con 5-FU antes de la cirugía.⁵⁸ Administraron 5-FU por vía intraperitoneal durante 5 días consecutivos previamente a la resección colónica y a la anastomosis. Un grupo de animales recibió TOH adicional durante 7 días luego de la cirugía. A continuación, los investigadores evaluaron la curación mediante la medición de la presión de rotura de la anastomosis y los niveles de HYP en la línea anastomótica. Las presiones de rotura de la anastomosis y los niveles de HYP aumentaron significativamente con el agregado de TOH al tratamiento preoperatorio con 5-FU. Los autores concluyeron que la TOH revierte el efecto negativo del 5-FU sobre la curación de la anastomosis colónica.⁵⁸

Los resultados de los estudios mencionados sugieren que la TOH puede ser útil para el tratamiento de las heridas crónicas afectadas negativamente por ciertos medicamentos utilizados por el paciente.


Efectos de la TOH sobre la cicatrización afectada por el estrés

Tanto en estudios experimentales como clínicos se demostró que el estrés psicológico retrasa la cicatrización.^68-71 Los mecanismos propuestos incluyen la supresión de la expresión de citoquinas y factor de crecimiento inducida por el estrés⁷¹ y el aumento de la cantidad de bacterias oportunistas en la herida.⁶⁸

Gajendrareddy y col.⁷² postularon que el estrés afecta la cicatrización mediante la alteración del aporte y de la utilización del oxígeno en los tejidos. Los autores investigaron el efecto de la TOH sobre la cicatrización cutánea afectada por el estrés en un modelo en ratones. Los animales fueron heridos mediante una biopsia efectuada con sacabocados de 3.5 mm, y un grupo de animales recibió TOH a 2.5 ATA de 2 horas de duración, dos veces por día durante 5 días. La TOH disminuyó significativamente los efectos del estrés y llevó la curación a niveles cercanos a los controles. Asimismo, los autores demostraron que el aumento de la expresión de óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) es animales estresados se redujo mediante la administración de TOH el primer día luego de la realización de la herida. El TOH no tuvo un efecto significativo sobre la cicatrización y la expresión de la iNOS en los animales del grupo control no estresados. Los autores concluyeron que los enfoques terapéuticos que aumentan la oxigenación tisular, como la TOH, tienen un potencial terapéutico elevado para los trastornos de la cicatrización y que la TOH corrige los trastornos de la cicatrización cutáneas inducidos por el estrés.⁷²


Conclusiones

El presente artículo resume los efectos de la TOH sobre factores (hipoxia, infección, drogas, estrés psicológico) que retrasan la cicatrización. La TOH tiene un gran potencial para el tratamiento de las heridas crónicas. No obstante, los pacientes a tratar deben escogerse con conocimiento sobre los mecanismos básicos de acción de la terapia sobre los trastornos de la cicatrización. La TOH debería ser considerada cuando las causas aparentes de los trastornos de la cicatrización son la hipoxia y la infección. Además asegura la continuidad de los procesos celulares de cicatrización que requieren oxígeno mediante la regulación de la hipoxia. La TOH estimula la síntesis y maduración del colágeno, la proliferación de los fibroblastos y la epitelialización, aumenta la capacidad bactericida de los leucocitos e induce la angiogénesis. También ejerce un efecto antibacteriano sobre determinados microorganismos y reduce la infección de las heridas. En estudios experimentales también se demostró que la TOH es útil en heridas afectadas por drogas como el octreotide y el 5-FU y por el estrés. Actualmente se realizan estudios con el objetivo de descubrir los mecanismos efectivos de la TOH sobre la cicatrización. En un estudio reciente se demostró que la TOH estimula la emisión de células madre desde la médula ósea.⁷³ Se necesitan estudios adicionales para entender mejor los efectos de la TOH sobre los mecanismos básicos que favorecen o afectan negativamente la cicatrización.

