The Clinical and Molecular Aspects of our Experience with Pituitary Tumours - The Review

Abstract
We present our experince over the years with the treatment of pituitary tumours. We describe how, with constant changes of pharmacotherapy standarts, we were evaluating the efficacy and tolerability of different formulations (bromocriptine, quinagolide and cabergoline) in prolactinomas as well as in patients with acromegaly (somatostatin analogues - octreotide LAR and lanreotide). The occurence of apoptosis in somatotropinomas pretreated with lanreotide or with octreotide LAR was also documented in our pituitary tumour tissues. Apoptosis was also confirmed to occur under the influence of somatostatin analogues and bromocriptine in GH3 cells in vitro. In further studies we paid more attention to ghrelin in cases of patients with GH hypersecretion, as one of the factors involved in the etiology of pituitary tumours. We found ghrelin concentrations to be lower in patients treated with somatostatin analogues compared to patients who didn't received such treatment. We also examined the expression of ghrelin in pituitary somatotropinomas. We also investigated the expression of survivin - peptide involved into inhibition of apoptosis - in different types of pituitary adenomas (somatotroph, non-functioning and prolactinomas). We found survivin mRNA to be present in pituitary tumours, but there was no difference in survivin expression between pituitary tumours groups. Currently we're also planning other studies with new somatostatin analogues (SOM 230) and pegvisomant in cases of acromegalic patients. We also focus on developing new isotopic methods of diagnosing and treating patients with pituitary tumours (pituitary scintigraphy with somatostatin analogues labeled with Tc99 and the therapy with the use of isotopes that emmiter beta (Ytrium90) and alpha radiation).

Key words
pituitary tumours, acromegaly, long acting octreotide, ghrelin, apoptosis, survivin

Artículo completo
Los tumores hipofisarios, sobre todo los adenomas con potencial secretor, son una de las endocrinopatías más frecuentes.

Durante más de 40 años la bromocriptina, que actúa a través de los receptores D1 y D2, ha sido el fármaco estándar en los pacientes hiperprolactinémicos.^2-4 Se ha probado que es eficaz en términos de inhibición de la secreción de prolactina y normalización de su concentración hasta en el 70% de los pacientes.^5,6 También suprime el crecimiento tumoral, lo que a menudo conduce a la retracción del adenoma.⁷ Esos resultados muy a menudo se acompañan con la mejoría de los síntomas clínicos y el restablecimiento de la función gonadal. En 1994, realizamos un estudio que evaluó la eficacia del tratamiento con bromocriptina en 32 pacientes con prolactinomas.⁸ Logramos la normalización de las concentraciones de prolactina en 21 pacientes y la disminución en 6 casos, después de 6 meses de tratamiento en dosis de 7.5-10 mg al día. El tamaño del tumor se redujo en 21 casos. Se observó una mejoría de los síntomas clínicos en más del 50% de los pacientes (determinada sobre la base del cese de la galactorrea y las cefaleas, la reanudación de las menstruaciones regulares, la mejoría de la libido y la aparición de embarazos).

También evaluamos¹⁴ la eficacia de quinagolida en 10 pacientes con prolactinomas (3 macroadenomas y 7 microadenomas) que resultaron ser resistentes a la terapia con bromocriptina. Estos pacientes no demostraron ninguna mejoría luego de 6 meses de tratamiento con bromocriptina (en una dosis de hasta 10 mg/día) y el 60% también presentó poca tolerancia a la medicación. Se determinaron las concentraciones séricas de prolactina y se obtuvieron estudios por imágenes antes del tratamiento con quinagolida (en dosis de 75 μg en los casos de microadenomas y 150 μg en los casos de macroadenomas) y después de 6 meses. En los 7 pacientes con microadenomas, las concentraciones de prolactina se normalizaron con quinagolida. En 2 pacientes con macroprolactinomas, las concentraciones séricas de prolactina también se normalizaron y el tamaño del tumor, observado en la RM de control, disminuyó en 5 y 4 mm, respectivamente. Ninguno de los pacientes experimentó mala tolerancia al fármaco. También observamos efectos terapéuticos importantes en términos de mejoría clínica –desaparición de la galactorrea y reanudación de los ciclos menstruales normales–. Nuestras observaciones fueron compatibles con otras comunicaciones disponibles.^12,13,15 Arribamos a la conclusión de que la quinagolida es un agente eficaz y bien tolerado, sobre todo en los pacientes con resistencia o intolerancia a la bromocriptina.

