Mitoxantrone: What Comes Next? New Potential Immunosuppressants in Multiple Sclerosis

Abstract
Since the approval of mitoxantrone for the treatment of aggressive multiple sclerosis, an interesting amount has been learned about its mechanisms of action, its efficacy and its long-term toxicities. On the other hand, recent observations strongly suggest that early administration of potent immunosuppressants such as mitoxantrone and alemtuzumab are definitely more efficacious than interferons beta and copaxone to delay the development of irreversible disability. The potential efficacy in multiple sclerosis of recent immunosuppressants used in other autoimmune diseases, organ transplantation and cancer therapy has thus received increasing attention. Those agents encompass monoclonal antibodies targeting B cells, lymphocytes and monocytes, IL2 receptor, a4 integrin as well as new molecules (pixantrone, isoxazole derivatives) and a new generation immunosuppressants (fingolimod) targeting the sphingosine 1-phosphate 1 receptor which modulates lymphocyte re-circulation. In addition, the benefit of immunosuppressants previously used as off-label treatments of multiple sclerosis such as cyclophosphamide and cladribine has been revisited. This review addresses the most recent data concerning the efficacy and safety of mitoxantrone and those new experimental therapies currently in progress.

Key words
multiple sclerosis, immunosuppression, mitoxantrone, natalizumab, fingolimod

Artículo completo
Introducción

Luego de que la Food and Drug Administration (FDA) autorizara el uso de la mitoxantrona (MX) para el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM), el posible papel de los agentes inmunosupresores usados en otras enfermedades autoinmunes y en el trasplante de órganos ha recibido atención creciente. Dichos agentes incluyen anticuerpos monoclonales, así como moléculas originales y una nueva generación de inmunosupresores que modulan la recirculación linfocitaria (Tabla 1). Además, se han reconsiderado los beneficios de compuestos usados previamente como tratamiento no autorizado para la EM, como la ciclofosfamida y la cladribina. Ultimamente se ha adquirido una cantidad importante de conocimientos, especialmente respecto de la eficacia y la incidencia de eventos adversos graves, debido al uso difundido de la MX en pacientes con esa enfermedad. La presente revisión describe los enfoques terapéuticos más promisorios y recientes, basados en los nuevos fármacos inmunosupresores para la EM.







Inmunosupresores con acción sobre ligandos intracelulares

Agentes inmunosupresores antiproliferativos

1. Mitoxantrona

Mecanismos de acción

Varias propiedades únicas de la MX pueden explicar la observación de beneficio clínico considerable, incluso cuando se la administra con frecuencia tan reducida como cada 3 meses: 1) tiene una vida media terminal inusualmente prolongada (aproximadamente 9 días); 2) un volumen importante del fármaco es secuestrado en compartimientos tisulares profundos y lentamente liberado, durante hasta 3 meses, y 3) el efecto inmunitario que produce es notable, incluso en concentraciones muy bajas.¹

Ultimamente se ha obtenido información considerable acerca de los efectos de la MX sobre diferentes subpoblaciones de linfocitos, la producción de citoquinas y la expresión de quimioquinas en los pacientes con EM. Se encontró una reducción significativa de las poblaciones de linfocitos B, T colaboradores/inductores (CD4) y T citotóxicos/supresores (CD8). Se observó que la disminución de los linfocitos B es selectiva y prolongada.^2,3 También se informó la inhibición de la proliferación de los linfocitos B y T, específica o no específica para antígenos, así como de las células dendríticas.⁴ Como dato interesante, la MX induce necrosis de los monocitos, aun en concentraciones bajas, hecho que confirma la sensibilidad selectiva de los precursores de los macrófagos a este fármaco, notificada con anterioridad.⁵ La inhibición de la respuesta proliferativa inducida por la MX se mantiene durante 3 meses.

