Combined Treatment with Dopamine Agonist and Somatostatin Analogs: Its Role in the Algorithm of Medical Therapy of Acromegaly

Abstract
Neurosurgery is still regarded as the first therapeutic option in acromegaly. However, neurosurgeon's skill as well as the degree of GH hypersecretion and the tumour size are the main limiting factors to surgical outcome. The effects of radiotherapy are often poor and they are delayed, burdened by hypopituitarism and increased cerebro-vascular mortality. After the development of widely effective and well-tolerated somatostatin analogues (SA), medical treatment has progressively increased its role. However, even prolonged treatment with high doses of depot SA does not achieve GH/IGF-I normalisation in 30%-40% of patients. Recently convincing evidence has been reported about the association of powerful and long-acting dopamine agonist drugs such as cabergoline to depot SA. The addition of cabergoline was successful in obtaining normal age-matched IGF-I levels in about half of patients partially sensitive to SA. The role of PRL co-secretion is still debated. Tolerability was good. In conclusion, we suggest the combination of cabergoline to depot SA in acromegalic patients partially sensitive to SA as second-line treatment in the algorithm of medical therapy for acromegaly.

Key words
acromegaly, GH, IGF-I, dopamine agonists, somatostatin analogues

Artículo completo
La acromegalia es una enfermedad crónica e insidiosa ocasionada por la secreción ilimitada de hormona de crecimiento (GH) y de factor de crecimiento tipo I similar a la insulina (IGF-I).¹ Se asocia con un nivel elevado de morbilidad y mortalidad, principalmente relacionadas con la enfermedad cardiovascular.^2,3 De acuerdo con lo señalado en estudios epidemiológicos, la disminución de la expectativa de vida asociada con la acromegalia activa puede ser revertida una vez alcanzados los niveles normales de GH (por ejemplo, niveles inferiores a 2-2.5 μg/l determinados mediante radioinmunoanálisis) sin importar la estrategia terapéutica utilizada.^4-6 Los datos mencionados constituyeron la base sobre la cual se elaboraron los criterios actualmente aceptados para la evaluación del control o de la cura de la enfermedad.⁷

La neurocirugía aún es considerada la opción terapéutica de primera elección.⁸ No obstante, tanto la habilidad del neurocirujano como el nivel de hipersecreción de GH y el tamaño del tumor son los factores limitantes principales de los resultados de la cirugía.⁹ El índice de éxito elevado observado entre los pacientes con un microadenoma disminuye drásticamente en los pacientes con un macroadenoma, los cuales representan tres cuartos de la población con acromegalia. Es más, los informes publicados siempre reflejan los resultados obtenidos por los neurocirujanos más experimentados, en tanto que los resultados obtenidos en la práctica habitual son, en general, peores. De este modo se prueba el aforismo que expresa que la neurocirugía es un tratamiento aristocrático.

La eficacia de la radioterapia (RT) fue ampliamente discutida durante los últimos años (véase referencia 10). De acuerdo con los diferentes resultados, no hay dudas de que sus efectos son diferidos y se encuentran limitados por la presencia de hipopituitarismo y por el aumento de la mortalidad por causa cerebrovascular. La radiocirugía efectuada con el bisturí gamma aporta un nivel elevado de radiación colimada hacia el blanco en una única sesión. Los primeros resultados positivos¹¹ que mostraron efectos más rápidos en un gran número de pacientes en comparación con la RT tradicional fraccionada no fueron confirmados en estudios posteriores.¹²

Los agonistas dopaminérgicos (AD) fueron las primeras drogas empleadas de manera efectiva para el tratamiento médico de la acromegalia.^13,14 Los resultados clínicos de la administración de AD sobre la hipersecreción de GH/IGF-I fueron ampliamente superiores en comparación con el grupo control, y la normalización sólo se observó en una minoría de pacientes (véase referencia 15).

Mediante el uso de agentes dopaminérgicos de acción prolongada como pergolida,¹⁶ quinagolida,^17,18 y más recientemente, cabergolina,^19,20 se obtuvo una mejoría significativa de los resultados terapéuticos. Luego de la creación de los análogos de la somatostatina (SA), el papel del tratamiento médico aumentó progresivamente.²¹ La farmacoterapia con octreotide por vía subcutánea²² y SA de depósito –como octreotide de acción prolongada²³ y lanreótido de liberación lenta–²⁴ fue empleada en primer lugar como tratamiento adyuvante, es decir, para controlar la hipersecreción GH/IGF-I en pacientes con enfermedad persistente luego de neurocirugía, RT o ambas. También fue utilizada en los casos inadecuados, en pacientes que no deseaban someterse a la neurocirugía o como primer tratamiento en casos especialmente seleccionados.^8,25 Se demostró sistemáticamente que la administración de SA puede disminuir la hipersecreción hormonal en la mayoría de los pacientes y normalizar los niveles de IGF-I en muchos de ellos. Por esas razones, actualmente la SA es considerada un pilar en el tratamiento médico de la acromegalia. Mediante su administración, el 65% al 70% de los pacientes alcanzan valores seguros de GH y normales de IGF-I. Sin embargo, en algunos casos, aun la administración de dosis elevadas de SA de depósito durante períodos prolongados no es suficiente para lograr la normalización de los niveles de GH/IGF-I.²¹