Sin embargo, con los avances constantes en la terapia, también se aprobaron nuevos fármacos para el tratamiento de los tumores hipofisarios.

En pacientes con hiperprolactinemia, en los cuales la intolerancia o la resistencia a la prolactina limita el éxito de la farmacoterapia, se ha vuelto una opción la introducción de un nuevo agonista D2 selectivo de acción prolongada, la cabergolina.^5,16,17 Al considerar estas observaciones, evaluamos la eficacia y la tolerabilidad de la cabergolina¹⁸ en un grupo de 17 pacientes con diagnóstico reciente (13 mujeres y 4 hombres) de prolactinoma (11 microprolactinomas y 6 macroadenomas) y distintos síntomas clínicos de hiperprolactinemia patológica. El protocolo del estudio duró 6 meses y los pacientes fueron tratados con cabergolina en la dosis de 0.5 mg dos veces a la semana durante los dos primeros meses, luego la dosis se redujo a 0.25 mg dos veces a la semana y finalmente se mantenía en 0.25 mg una vez a la semana. Luego investigamos el efecto de la cabergolina sobre las concentraciones séricas de prolactina, el cese de los síntomas clínicos y la prevalencia de efectos adversos. Se logró normoprolactinemia en el 76.5% de los pacientes tratados; en los restantes las concentraciones de prolactina no se normalizaron, pero también disminuyeron significativamente. Observamos una eficacia similar de la cabergolina en términos de normalización de las concentraciones séricas de prolactina, como se presentó en otras comunicaciones disponibles.^5,10.16 Sin embargo, contrariamente a estos estudios¹⁰ no observamos la correlación entre el tamaño inicial del tumor (microadenoma o macroadenoma) y la posibilidad de alcanzar concentraciones normales de prolactina.

Esta gran eficacia de la cabergolina también fue confirmada sobre la base de los signos clínicos: alrededor del 90% de las mujeres amenorreicas reanudaron los ciclos menstruales; se observó mejoría de la libido, de la potencia sexual y cese de la galactorrea y las cefaleas asociadas con la masa hipofisaria. Todos nuestros pacientes toleraron satisfactoriamente la cabergolina y ninguno suspendió el tratamiento por efectos adversos observables.

La introducción de formas de liberación breve, y luego las de liberación prolongada, de análogos de la somatostatina (lanreotida o octreotida LAR) en el tratamiento de la acromegalia creó la posibilidad de un tratamiento que es más eficiente, mejor tolerado y que tiene mejor resultado final. Actualmente el papel de los análogos de la somatostatina está bien establecido en el tratamiento de los pacientes acromegálicos,^19-24 lo que constituye una opción farmacológica en el tratamiento prequirúrgico, posquirúrgico y crónico de la acromegalia.^21-24

También realizamos estudios que evaluaron la respuesta al tratamiento con análogos de la somatostatina en pacientes acromegálicos.^25-28 Mostramos²⁶ una alta eficacia de la lanreotida en términos de disminución de las concentraciones de hormona del crecimiento (GH) (de una media de 52.2 ng/ml a una media de 17.4 ng/ml; p < 0.001) y de factor de crecimiento tipo 1 similar a la insulina (IGF-1) (de una media de 591.2 ng/ml a una media de 354.8 ng/ml; p < 0.001) en casi todos los casos. En el mismo estudio también observamos que la lanreotida era eficaz para disminuir las concentraciones séricas de prolactina (p < 0.02). Sin embargo, hubo dos pacientes en los cuales se observó una respuesta diferente al tratamiento: resistencia a la lanreotida.²⁷

