Perspectives on Prevention of In-Stent-Restenosis after Bare-Metal Stent Implantation by Valsartan. Beyond VALVACE Trial

Abstract
The VALVACE trial suggest that prevention of in-stent-restenosis after implantation of bare-metal stents is possible by administration of 80mg valsartan exclusively in those patients with initial acute coronary syndrome and diabetes. The hypothesis was tested whether higher dosage valsartan is able to reduce in-stent restenosis rate even in patients with initial stable angina. 450 consecutive "real-world" patients (241 males, mean age 62.7 ± 9.1 years) with matched demographic and angiographic characteristics to patients of the VALVACE trial were treated with high-dose valsartan (160 to 320 mg). Angiographic restenosis rate and MACE rate were analysed after 6 months. Angiographic restenosis rate in 368 patients with control angiography was 7.3%, 7.5% in patients with initial stable angina and 7.2% in patients with initial acute coronary syndrome. Mean lumen late loss was 0.42 ± 0.3 mm and mean residual stenosis 13.8 ± 13.3%. MACE rate was 4.3%. In males in-stent restenosis rate was 23.8% under 80 mg, 13.6% under 160 mg, 5.7% under 240 mg and 4.9% under 320 mg. In females restenosis rate was 12.2% under 80 mg and 4% under 160 mg; no restenosis appeared under higher doses. High-dose administration of valsartan is able to reduce angiographic in-stent-restenosis rate to about 7% in patients with initial stable angina and acute coronary syndrome with a MACE rate below 5%.

Key words
in-stent restenosis, AT1-receptor antagonist, acute coronary syndrome, stable angina

Artículo completo
El ensayo VALPREST, realizado después del implante de prótesis endovasculares de segunda generación,¹ y especialmente el ensayo VALVACE, llevadoa cabo luego del implante de prótesis endovasculares de tercera generación,² pudieron demostrar que el antagonista del receptor de angiotensina I valsartán en una dosificación de 80 mg puede reducir la tasa de reestenosis dentro de la prótesis. No obstante, la reducción se observó exclusivamente en los pacientes con síndrome coronario agudo inicial y en los pacientes con diabetes.

En los pacientes con angina estable, la tasa de reestenosis con los inhibidores de la ECA y valsartán 80 mg no fue diferente en el ensayo VALVACE. De manera similar a los resultados en los pacientes diabéticos del ensayo SIRIUS³ en la tasa de reestenosis dentro de la prótesis, los patrones podrían deberse a la administración del antagonista de la glucoproteína IIb/IIIa en pacientes con síndrome coronario agudo inicial. Para superar estas limitaciones se evaluó la hipótesis de que la dosificación más alta de valsartán reduce la tasa de reestenosis dentro de la prótesis aun en los pacientes con angina estable inicial.


Método

Se incluyeron 450 pacientes “del mundo real” consecutivos (241 hombres, edad media 62.7 ± 9.1 años) con características demográficas y angiográficas similares a la población del estudio del ensayo VALVACE (Tabla 1) con lesiones tipo B2/C en un registro observacional prospectivo de un único centro. Los pacientes fueron tratados con valsartán en dosis alta (160 a 320 mg) durante seis meses; se realizó un análisis de acuerdo con la dosificación del tratamiento presumida realmente. Se implantaron prótesis endovasculares de metal desnudo de tercera generación como Tsunami (Terumo), Liberté (Boston Scientific), Flexmaster (Abbott Vascular) y Tecnic Carbostent (Sorin Biomedica) para síndrome coronario agudo en 194 casos (43%) y angina estable en 256 casos (56%). La comedicación con agentes betabloqueantes, estatinas y 100 mg de aspirina combinados con clopidogrel en una dosificación de inicio de 300 mg y una dosis de mantenimiento de 75 mg por un mínimo de las cuatro primeras semanas fue idéntica en todos los pacientes.