No se hallaron cambios en la activación de marcadores de superficie ni en la expresión de ARN para citoquinas, quimioquinas y metaloproteinasas (MMP).⁶ Sin embargo, se informó una reducción significativa de los niveles plasmáticos de interleuquina 6 (IL-6) mediante pruebas de inmunoabsorción ligada a enzimas. Los valores de IL-10 y de factor beta transformador del crecimiento (TGF-β) no mostraron variación.⁷ En los pacientes con respuesta terapéutica a la MX se demostró un descenso significativo de la cantidad de células productoras de IL-6, IL-12 e interferón gamma, pero incremento de las células secretoras de IL-10.⁸


Régimen terapéutico

Debe aún definirse el mejor régimen de tratamiento. Se ha propuesto que el esquema consistente en una fase de inducción de 3 meses, con la infusión mensual de 12 mg/m², seguida de otra de mantenimiento, con igual dosis cada 3 meses, durante 2 años, permite el tratamiento a largo plazo con una dosis acumulativa aceptable (120 mg/m²).⁹ El fundamento de la fase de inducción, con inmunosupresión intensiva breve, es lograr el control rápido de las reacciones inflamatorias agudas y de la actividad clínica de la enfermedad. Se observó la desaparición de las lesiones que muestran refuerzo con gadolinio (Gd), luego de las tres infusiones mensuales,¹⁰ incluso cuando la dosis de las dos últimas se redujo a 5 mg/m²;¹¹ por el contrario, no se constató efecto alguno sobre dichas lesiones antes de los 6 meses de tratamiento con la administración de MX cada 3 meses.¹²

Recientemente se han propuesto otros regímenes terapéuticos. La infusión mensual de 10 mg/m² de MX, durante 3 meses, seguida de tratamiento de mantenimiento por 3 años, en intervalos crecientes de 4 a 6 meses, logró estabilizar la progresión clínica, con una dosis acumulativa máxima de 80 mg/m².¹³ La ausencia de un grupo tratado con placebo dificulta la interpretación válida de tales resultados.

Otro esquema de tratamiento evaluado, incluyó tres infusiones mensuales, la primera de ellas con 12 mg/m² y las dos últimas con 5 mg/m². Esa fase de inducción fue seguida del mantenimiento con 5 mg/m², cada 3 meses.¹¹ Durante la extensión total del ensayo (9 meses) se administró IFN-β-1b. Cinco meses después de la primera infusión de MX se constató disminución significativa de la tasa de recaídas y de las lesiones con refuerzo con Gd, beneficios que persistieron hasta el noveno mes. Este ensayo demostró que el agregado de MX al IFN-β mejoró notablemente el control de los eventos inflamatorios. Además, el seguimiento de este estudio podría confirmar la posible eficacia del tratamiento de mantenimiento durante más de 5 años, con una dosis acumulativa razonable.

En un estudio diferente,⁸ 10 pacientes que no habían respondido a la administración de IFN-β, recibieron 12 mg/m² de MX por mes, durante 3 meses, y luego, nuevamente interferón. Siete participantes han permanecido estables durante 3 años. Tres pacientes mostraron signos clínicos y radiológicos de recaída de la enfermedad, dentro de los 6 meses posteriores a la infusión de MX; en dicho grupo, el cambio al tratamiento de mantenimiento con 12 mg/m² de MX, cada 3 meses, permitió a los enfermos mantenerse asintomáticos durante 2.5 años. Este trabajo confirmó la eficacia de la MX para detener la evolución de la EM agresiva, aproximadamente en el 70% de los pacientes. En 30% de ellos, la enfermedad mostró reactivación luego de pocos meses, a pesar de la administración continuada de IFN-β, aunque hubo respuesta a la infusión adicional de MX cada 3 meses, como tratamiento de mantenimiento.