También realizamos un estudio con octreotida LAR en un grupo de 16 pacientes acromegálicos (todos los cuales se presentaron con macroadenomas) preparados para la intervención neuroquirúrgica.²⁸ La administración de un análogo de la somatostatina (dos veces, a intervalos mensuales, en dosis de 20 mg [primera dosis] y 30 mg [segunda dosis]) condujo a una disminución importante de GH (de una media de 31.2 ng/ml a una media de 12.99 ng/ml; p < 0.001), IGF-1 (de una media de 801.75 ng/ml a una media de 422.8 ng/ml; p < 0.01) y prolactina (PRL) (en casos de concentraciones inicialmente elevadas; p < 0.01).

Nuestros estudios confirmaron una alta eficacia de los análogos de la somatostatina en la farmacoterapia de la acromegalia, lo que se conoce a partir de la literatura.

Lo más interesante es que observamos que la eficacia del tratamiento con análogos de la somatostatina no siempre es igual, no sólo en términos de resistencia al fármaco. También observamos que la respuesta a estas medicaciones variaba entre los pacientes con acromegalia, en relación con las concentraciones iniciales de otras hormonas hipofisarias. En los pacientes acromegálicos que se presentaron inicialmente también con hiperprolactinemia relacionada con la actividad polihormonal del adenoma, la disminución de GH y de IGF-1 fue mucho más importante que en los pacientes con hipersecreción aislada de GH. De acuerdo con esta observación, evaluamos en otro estudio la eficacia del tratamiento con octreotida LAR en 19 pacientes con tumores monohormonales (somatotropinomas) en comparación con 16 pacientes con tumores de actividad hormonal mixta, que secretaban simultáneamente cantidades excesivas de GH y subunidad alfa.²⁹ Se administró octreotida LAR 3 veces a la semana, cada 28 días en dosis de 20 mg, 30 mg y 30 mg. Dos semanas después de concluir la farmacoterapia la disminución de GH e IGF-1 era importante en ambos grupos de pacientes (p < 0.05). En aquellos con hipersecreción aislada de GH, las concentraciones séricas medias de GH estaban disminuidas de 50.7 a 20.4 ng/ml y la concentración media de IGF disminuyó de 675.5 a 494,7 ng/ml. En los pacientes con tumores hipofisarios mixtos, la concentración media de GH se redujo de 61.9 a 10.1 ng/ml y la concentración media de IGF-1 de 669.9 a 237.1 ng/ml. Sin embargo, la reducción de las concentraciones de GH e IFG-1 fue mayor en el grupo de pacientes con tumores hipofisarios mixtos (la diferencia fue estadísticamente significativa entre los dos grupos con p = 0.01 para GH y p = 0.047 para IGF-1). Estas observaciones son consistentes con los datos de nuestro informe anterior.²⁷

Los análogos de la somatostatina no sólo son eficaces en términos de la normalización de las concentraciones de GH e IGF-1. También se comunicó que podrían ejercer un efecto metabólico positivo en relación con las concentraciones de glucosa, fibrinógeno, lípidos séricos y la estabilización de la placa ateroesclerótica y la disminución del riesgo de muerte súbita de origen cardíaco.^31,32 Realizamos un estudio³⁰ que evaluó la influencia de octreotida de acción prolongada sobre el metabolismo lipídico en 15 pacientes con acromegalia. Se midieron las concentraciones séricas de GH, IGF-1, colesterol total, colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) y colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (HDLc) y triglicéridos antes de la aplicación de 3 meses de tratamiento con octreotida LAR en una dosis de 30 mg y después. Observamos una disminución estadísticamente significativa en la concentración sérica de triglicéridos (de una media de 221.6 mg/dl a una media de 172.93 mg/dl; p = 0.005), mientras que las concentraciones de colesterol (total, HDLc y LDLc) se mantuvieron inalteradas.