Bibliografía del artículo
1. Phillips T, Stanton B, Provan A, Lew R. A study of the impact of leg ulcers on quality of life: financial, social, and psychologic implications. J Am Acad Dermatol 31:49-53, 1994.
2. Mustoe T. Understanding chronic wounds: a unifying hypothesis on their pathogenesis and implications for therapy. Am J Surg 187:65S-70S, 2004.
3. Feldmeier JJ. Hyperbaric Oxygen 2003: Indications and results, the Hyperbaric Oxygen Committee report. Edited by Feldmeier JJ. Kensington, MD: Undersea and Hyperbaric Medical Society, 2003.
4. Jain KK, Bozzuto TM, Neubauer V, Tao HY. Hyperbaric medicine around the world. In: Textbook of Hyperbaric Medicine, 4th revised edition. Edited by Jain KK. Göttingen, Germany: Hogrefe & Huber Publishers, pp. 459-464, 2004.
5. Tibbles PM, Edelsberg JS. Hyperbaric-oxygen therapy. N Engl J Med 334:1642-8, 1996.
6. Leach RM, Rees PJ, Wilmshurst P. Hyperbaric oxygen therapy. BMJ 317:1140-3, 1998.
7. Plafki C, Peters P, Almeling M, Welslau W, Busch R. Complications and side effects of hyperbaric oxygen therapy. Aviat Space Environ Med 71:119-24, 2000.
8. Clark JM, Lambertsen CJ. Pulmonary oxygen toxicity: a review. Pharmacol Rev 23:37-133, 1971.
9. Thorsen E, Aanderud L, Aasen TB. Effects of a standard hyperbaric oxygen treatment protocol on pulmonary function. Eur Respir J 12:1442-1445, 1998.
10. Evanger K, Haugen OH, Irgens A, Aanderud L, Thorsen E. Ocular refractive changes in patients receiving hyperbaric oxygen administered by oronasal mask or hood. Acta Ophthalmol Scand 82:449-53, 2004.
11. Davis JC, Hunt TK, editors. Problem Wounds. The role of oxygen. New York, Elsevier Science Publications, 1988.
12. Sheffield PJ. Tissue oxygen measurements. In: Davis JC, Hunt TK, editors, Problem Wounds. The role of oxygen. New York, Elsevier Science Publications pp. 17-51, 1988.
13. Tandara AA, Mustoe TA. Oxygen in wound healing--more than a nutrient. World J Surg 28:294-300, 2004.
14. Shweiki D, Itin A, Soffer D, Keshet E. Vascular endothelial growth factor induced by hypoxia may mediate hypoxia-initiated angiogenesis. Nature 359:843-5, 1992.
15. Siddiqui A, Galiano RD, Connors D, Gruskin E, Wu L, Mustoe TA. Differential effects of oxygen on human dermal fibroblasts: acute versus chronic hypoxia. Wound Repair and Regeneration 4:211-218, 1996.
16. Kivisaari J, Niinikoski J. Effects of hyperbaric oxygenation and prolonged hypoxia on the healing of open wounds. Acta Chir Scand 141:14-9, 1975.
17. Gimbel M, Hunt T. Wound healing and hyperbaric oxygenation. In: Kindwall EP, Whelan HT, editors. Hyperbaric medicine practice. 2nd ed.(rev) Flagstaff (AZ): Best Publishing Company pp. 169-204, 2002.
18. Kessler L, Bilbault P, Ortega F, et al. Hyperbaric oxygenation accelerates the healing rate of nonischemic chronic diabetic foot ulcers: a prospective randomized study. Diabetes Care 26:2378-82, 2003.
19. Sheikh AY, Gibson JJ, Rollins MD, Hopf HW, Hussain Z, Hunt TK. Effect of hyperoxia on vascular endothelial growth factor levels in a wound model. Arch Surg 135:1293-7, 2000.
20. Niklas A, Brock D, Schober R, Schulz A, Schneider D. Continuous measurements of cerebral tissue oxygen pressure during hyperbaric oxygenation--HBO effects on brain edema and necrosis after severe brain trauma in rabbits. J Neurol Sci 219:77-82, 2004.
21. Boykin JV Jr. Hyperbaric oxygen therapy: a physiological approach to selected problem wound healing. Wounds 8:183-198, 1996.
22. Faglia E, Favales F, Aldeghi A, et al. Adjunctive systemic hyperbaric oxygen therapy in treatment of severe prevalently ischemic diabetic foot ulcer. A randomized study. Diabetes Care 19:1338-43, 1996.
23. Siddiqui A, Davidson JD, Mustoe TA. Ischemic tissue oxygen capacitance after hyperbaric oxygen therapy: a new physiologic concept. Plast Reconstr Surg 99:148-55, 1997.
24. Mychaskiw G II, Pan J, Shah S, et al. Effects of hyperbaric oxygen on skin blood flow and tissue morphology following sciatic nerve constriction. Pain Physician 8:157-61, 2005.
25. Nylander G, Lewis D, Nordstrom H, Larsson J. Reduction of postischemic edema with hyperbaric oxygen. Plast Reconstr Surg 76:596-603, 1985.