La dosificación media de valsartán administrada durante seis meses después de la colocación de la prótesis endovascular fue de 243.8 ± 99.7 mg.

Se repitió la angiografía después de los seis meses en 368 casos, con angina estable inicial en 174 casos (39%) y síndrome coronario agudo inicial en 194 casos (61%). Las características angiográficas de estos 368 pacientes con angiografía coronaria después de los seis meses fueron la colocación de la prótesis endovascular en la arteria descendente anterior izquierda proximal alta antes de la primera rama septal en 70 casos (19%), segmentos de los vasos coronarios de una longitud > 15 mm en 78 casos (21%), vasos pequeños (< 3.0 mm de diámetro) en 130 casos (35%), injertos venosos en 7 casos (2%), oclusiones crónicas en 63 casos (17%) e implante percutáneo de múltiples vasos en 56 casos (15%). Se presentó diabetes en 114 casos (31%).

Durante la angiografía de control y el seguimiento clínico después de los 6 meses el criterio de valoración primario fue la tasa de reestenosis angiográfica definida como una obstrucción > 50% del diámetro que incluía el segmento dentro de la prótesis y el que la rodeaba (5 mm por delante y por detrás del tutor), pérdida tardía de la luz y estenosis residual analizados mediante una angiografía coronaria cuantitativa descrita antes.¹ En los pacientes en los que se realizó una intervención de múltiples vasos se calcularon los resultados sobre la base de las lesiones; se contaron los eventos clínicos por lesión.

Los criterios de valoración secundarios fueron los eventos cardíacos adversos mayores que incluyeron muerte, infarto de miocardio y lesión del vaso blanco (periprótesis endovascular) y revascularización de la lesión blanco (dentro de la prótesis) después de los seis meses.

En 82 pacientes sin angiografía de control el seguimiento se realizó mediante llamadas telefónicas. En un paso siguiente se compararon los resultados del ensayo de valsartán en altas dosis con los efectos de 80 mg de valsartán tomados del ensayo VALVACE, que también utilizó prótesis endovasculares de tercera generación como Syncro Carbostent (Sorin Biomédica), Flexmaster (Abbott Vascular), Express 2 (Boston Scientific) y Arthos Pico (AMG).

Se realizaron análisis estadísticos mediante la prueba de χ² con una significación estadística para un valor de p < 0.05. La cantidad de pacientes incluidos se basó en los resultados del ensayo VALVACE, con una reducción de la tasa de reestenosis dentro de la prótesis del 34% al 20%. Para analizar los resultados de los pacientes con síndrome coronario agudo inicial y angina estable se aumentó el número de pacientes que recibieron una dosis alta de valsartán de acuerdo con el ensayo VALVACE.


Resultados

Según las prescripciones reales de los médicos durante los seis meses, 110 hombres y 124 mujeres fueron tratados con 160 mg de valsartán, 70 hombres y 50 mujeres con 240 mg, y 61 hombres y 35 mujeres con 320 mg. El tratamiento en general fue bien tolerado. Sólo en 15 casos los 320 mg de valsartán se redujeron a 240 mg debido a hipotensión leve. No se documentaron otros efectos colaterales como insuficiencia renal. La tasa de eventos cardíacos adversos mayores fue baja, con un 4.3%. No se produjeron fallecimientos, ningún infarto agudo de miocardio, ninguna trombosis de la prótesis endovascular y solamente en 16 casos fue necesaria la reintervención (revascularización de la lesión tratada: 10 casos, revascularización del vaso tratado: 6 casos) por reestenosis dentro de la prótesis y periprótesis, y angina recurrente o isquemia de esfuerzo positiva en el centellograma de perfusión miocárdico.