El mecanismo de acción de los fármacos utilizados en la farmacoterapia de los tumores hipofisarios (análogos de la somatostatina, bromocriptina) también es un tema interesante. Ahora se sabe ampliamente que la inducción de procesos apoptóticos, en el curso del tratamiento, desempeña un papel importante al inhibir la hipersecreción hormonal y producir retracción tumoral. Controlamos si el tratamiento de los prolactinomas con bromocriptina y de los somatotropinomas con análogos de la somatostatina podría causar apoptosis.^35-38

Se demostró claramente la aparición de apoptosis en células de tumores hipofisarios obtenidas de pacientes que fueron tratados con éxito (en términos de disminución de GH e IGF-1) antes de la intervención con lanreotida.^27,39 Realizamos el estudio en un grupo de 35 pacientes con somatotropinomas, tratados o no preoperatoriamente con lanreotida y observamos claramente que un análogo de la somatostatina induce apoptosis en células tumorales, que mostraban una morfología apoptótica típica y fragmentación oligonucleosómica del ADN. La cantidad de células tumorales apoptóticas fue mucho mayor (varió del 4% al 17%) en los tumores pretratados con lanreotida en comparación con el 2% de las células apoptóticas halladas en macroadenomas sin farmacoterapia precedente y hasta en el 1.2% en los casos de microadenomas sin farmacoterapia precedente (se producen naturalmente bajos niveles de apoptosis en los tejidos en crecimiento).³⁹ En consecuencia, no hubo apoptosis en células tumorales derivadas de pacientes con resistencia a lanreotida.²⁷

Asimismo, en los casos de prolactinomas resistentes al tratamiento con bromocriptina, no se detectaron cambios apoptóticos dentro de las células tumorales.²⁷

Sin embargo, la apoptosis fue el proceso confirmado bajo la influencia tanto de los análogos de la somatostatina como de la bromocriptina, también en nuestros estudios.^40-46 RGealizamos experimentos sobre células GH₃, que es la línea celular originada en un tumor hipofisario de la rata y constituye un modelo conveniente en los estudios in vitro de adenomas hipofisarios secretores de PRL y GH. Demostramos que la incubación de células con bromocriptina y con lanreotida y octreotida conducía a la aparición de cambios apoptóticos. La manifestación de apoptosis fue claramente dependiente de la concentración del compuesto y de la duración de la exposición.

Se investigaron ampliamente los factores que podrían estimular la proliferación neoplásica de las células hipofisarias. Se postula que el péptido grelina, descubierto recientemente, es uno de estos factores^47,48 dado que se aisló ARNm y péptido de grelina, así como sus receptores (GHS-R) del hipotálamo, la hipófisis normal y diferentes tipos de tumores hipofisarios.^49-52 Se demostró que la expresión de grelina era relativamente alta en adenomas hipofisarios no funcionantes y adenomas somatotrofos comparada con la del tejido normal.^49-52 En los adenomas somatotrofos, el nivel de expresión del ARNm de grelina se correlacionó negativamente con el tamaño del adenoma.⁵² Se observó que la grelina era producida originariamente por la mucosa gástrica, pero se ha postulado que la sintetizada localmente en la hipófisis puede influir en la función hipofisaria o incluso, de forma autocrina o paracrina, puede desempeñar algún papel en el mecanismo subyacente al desarrollo de los adenomas. Presumiblemente, podría existir una conexión entre la expresión de grelina dentro del tumor y la aparición de un adenoma, especialmente los adenomas somatotrofos.