26. Niinikoski JH. Clinical hyperbaric oxygen therapy, wound perfusion, and transcutaneous oximetry. World J Surg 28:307-11, 2004.
27. Jonsson K, Jensen JA, Goodson WH 3rd, et al. Tissue oxygenation, anemia, and perfusion in relation to wound healing in surgical patients. Ann Surg 214:605-13, 1991.
28. Hunt TK, Pai MP. The effect of varying ambient oxygen tensions on wound metabolism and collagen synthesis. Surg Gynecol Obstet 135:561-567, 1972.
29. Cardinale GJ, Udenfriend S. Prolyl hydroxylase. Adv Enzymol Relat Areas Mol Biol 41:245-300, 1974.
30. Hopf HW, Humphrey LM, Puzziferri N, West JM, Attinger CE, Hunt TK. Adjuncts to preparing wounds for closure: hyperbaric oxygen, growth factors, skin substitutes, negative pressure wound therapy (vacuum-assisted closure) Foot Ankle Clin 6:661-82, 2001.
31. Tompach PC, Lew D, Stoll JL. Cell response to hyperbaric oxygen treatment.Int J Oral Maxillofac Surg 26:82-6, 1997.
32. Kang TS, Gorti GK, Quan SY, Ho M, Koch RJ. Effect of hyperbaric oxygen on the growth factor profile of fibroblasts. Arch Facial Plast Surg 6:31-5, 2004.
33. Roberts GP, Harding KG. Stimulation of glycosaminoglycan synthesis in cultured fibroblasts by hyperbaric oxygen. Br J Dermatol 131:630-3, 1994.
34. Dimitrijevich SD, Paranjape S, Wilson JR, Gracy RW, Mills JG. Effect of hyperbaric oxygen on human skin cells in culture and in human dermal and skin equivalents. Wound Repair Regen 7:53-64, 1999.
35. Hopf HW, Gibson JJ, Angeles AP, et al. Hyperoxia and angiogenesis. Wound Repair Regen 13:558-64, 2005.
36. Sheikh AY, Rollins MD, Hopf HW, Hunt TK. Hyperoxia improves microvascular perfusion in a murine wound model. Wound Repair Regen 13:303-8, 2005.
37. Steed DL, Donohoe D, Webster MW, Lindsley L. Effect of extensive debridement and treatment on the healing of diabetic foot ulcers. Diabetic Study Group. J Am Coll Surg 183:61-64, 1996.
38. Travis J, Potempa J, Maeda H. Are bacterial proteinases pathogenic factors? Trends Microbiol 3:405-07, 1995.
39. Falanga V, Grinnell F, Gilchrest B, Maddox YT, Moshell A. Workshop on the pathogenesis of chronic wounds. J Invest Dermatol 102:125-27, 1994.
40. Cheadle WG. Risk factors for surgical site infection. Surg Infect (Larchmt) 7 Suppl 1:S7-11, 2006.
41. Hohn DC, MacKay RD, Halliday B, Hunt TK.. Effect of O2 tension on microbicidal function of leukocytes in wounds and in vitro. Surg Forum 27:18-20, 1976.
42. Allen DB, Maguire JJ, Mahdavian M, et al. Wound hypoxia and acidosis limit neutrophil bacterial killing mechanisms. Arch Surg 132:991-6, 1997.
43. Mader JT, Brown GL, Guckian JC, Wells CH, Reinarz JA. A mechanism for the amelioration by hyperbaric oxygen of experimental staphylococcal osteomyelitis in rabbits. J Infect Dis 142:915-22, 1980.
44. Park M. Effect of hyperbaric oxygen in infectious diseases: Basic mechanisms In: Kindwall EP, Whelan HT, eds., Hyperbaric Medicine Practice, 2nd revised edition, Flagstaff, AZ, Best Publishing Company pp. 205-243, 2002.
45. Hill GB, Osterhout S. Experimental effects of hyperbaric oxygen on selected clostridial species. II. In-vitro studies in mice. J Infect Dis 125:26-35, 1972.
46. Walden WC, Hentges DJ. Differential effects of oxygen and oxidation-reduction potential on the multiplication of three species of anaerobic intestinal bacteria. Appl Microbiol 30:781-5, 1975.
47. Kaye D. Effect of hyperbaric oxygen on Clostridia in vitro and in vivo. Proc Soc Exp Biol Med 124(2):360-6, 1967.
48. Demello FJ, Hashimoto T, Hitchcock CR, Haglin JJ. The effects of hyperbaric oxygen on germination and toxin production of Clostridium perfringens spores. In: Wada J, Iwa JT, eds: Proceedings of the Fourth International Congress on Hyperbaric Medicine. Baltimore, MD: Williams & Wilkins Co.; p. 276, 1970.
49. Farr SB, Touati D, Kogoma T. Effects of oxygen stress on membrane functions in Escherichia coli: role of HPI catalase. J Bacteriol 170:1837-42, 1988.
50. Hassan HM, Fridovich I. Superoxide radical and the oxygen enhancement of the toxicity of paraquat in Escherichia coli. J Biol Chem 253:8143-8, 1978.