Se pudo hallar reestenosis angiográfica en 368 pacientes al repetir la angiografía, definida como una obstrucción > 50% del diámetro en 27 casos (7.3%). Estos fueron 13 de 174 casos con angina estable inicial (7.5%) y 14 de 194 casos con síndrome coronario agudo inicial (7.2%). La pérdida tardía media de la luz fue de 0.42 ± 0.3 mm (intervalo: 0.34-0.47 mm) y la estenosis residual media fue de 13.8% ± 13.3% (intervalo: 5%-30%), en todos los casos con un diámetro medio de la luz de 2.63 ± 0.64 mm. La influencia significativa de los factores clínicos y angiográficos puede ser excluida por análisis de regresión multivariada (Tabla 2).







Se observó reestenosis angiográfica dentro de la prótesis en 22 hombres (11% de los hombres incluidos) y en 5 mujeres (3% de las mujeres incluidas).

Sólo 3 pacientes con diabetes (3% de todos los pacientes con diabetes) tuvieron una reestenosis dentro de la prótesis > 50%.

En el grupo de pacientes con lesiones > 15 mm se detectó reestenosis dentro de la prótesis en 9 casos (11.5%).

Se pudo observar reestenosis dentro de la prótesis en 9 casos (7%) tratados por una estenosis de alto grado en un vaso pequeño.

La reestenosis en la arteria descendente anterior izquierda proximal alta después del implante de una prótesis endovascular de tercera generación sólo pudo hallarse en dos casos (3%).

Los pacientes tratados por oclusión total crónica mostraron una reestenosis importante en 3 casos (5%).

En los casos de implante percutáneo de múltiples vasos se pudo detectar reestenosis angiográfica en 7 casos (12.5%).

Comparados con los casos del ensayo VALVACE la dosificación más alta con 80 mg de valsartán reduce la reestenosis dentro de la prótesis del 19.5% al 7.3% (p < 0.0001).

Se observó reestenosis con el tratamiento con valsartán en 60/252 hombres (23.8%) y 18/147 mujeres (12.2%) con 80 mg, en 15/110 hombres (13.6%) y 5/124 mujeres (4%) con 160 mg, en 4/70 hombres (5.7%) y en 3/61 mujeres (4.9%) con 320 mg de valsartán durante seis meses después del implante de prótesis endovasculares de tercera generación de metal desnudo. En 50 mujeres con 240 mg y 35 mujeres con 320 mg no hubo reestenosis. Los resultados fueron significativamente diferentes entre 80 mg y 160 mg (p < 0.025), y entre 160 mg y 240 y 320 mg, respectivamente (p < 0.025). Los resultados mostraron una diferencia muy significativa entre hombres y mujeres (p < 0.0001).


Discusión

A partir de los resultados del ensayo de valsartán en altas dosis después del implante de prótesis endovasculares de metal desnudo de tercera generación con una tasa de reestenosis dentro de la prótesis por debajo del 10%, el valsartán parece ser sumamente eficaz para prevenir la reestenosis.

Los resultados mostrados no dependen de los síntomas clínicos iniciales como en el ensayo VALVACE.² Se pueden excluir definitivamente posibles efectos adicionales de los antagonistas de la glucoproteína IIb/IIIa.

Parece ser posible la existencia de un efecto del valsartán dependiente del sexo. En la mayoría de las mujeres posmenopáusicas, la reestenosis dentro de la prótesis pudo ser abolida por completo con 240 y 320 mg de valsartán. Una posible explicación proveniente de la bibliografía es que la mayor densidad de receptores de la angiotensina I en las mujeres posmenopáusicas conduce a una reducción de la dosificación necesaria de bloqueantes de la angiotensina I.⁴

Es necesario confirmar mediante ensayos multicéntricos más grandes si el hecho de que el valsartán en alta dosis tiene el potencial de reducir la tasa de reestenosis dentro de la prótesis por debajo del 7% en una población del “mundo real” representa realmente una alternativa a las prótesis endovasculares con difusión de fármacos, sobre todo en los países que tienen menos uso de estas prótesis endovasculares.