La eficacia potencial de la MX administrada en dosis bajas (5 mg/m²) cada 3 meses durante 1 año fue investigada en 31 pacientes con las formas progresiva con recurrencias (PR) o secundaria progresiva (SP) de EM.¹⁴ A pesar de las limitaciones de ese ensayo, las dosis bajas de MX fueron efectivas para la enfermedad PR activa, pero no resultaron en beneficio alguno para la variante SP, hallazgos que confirmaron los datos del grupo del estudio MIMS, que recibió 5 mg del fármaco.¹⁵

Recientemente se publicaron observaciones interesantes acerca de los efectos beneficiosos de diversas terapias de mantenimiento, posteriores al uso de MX.¹⁶ Después de la administración de 6 ciclos mensuales de MX, en dosis de aproximadamente 12 mg/m², la tasa anual de recurrencia se mantuvo baja durante 2.5 años, tanto en los pacientes que no recibieron ningún fármaco adicional (0.43) como en aquellos con terapia de mantenimiento con IFN-β, azatioprina o metotrexato (0.39); por consiguiente, el uso de dichos agentes terapéuticos no proporcionó ninguna ventaja clara. En contraste, luego de la indicación de MX cada 3 meses, la tasa anual de recurrencia fue notablemente menor (0.09). Finalmente, los pacientes que mostraron la mejor respuesta terapéutica a la MX fueron aquellos que presentaban curso con recaídas y remisiones (RR), más de 3 recaídas en los 24 meses previos al tratamiento y al menos una lesión con refuerzo con Gd.¹⁷


Cardiotoxicidad

Aunque se comunicaron muy pocas instancias de insuficiencia cardíaca (IC) aguda grave o, incluso, la muerte, debidas a toxicidad cardíaca inducida por la MX, existen pruebas crecientes de que la disfunción del corazón se produce con dosis inferiores a las que se creía previamente. Se observó reducción asintomática de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), por debajo del 50%, en cerca del 4% de los pacientes tratados con una dosis acumulativa inferior a 90 mg/m² de superficie corporal.^18-20 Por otra parte, existe actualmente amplio fundamento para sugerir que los enfermos con EM presentan mayor riesgo de cardiotoxicidad por antraciclina que los pacientes con cáncer. Un estudio en el cual se empleó la angiocardiografía con radionucleidos, demostró valores anormales, subclínicos, de la fracción de eyección de los ventrículos derecho, izquierdo o ambos, en 7.5%, 10% y 7.5% de las personas con EM activa.²¹ Esas observaciones llevaron a la FDA a actualizar sus advertencias, en septiembre de 2005, y a recomendar el control de la FEVI antes de cada dosis de MX, además de su evaluación al inicio del tratamiento.

Otra preocupación se relaciona con la cardiotoxicidad tardía, que ocurre años después de completar la quimioterapia y, principalmente, luego de la administración de una antraciclina.²² Se comunicó una reducción importante de la FEVI e IC congestiva grave en tres pacientes, 24, 39 y 80 meses después de la última infusión de MX,²³ aunque debe mencionarse que dos sujetos habían recibido tratamiento previo con ciclofosfamida.

Algunas técnicas con mayor sensibilidad que la ecocardiografía estándar podrían detectar disfunción cardíaca temprana. Mediante el índice de función miocárdica (IFM) se demostró una prolongación significativa de los tiempos de relajación isométrica y de contracción, así como reducción del tiempo de eyección, en 29 enfermos tratados con una dosis acumulativa promedio de 31 mg/m². Los cambios del IFM del ventrículo izquierdo se produjeron antes de que la dismunución de la FEVI fuera detectada por la ecocardiografía convencional.²⁴

También se ha sugerido monitorizar la función cardíaca con el nivel plasmático de troponina T cardíaca (cTnT). Los estudios experimentales en animales mostraron que el aumento de los valores plasmáticos de esa sustancia se relaciona directamente con la gravedad de la lesión miocárdica inducida por la MX.²⁵ Sin embargo, no se observó ningún cambio en los valores de cTnT en 19 pacientes tratados con una dosis acumulativa baja de MX (48 mg/m²), a pesar del descenso > 10% de la FEVI, en 30% de los sujetos.²⁶ Por lo tanto, el papel del cTnT, como marcador biológico de lesión miocárdica asociada con la MX debe evaluarse en enfermos tratados con dosis mayores del fármaco.