Decidimos evaluar si las concentraciones de grelina en los pacientes acromegálicos difieren según el tratamiento administrado (quirúrgico u octreotida de acción prolongada).⁶⁰ En nuestro estudio se incluyeron 42 pacientes acromegálicos (10 hombres y 32 mujeres) y 18 sujetos sanos, que recibieron tratamiento quirúrgico u octreotida a largo plazo o no recibieron ningún tratamiento en absoluto, y fueron divididos en concordancia en grupos y subgrupos del siguiente modo:

1. Octreotida de acción prolongada (+): 14 pacientes que en el momento del estudio o hasta tres meses antes estaban recibiendo octreotida LAR en la dosis de 30 mg cada 30 días. Hubo 8 pacientes que antes se habían sometido a un tratamiento neuroquirúrgico y fueron tratados ulteriormente con octreotida LAR [octreotida de acción prolongada (+), cirugía (+)] y 6 pacientes que fueron tratados sólo con octreotida LAR.

2. Octreotida de acción prolongada (-): 28 pacientes que en el momento del estudio o dentro de los 3 últimos meses no recibieron octreotida LAR. Nueve de ellos nunca se habían sometido a cirugía hipofisaria [octreotida de acción prolongada (-), cirugía (-)] y en 19 se había extirpado un adenoma en el pasado [octreotida (-), cirugía (+)].

Se tomaron muestras de sangre en ayunas tanto para determinar GH e IGF-1. Se midió la grelina en suero con un radioinmunoensayo (RIA) comercial (Phoenix Pharmaceuticals).

En nuestro estudio, también mostramos que el tratamiento con octreotida de acción prolongada conducía a una reducción importante de las concentraciones de grelina. Las concentraciones séricas de grelina en los pacientes tratados con octreotida de acción prolongada luego de la cirugía [octreotida (+) cirugía (+)] fueron significativamente menores que las detectadas en pacientes operados que, en el momento del estudio, no fueron tratados con octreotida LAR [octreotida (-) cirugía (+)] (p = 0.006). Asimismo, también se observó una reducción en las concentraciones de grelina en los pacientes tratados con octreotida (tanto después de la cirugía como sin ella) en comparación con los pacientes que no recibieron octreotida (tanto después de la cirugía como sin ella) (p = 0.001). Además, los pacientes tratados con octreotida (después de la cirugía y sin ella) tuvieron concentraciones de grelina significativamente menores que los pacientes que se habían sometido a cirugía, no fueron tratados con octreotida de acción prolongada en el momento del estudio [octreotida (-) cirugía (+)] (p < 0.001) y que todos los pacientes luego del tratamiento neuroquirúrgico [tratados o no tratados con octreotida de acción prolongada – cirugía (+)] (p = 0.006).

Observamos que la concentración de grelina en los sujetos sanos era mayor que en pacientes acromegálicos pero la diferencia no fue estadísticamente significativa (p = 0.08). No se observó ninguna diferencia significativa en las concentraciones de grelina entre los pacientes tratados y no tratados con cirugía en el pasado [pacientes octreotida (-) cirugía (-) versus pacientes octreotida (-) cirugía (+)] (p = 0.14) y cirugía (+) versus cirugía (-), p = 0.1).

Como conclusión observamos que las concentraciones de grelina eran significativamente menores en los pacientes acromegálicos que estaban recibiendo tratamiento con análogos de la somatostatina de acción prolongada. No hubo diferencias en las concentraciones séricas de grelina entre los pacientes que se habían sometido o no a cirugía hipofisaria.

No se ha resuelto todavía la etiología de los tumores hipofisarios y se considera que participan muchos factores. Al tener en cuenta que la grelina es uno de los péptidos que podría ser responsable de la tumorigénesis hipofisaria y de que el ARNm y el péptido de grelina se identifican en diferentes tipos de adenoma hipofisario, estudiamos 3 tejidos de macroadenoma somatotrofo para determinar la expresión de ARNm de grelina.⁶¹ Los tres pacientes acromegálicos fueron tratados con octreotida de acción prolongada antes de la cirugía. Se realizó transcripción inversa de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en tiempo real según el método de Korbonits y col.⁴⁹ Además, como control, se amplificaron fragmentos específicos de β-actina y genes de GAPDH. No se detectó ARNm de grelina en ninguno de los tejidos examinados.