Como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) hasta ahora son recomendados en todas las formas de cardiopatía coronaria con disfunción del ventrículo izquierdo o sin ella, los resultados de este estudio implican una mayor discusión. Se ha descrito el efecto beneficioso de los inhibidores de la ECA en pacientes con cardiopatía coronaria subclínica en el ensayo HOPE⁵ y en pacientes con cardiopatía coronaria en terapia con estatinas e intervención coronaria percutánea en una minoría de casos en el ensayo EUROPA.⁶ Por el contrario, en el ensayo PEACE no se pudieron demostrar otros efectos de los inhibidores de la ECA en la cardiopatía coronaria más pronunciada con alta tasa de implante percutáneo y terapia con estatinas.⁷ Como los inhibidores de la ECA no previenen la reestenosis dentro de la prótesis⁸ debemos analizar el uso más liberal de los antagonistas del receptor de la angiotensina I, como el valsartán, en altas dosis. Aun en los casos que presentan signos clínicos de insuficiencia cardíaca o en casos con disfunción del ventrículo izquierdo, es posible utilizar valsartán, ya que se pudo demostrar la no inferioridad de este agente comparado con el captopril.⁹

Por último, debemos analizar algunos mecanismos de acción del valsartán descritos recientemente en la prevención de la reestenosis dentro de la prótesis endovascular.

Se podría confirmar el papel de la inflamación en el proceso de reestenosis dentro de la prótesis mediante determinaciones seriadas de proteína C-reactiva que se correlacionan con la reestenosis después de la colocación de prótesis endovasculares coronarias.¹⁰ En diferentes ensayos se pudieron demostrar los efectos decrecientes del valsartán sobre las concentraciones de proteína C-reactiva, al contrario de los inhibidores de la ECA.^11-13

La administración de antagonistas del receptor de la angiotensina I conduce a una mayor expresión de receptores de la angiotensina II, lo que activa así la apoptosis de las células de músculo liso en la pared de los vasos coronarios.¹⁴ Estos datos podrían ser confirmados mediante el uso experimental de prótesis endovasculares con difusión de valsartán en modelos animales.¹⁵ Se puede provocar un efecto similar de apoptosis de las células del músculo liso mediante rapamicina,¹⁶ utilizada para el revestimiento activo de la prótesis.

La actividad de RhoA que desempeña un papel crítico en el desarrollo de la reestenosis dentro de la prótesis endovascular puede ser inhibida con rapamicina⁷ y en forma experimental con valsartán.¹⁸ La administración de valsartán en la insuficiencia cardíaca conduce a una disminución continua de las concentraciones plasmáticas de aldosterona¹⁹ al contrario de los inhibidores de la ECA y el candesartán.²⁰ Recientemente se pudieron identificar concentraciones plasmáticas de aldosterona significativamente mayores como factor de riesgo para la reestenosis dentro de la prótesis.²¹

Por último, la demora en la reendotelización inducida por el número reducido de células progenitoras endoteliales (CPE), la menor capacidad formadora de colonias de las CPE y el envejecimiento de estas células representa un elemento de predicción importante de reestenosis dentro de la prótesis.²² Distintos ensayos podrían demostrar que los antagonistas de los receptores de la angiotensina I como el valsartán pueden aumentar la cantidad,²³ pueden normalizar la capacidad formadora de colonias y pueden disminuir el envejecimiento de las CPE,²² lo que imita así los efectos teóricos de las denominadas prótesis endovasculares “de curación” que se encuentran en investigación clínica.²⁴

En conclusión, los resultados de este ensayo de administración de valsartán en alta dosis después del implante de prótesis endovasculares de metal desnudo representan perspectivas interesantes sobre la prevención de la reestenosis dentro de la prótesis. Se necesitan ensayos multicéntricos más grandes para tomar una decisión clara sobre este enfoque y superar el “talón de Aquiles” de la cardiología intervensionista.

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