Se han realizado numerosos intentos para prevenir o reducir la cardiotoxicidad inducida por las antraciclinas. Una primera estrategia es reducir la concentración plasmática máxima del agente terapéutico, la cual se correlaciona claramente con la formación de radicales libres y la toxicidad cardíaca subsiguiente.²⁷ En pacientes tratadas con dosis elevadas de doxorrubicina debido a metástasis de cáncer de mama, la infusión continua resultó en marcado descenso (75%) de la frecuencia de IC congestiva, en comparación con la administración en bolo.²⁸ Por consiguiente, la administración lenta de la MX (> 1 hora) podría causar menos lesión miocárdica en los individuos con EM.

El dexrazoxano (DRZ), un aceptor de radicales libres, ha sido autorizado como tratamiento preventivo de la cardiotoxicidad por doxorrubicina. En un primer ensayo clínico, en pacientes con EM tratados con MX, la adición de DRZ no proporcionó ningún beneficio en cuanto a cardioprotección. Luego de alcanzar una dosis acumulativa de MX de 164 mg/m², a los 24 meses de seguimiento, se observó reducción del 10% de la FEVI en los enfermos que recibieron DRZ, mientras que no se detectó ningún cambio en los participantes sin protección cardíaca.²⁹ Por el contrario, en otro estudio, en el que se emplearon dosis claramente inferiores de MX (48 mg/m²), los pacientes que recibieron DRZ mostraron declinación significativamente menor de la FEVI, comparados con aquellos no protegidos. Además, no hubo descenso > 10% de ese parámetro en el grupo tratado con DRZ, que fue detectado en 30% de los individuos sin dicho agente protector.

La pixantrona (PIX), un análogo de la MX, fue diseñada para mejorar la actividad antineoplásica y reducir la cardiotoxicidad.³⁰ Se demostró que esta nueva molécula es efectiva e, indudablemente, menos tóxica que la MX, en modelos de encefalomielitis alérgica experimental (EAE) aguda y crónica, en ratones³¹ y en ratas.³² La actividad inmunosupresora in vitro e in vivo de la PIX sobre la respuesta inmune celular y humoral es igual a la de la MX.³³ Además, su enlace permanente más débil con el ADN, la menor estimulación de cambios en el ADN mediados por la topoisomerasa II y la especificidad de la intoxicación por esta última enzima, sugieren riesgo disminuido de leucemia secundaria al tratamiento (LST). La ausencia de cardiotoxicidad grave al emplear PIX ya fue confirmada en pacientes con cáncer, y este novedoso agente podría constituir una alternativa interesante a la MX para tratar la EM. Lamentablemente, la compañía farmacéutica poseedora de la patente para comercializar la PIX no ha acordado, hasta el presente, la realización de un ensayo clínico de fase II en personas con EM.


Leucemia secundaria al tratamiento

Otra preocupación fundamental referente a la toxicidad tardía de la MX, ha sido recientemente enfatizada por el número creciente de informes de LST en individuos con EM tratados con ese fármaco. Resulta difícil evaluar el riesgo de LST en los sujetos con EM, debido a que se desconoce la cantidad exacta de pacientes expuestos a la MX. Una evaluación inicial en 137 enfermos con EM, reveló una incidencia del 0.07% de la LST inducida por MX.³⁴ Dos recientes estudios de cohortes, uno con 802 pacientes, en Francia,²⁰ y otro con 509, en EE.UU.,¹⁸ notificaron una incidencia de 0.25% y 0.20%, respectivamente. La incidencia acumulada en los tres estudios correspondió a 0.15% (4 casos entre 2 689 pacientes), cifra bastante tranquilizadora. Sin embargo, hasta la fecha, se comunicaron 17 casos en la literatura,^35-43 y es posible que la incidencia de LST en los individuos con EM que reciben MX sea superior a la calculada, dado que la aparición de esa complicación puede ser subnotificada.