Aún se sabe muy poco sobre los mecanismos reguladores que subyacen a la expresión hipofisaria del gen de la grelina. Se demostró que las infusiones de GHRH aumentaban la expresión del gen de grelina en la hipófisis.⁶² Más aun, en condiciones en las cuales la expresión hipotalámica de GHRH estaba aumentada o disminuida, las concentraciones de ARNm de grelina se correlacionaron positivamente con GHRH. Los autores postularon que la GHRH es uno de los moduladores clave de la expresión hipofisaria del gen de grelina y que muchos factores podrían influir en esta expresión por mecanismos dependientes de la GHRH. En concordancia con este hecho, postulamos en nuestro estudio que la somatostatina en condiciones fisiológicas y los análogos de la somatostatina en acciones experimentales podrían ser factores que inhiban la transcripción hipofisaria del gen de grelina y disminuyan la concentración de ARNm de grelina. Esta podría ser la explicación de la ausencia de ARNm de grelina en los tejidos que examinamos y también sería compatible con nuestra primera comunicación sobre la grelina, de cuyas concentraciones se halló que eran más bajas en los pacientes tratados con fórmulas de octreotida de acción prolongada.⁶⁰ Otra posibilidad es que exista una correlación negativa entre el nivel de ARNm de grelina y el tamaño de un adenoma somatotrofo, como se ha comunicado.⁵² La falta de expresión de grelina en los casos de macrotumores podría ser responsable del crecimiento y la expansión tumorales y confirmaría la hipótesis de las acciones antiproliferativas de la grelina.

Se postula que la survivina, uno de los péptidos que participan en la inhibición de la apoptosis, de la cual se observó que es expresada en varios cánceres humanos, es responsable de la transformación oncogénica de distintos tejidos y se comunicó que el nivel de su expresión se correlaciona con la agresividad tumoral y la progresión de la enfermedad.^63-67 Dado que puede inhibir la apoptosis inducida por distintos factores, ha recibido atención como uno de los blancos del tratamiento oncológico y se propuso como factor potencial de la terapia basada sobre la apoptosis.⁶⁸ Se comunicó que la expresión de survivina podría ser un factor importante que subyace a la resistencia a diferentes estímulos apoptóticos (incluida la quimioterapia) y a la determinación de un mal resultado final del tratamiento de algunas neoplasias. No existe ninguna prueba clara de expresión de la survivina en los tejidos hipofisarios. Por lo tanto, investigamos la expresión de survivina en diferentes tipos de adenomas hipofisarios.⁶⁹ Las muestras de tejido incluyeron 7 adenomas somatotropos, 4 adenomas hipofisarios no funcionantes y un prolactinoma. Como control del estudio se utilizó el ARN total aislado de la línea de células tumorales HeLa.

Se realizó transcripción inversa y amplificación con PCR de fragmentos de ADNc de survivina. Como control, se amplificó un fragmento específico de un gen doméstico, β-actina, con primers universales mediante el uso de ARN aislado de los tejidos estudiados.

Observamos que el ARNm de la survivina estaba presente en los adenomas y tumores no funcionantes hipofisarios pero no hubo diferencia en la expresión de survivina entre los grupos de tumores hipofisarios. También observamos que el nivel de expresión de survivina era mucho menor en los tumores hipofisarios que en las células HeLa.

Actualmente también planeamos realizar otros estudios que evalúen la eficacia clínica y bioquímica del tratamiento con nuevos análogos de la somatostatina (SOM 230) y pegvisomant en casos de pacientes acromegálicos.

También nos concentramos en la creación de nuevos métodos isotópicos para el diagnóstico y tratamiento de pacientes con tumores hipofisarios. Hemos mejorado los procedimientos diagnósticos del centellograma hipofisario con análogos de la somatostatina marcados con tecnecio 99. Además, también planeamos comenzar nuevas formas de terapia en los pacientes con tumores hipofisarios mediante el uso de isótopos que emiten radiación beta (itrio 90) y alfa.

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