Durante los últimos años aumentó la disponibilidad del pegvisomant, una droga que antagoniza el efecto de la GH a nivel de su receptor.²⁶ La droga ejerce sus acciones mediante el bloqueo de la dimerización del receptor de GH y de la cascada de efectos posteriores a su activación. Es sumamente efectiva y normaliza los niveles de IGF-I en alrededor del 90% de los pacientes. No obstante, su administración se encuentra limitada por la necesidad de aplicar inyecciones diariamente, por la seguridad del tratamiento –ya que puede ocasionar toxicidad hepática, hipersecreción desmedida de GH y aumento de tamaño del adenoma– y por su costo. Todos estos inconvenientes provocaron la revaluación de otras terapias médicas disponibles, como la combinación entre los DA y la SA.

Luego del trabajo innovador de Lamberts y col.²⁷ y de Chiodini y col.²⁸ acerca del papel sinérgico de la bromocriptina y del octreotide subcutáneo, en el cual se demostró eficacia superior en algunos pacientes, otros autores evaluaron el tratamiento combinado con DA y SA con el objetivo de mejorar los resultados de la administración aislada de dichos agentes. Fredstorp y col.²⁹ no obtuvieron cambio significativo alguno luego de tratar a 11 pacientes acromegálicos con bromocriptina (5 mg en dos tomas diarias) y octreotide subcutáneo (0.1 mg tres veces al día). Por el contrario, Flogstad y col.³⁰ y Lombardi y col.¹⁸ observaron una mejoría de los niveles de GH e IGF-I luego del agregado de bromocriptina (5 mg en dos tomas diarias) o quinagolida (0.6 mg/día) al tratamiento con octreotide subcutáneo (0.2 mg dos o tres veces al día) en 12 y 7 pacientes con acromegalia, respectivamente. Se postuló que la mejoría observada mediante el tratamiento combinado se debió a la obtención de concentraciones plasmáticas más elevadas de bromocriptina. Dichas concentraciones estarían originadas por la mayor absorción del agente dopaminérgico debida al enlentecimiento del tránsito intestinal provocado por el octreotide subcutáneo. La escasez de los resultados también dio cuentas de la falta de supresión completa de la GH durante las 24 horas posteriores a la administración de octreotide y bromocriptina tres veces al día, lo cual se relacionó con la vida media corta de dichos agentes.

Durante los años recientes se comunicaron datos más convincentes relacionados con la asociación de análogos de DA y SA más potentes y de acción más prolongada. Marzullo y col.³¹ realizaron un estudio con 10 pacientes resistentes a la SA y demostraron que la combinación de drogas de acción corta (quinagolida 0.6 mg/día más octreotide 0.2 mg tres veces al día) y de acción prolongada (cabergolina 1.5-3 mg/semana más lanreótido 60-90 mg/28 días) mejoró la supresión de los niveles de GH/IGF-I y permitió la obtención de niveles seguros de GH y normales de IGF-I (en 4 y 5 de los 10 individuos, respectivamente) en un número mayor de pacientes. Selvarajah y col.³² evaluaron en forma retrospectiva 9 pacientes crónicamente tratados con octreotide (de acción prolongada, 30 mg/día en 7). Demostraron la obtención de niveles seguros de GH en 4 de los 9 pacientes y de niveles normales de IGF-I en 3 de 7 pacientes luego del agregado de DA (bromocriptina 3-30 mg/día en 5 y cabergolina 1-1.5 mg/semana en 4). Por último, Gatta y col.³³ informaron que el agregado de cabergolina (1.8 mg/semana) al tratamiento fallido previo con SA (octreotide de acción prolongada en 8 sujetos y lanreótido en uno) permitió la obtención de niveles seguros de GH y normales de IGF-I en 4 de 9 pacientes.