51. Pakman LM. Inhibition of Pseudomonas aeruginosa by hyperbaric oxygen. I. Sulfonamide activity enhancement and reversal. Infect Immun 4:479-87, 1971.
52. Park MK, Muhvich KH, Myers RA, Marzella L. Hyperoxia prolongs the aminoglycoside-induced postantibiotic effect in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 35:691-5, 1991.
53. Muhvich KH, Park MK, Myers RA, Marzella L. Hyperoxia and the antimicrobial susceptibility of Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 33:1526-30, 1989.
54. Mendel V, Reichert B, Simanowski HJ, Scholz HC. Therapy with hyperbaric oxygen and cefazolin for experimental osteomyelitis due to Staphylococcus aureus in rats. Undersea Hyperb Med 26:169-74, 1999.
55. Mendel V, Simanowski HJ, Scholz HCh. Synergy of HBO2 and a local antibiotic carrier for experimental osteomyelitis due to Staphylococcus aureus in rats. Undersea Hyperb Med 31:407-16, 2004.
56. Karukonda SR, Flynn TC, Boh EE, McBurney EI, Russo GG, Millikan LE. The effects of drugs on wound healing--part II. Specific classes of drugs and their effect on healing wounds. Int J Dermatol 39:321-33, 2000.
57. Yildiz S, Uluutku H, Gunay A, Yildirim I, Yildirim S, Gurbuz AK. The effect of hyperbaric oxygen therapy on the adverse effects of octreotide on wound healing. Eur J Gastroenterol Hepatol 16:475-8, 2004.
58. Erenoglu C, Uluutku H, Emeksiz S, Akin ML, Foley E, Celenk T. Effect of hyperbaric oxygen on anastomoses created under the influence of 5-FU. Undersea Hyperb Med 30:321-6, 2003.
59. Ezzat S. Pharmacological options in the treatment of acromegaly. Curr Opin Investig Drugs 6:1023-7, 2005.
60. Oberg K, Kvols L, Caplin M, et al. Consensus report on the use of somatostatin analogs for the management of neuroendocrine tumors of the gastroenteropancreatic system. Ann Oncol 15:966-73, 2004.
61. Turkcapar AG, Demirer S, Sengul N, et al. The adverse effects of octreotide on the healing of colonic anastomoses in rats. Surg Today 28:279-84, 1998.
62. Waddell BE, Calton WC Jr, Steinberg SR, Martindale RG. The adverse effects of octreotide on wound healing in rats. Am Surg 63:446-9, 1997.
63. Burroughs AK, McCormick PA, Hughes MD, Sprengers D, D'Heygere F, McIntrye N. Randomised, double-blind, placebo-controlled trial of somatostatin for variceal bleeding. Gastroenterology 99:1388-1395, 1990.
64. Mozell EJ, Woltering EA, O'Dorisio TM. Non-endocrine applications of somatostatin and octreotide acetate: facts and flights of fancy. Dis Month 37:751-848, 1991.
65. Longley DB, Harkin DP, Johnston PG. 5-fluorouracil: mechanisms of action and clinical strategies. Nat Rev Cancer 2003.
66. Bostanoglu S, Dincer S, Keskin A, Bostanoglu A, Dursun A, Serim C. Beneficial effect of Iloprost on impaired colonic anastomotic healing induced byintraperitoneal 5-fluorouracil infusion. Dis Colon Rectum 41:642-8, 1998.
67. Bozdag AD, Peker Y, Derici H, Gurkok C, Ozgonul M. The effect of preoperative 5-fluorouracil on colonic healing: an experimental study. Hepatogastroenterology 48:1631-4, 2001.
68. Rojas IG, Padgett DA, Sheridan JF, Marucha PT. Stress-induced susceptibility to bacterial infection during cutaneous wound healing. Brain Behav Immun 16:74-84, 2002.
69. Padgett DA, Marucha PT, Sheridan JF. Restraint stress slows cutaneous wound healing in mice. Brain Behav Immun 12:64-73, 1998.
70. Ebrecht M, Hextall J, Kirtley LG, Taylor A, Dyson M, Weinman J. Perceived stress and cortisol levels predict speed of wound healing in healthy male adults. Psychoneuroendocrinology 29:798-809, 2004.
71. Broadbent E, Petrie KJ, Alley PG, Booth RJ. Psychological stress impairs early wound repair following surgery. Psychosom Med 65:865-9, 2003.
72. Gajendrareddy PK, Sen CK, Horan MP, Marucha PT. Hyperbaric oxygen therapy ameliorates stress-impaired dermal wound healing. Brain Behav Immun 19:217-22, 2005.
73. Thom SR, Bhopale VM, Velazquez OC, Goldstein LJ, Thom LH, Buerk DG. Stem cell mobilization by hyperbaric oxygen. Am J Physiol Heart Circ Physiol 290:H1378-86, 2006.