No se observado correlación lineal alguna entre la manifestación de LST y la dosis acumulada de MX, ya que la primera puede presentarse luego de usar dosis tan bajas como 15 mg en total. El lapso entre el diagnóstico de esa complicación y la finalización del tratamiento con MX varía entre 5 meses y 5 años. La clase de leucemia fue establecida en 16 casos: 7 correspondieron al tipo promielocítico y 9 al mielocítico. La incidencia de leucemia promielocítica secundaria a la administración de MX no es tan infrecuente como se consideraba previamente. Se comunicó la muerte de 4/8 pacientes con leucemia mielocítica, y de 1/5 con la variante promielocítica, lo que confirmó el pronóstico más favorable de esta última complicación.⁴⁴


2. Ciclofosfamida

La ciclofosfamida (CF) es un agente inmunosupresor general que produce depleción de los linfocitos T y B, además de cambios más selectivos en el sistema inmune, como la inhibición de la IL-2 y la respuesta de los linfocitos Th1, y el aumento de la producción de IL-4, IL-10 y TGF-β.⁴⁵ La experiencia clínica de 30 años con el uso de la CF para tratar la EM, sugiere que este fármaco es eficaz para los pacientes con signos clínicos y radiológicos de actividad inflamatoria. No existen pruebas acerca de la eficacia de la CF para la forma progresiva de EM, en la cual predominan los procesos degenerativos.

Los beneficios clínicos de la CF y la MX fueron comparados en enfermos con la presentación SP activa de EM.⁴⁶ Los pacientes recibieron la infusión mensual de CF (600 mg/m²), durante 1 año y luego, en meses alternos, durante el segundo año, o bien MX en dosis de 8 mg/m² cada 2 meses, durante 2 años. La tasa de recaída se redujo aproximadamente 85% con ambos fármacos, y la puntuación en la escala EDSS se mantuvo estable en 19/26, y en 23/25 participantes, en los grupos tratados con MX o CF, respectivamente. De acuerdo con esos datos, el tratamiento de la EM de rápida evolución con CF es tan efectivo y seguro como con MX, aunque menos costoso.

Un pequeño ensayo clínico, basado en el tratamiento intensivo con CF (50 mg/kg), a corto plazo (4 días), en 8 casos de EM agresiva, demostró la desaparición de las lesiones con refuerzo con Gd y de las recaídas, así como reducción de la atrofia cerebral y de la puntuación en la EDSS.⁴⁷

En un estudio que comparó la infusión intravenosa de CF 1 vez por mes con MX (12 mg/m²), cada 3 meses, durante 2 años, en individuos con EM PR, la primera fue más efectiva para reducir la discapacidad.⁴⁸ Debe mencionarse que, en ese trabajo, el modo de administración y la dosis total acumulada de ambos agentes podrían ser responsables de la diferencia en su eficacia.


Agentes inmunosupresores antimetabolitos

1. Cladribina

La cladribina (CdA) tiene efecto citotóxico específico sobre los linfocitos en las fases de reposo y de proliferación, lo que resulta en depleción notable de las células CD4 y, en menor grado, las CD8. El efecto inmunosupresor de la CdA persiste durante hasta 1 año. Los monocitos son menos afectados, y los linfocitos B sólo se reducen transitoriamente.

Numerosos ensayos clínicos referentes a la EM indicaron que la CdA posee potente acción antiinflamatoria y reduce marcadamente el número de recaídas y de lesiones que muestran refuerzo con Gd. Las múltiples limitaciones de los ensayos sobre ese agente para la EM progresiva dificultan la valoración de sus posibles ventajas.⁴⁹ Un estudio minucioso acerca de los cambios en las imágenes por resonancia magnética, posteriores al tratamiento con CdA, demostró un efecto destacable sobre el volumen y el número de lesiones activas, un resultado moderado sobre la cantidad total de lesiones en las secuencias con ponderación en T₂ y ningún cambio en las imágenes con ponderación en T₁. De manera notable, el volumen cerebral no se modificó con el transcurso del tiempo.⁵⁰

Los eventos adversos presentes con mayor frecuencia, en los pacientes con cáncer tratados con CdA, son la toxicidad hematopoyética y las infecciones, incluidas las oportunistas. Un ensayo clínico de fase III, en curso, en el cual se emplea una formulación de CdA para administración oral, en 1 200 sujetos con la forma RR de EM, proporcionará información adicional acerca de la eficacia y la seguridad de este agente.