De acuerdo con nuestra experiencia, la cual fue publicada previamente en forma parcial,³⁴ se administraron dosis de cabergolina comprendidas entre las mínimas efectivas y máximas toleradas (de 1 a 3.5 mg/semana) a 26 pacientes que no lograron la normalización hormonal durante el tratamiento con dosis máximas permitidas de SA de depósito. Esta combinación resultó exitosa para obtener valores seguros de GH y niveles de IGF-I normales para la edad en 5 (19%) y en 12 (46%) de los 26 pacientes que no habían alcanzado previamente dichos objetivos con la administración aislada de SA, respectivamente (figura 1). La prevalencia elevada de normalización hormonal fue obtenida mediante la utilización de dosis medias de cabergolina más elevadas en comparación con las empleadas para tratar a los pacientes con macroprolactinoma.³⁵ No se observó abandono del tratamiento hasta los 48 meses. Adicionalmente, en 5 de 8 pacientes la supresión del aumento de los niveles de GH/IGF-I fue mantenida durante 3 a 6 meses luego de la suspensión de la cabergolina antes del aumento hasta los niveles previamente obtenidos mediante la administración aislada de SA.







El papel de la secreción simultánea de prolactina (PRL) en relación con la efectividad del tratamiento en pacientes acromegálicos aun es tema de debate. Algunos datos apuntan a una mejor sensibilidad a los DA en pacientes con hiperprolactinemia asociada. Esto sugiere una mayor eficacia de dichos agentes, principalmente en pacientes cuyas células adenomatosas presentaron secreción mixta de GH y PRL.^19,31,36 En cambio, otros autores no informaron diferencia alguna.^32,33 En nuestra experiencia, el papel inhibidor de la cabergolina (tanto sola como combinada con SA) no fue más elevado en los pacientes con hipersecreción de PRL. Ni los valores de PRL superiores a 15 μg/l ni la positividad inmunohistoquímica de la PRL fueron de utilidad para discriminar qué pacientes tendrían mejor respuesta ante el agregado de cabergolina a la SA. En consecuencia, creemos que el mayor efecto de disminución de GH/IGF-I del tratamiento combinado puede deberse al efecto directo de la cabergolina sobre los receptores dopaminérgicos de tipo D2 presentes en el 30% de las células adenomatosas secretoras de GH “puras”.¹⁵

En cuanto al tamaño del tumor, Marzullo y col.³¹ no informaron cambios durante el tratamiento combinado entre los 7 pacientes con masas tumorales residuales. Nosotros evaluamos 9 pacientes, mientras que el resto no fue considerado debido al antecedente de cirugía en 12 de ellos y de silla vacía o resonancia magnética nuclear (RMN) negativa en 4 y 1, respectivamente. No se observó un aumento del tamaño del tumor en ningún paciente. En dos casos cuyo tumor ya había disminuido de tamaño durante el tratamiento con SA se observó una reducción aun mayor. No se informaron cambios en los 7 pacientes restantes (5 tumores ya habían disminuido su tamaño durante el tratamiento con SA). El índice bajo de disminución del tamaño tumoral observado se debería a la administración de DA como tratamiento complementario y no principal en la mayoría de los pacientes.^23,25

En nuestra opinión, la tolerabilidad fue buena. La cabergolina fue administrada durante la cena, a una dosis inicialmente baja (0.25 mg dos veces por semana durante dos semanas) y con un esquema de aumento pausado (agregado de 0.25 mg/semana de manera escalonada, hasta alcanzar el nivel hormonal deseado o hasta llegar a una dosis máxima de 0.5 mg/día). Mediante la utilización de este esquema, solamente 4 pacientes (15%) no toleraron dosis mayores de 1 mg/semana. En cuanto a la seguridad del tratamiento, no se observaron cambios en los análisis de laboratorio.

La combinación de SA de depósito (con un efecto de supresión de GH intenso de 14-28 días de duración) y cabergolina (droga con acción dopaminérgica potente y bien tolerada) puede representar un tratamiento médico de segunda línea realmente efectivo para los pacientes con acromegalia, ya que logra la normalización de los niveles de IGF-I de acuerdo con la edad en cerca de la mitad de los pacientes parcialmente resistentes a la SA. Debido a la falta de criterios para predecir la eficacia de la cabergolina, el efecto del tratamiento combinado debe ser evaluado durante la administración crónica de la droga. La cabergolina es una droga relativamente económica que se administra por vía oral y su uso combinado con SA debería recomendarse antes del inicio del tratamiento con pegvisomant, una droga mucho más cara que podría administrarse ante la hipersecreción desmedida de GH y el crecimiento tumoral. Los resultados del tratamiento combinado con SA y DA pueden simular los efectos del nuevo compuesto quimérico –aún no disponible– capaz de ejercer un efecto inhibidor sobre el receptor dopaminérgico D2 y somatostatinérgico SSTR₂.³⁷

En conclusión, entre los pacientes con acromegalia que no alcanzan los niveles hormonales adecuados siempre es de utilidad intentar una terapia combinada mediante el agregado de cabergolina a la SA de depósito, lo cual resulta en una relación costo-efectividad adecuada.

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