2. Derivados de isoxazol

La linomida es el principal compuesto derivado del isoxazol. Esta clase de agentes inmunomoduladores tienen efecto antiinflamatorio, antiproliferativo e inmunosupresor. Dos ensayos clínicos de fase II acerca del uso de linomida en individuos con las formas de RR o SP de EM, fueron interrumpidos debido a eventos adversos cardiopulmonares graves.^51,52 La repercusión del tratamiento sobre la actividad de la enfermedad fue escasa, de acuerdo con las imágenes por resonancia magnética nuclear (RMN) y no hubo efecto alguno sobre el volumen de las lesiones con captación de gadolinio.

Recientemente se publicaron los resultados de un ensayo clínico de fase II con teriflunomida, un derivado del isoxazol mejor tolerado, que incluyó 179 pacientes con EM RR o SP.⁵³ Los sujetos tratados con 7 mg/día o 14 mg/día del fármaco mostraron menor tasa de recaída que aquellos que recibieron un placebo (reducción del 32%), pero la diferencia no alcanzó significación estadística. A los 9 meses, el 7.4% de los pacientes del grupo tratado con 14 mg/día de teriflunomida mostró aumento de la puntuación en la escala EDSS, en comparación con 21.3% de los que recibieron placebo. Los individuos asignados a la teriflunomida mostraron reducción significativa (61%) de la mediana del número de lesiones activas, en conjunto. Se encuentra en curso otro estudio, de fase III, en el que participan 870 enfermos con EM con RR.

El laquinimod, otro derivado de isoxazol, tiene un perfil de toxicidad superior al de la linomida. Un ensayo clínico de fase II, en el que participaron 209 pacientes con la forma de RR de EM,⁵⁴ halló reducción del 44% en la cantidad de lesiones activas en la RMN en el transcurso de 9 meses. No hubo ninguna diferencia en los criterios de valoración clínicos para las recaídas o la progresión, entre los grupos con tratamiento activo o con placebo, pero el período de seguimiento fue breve.


Fármacos inmunosupresores con acción sobre ligandos de superficie

Células inmunocompetentes

1. Rituximab

Indudablemente, los linfocitos B desempeñan un papel importante en la patogénesis de la EM, en particular, en los casos en que predominan los mecanismos etiopatogénicos humorales, como en la neuromielitis óptica de Devic. Por consiguiente, los agentes terapéuticos con acción específica sobre los linfocitos B podrían resultar de interés. El rituximab, un anticuerpo monoclonal con capacidad para unirse a las moléculas CD20, induce depleción prolongada de las células B periféricas, sólo restituidas parcialmente luego de 14 a 18 meses. La depleción de linfocitos B en el líquido cefalorraquídeo se logra con menos constancia en los pacientes con la forma primaria progresiva (PP),⁵⁵ mientras que puede ser completa en quienes presentan recaídas y remisiones.^56,57

El rituximab proporcionó mejoría sustancial a los enfermos con neuromielitis óptica idiopática y fue bien tolerado.⁵⁸ No obstante, hasta la fecha, el agente ha sido administrado muy ocasionalmente a los pacientes con EM. Un individuo que había presentado rápida evolución hacia la tetraplejía, a pesar del tratamiento intensivo con CF, se recuperó progresivamente luego de 4 ciclos con rituximab. Otro paciente, con recaídas graves y frecuentes y sin respuesta a la administración secuencial de IFN-β, plasmaféresis y MX, permaneció sin recaídas durante 17 meses, después de recibir 3 ciclos mensuales de rituximab. Además, las lesiones que habían presentado refuerzo con Gd no pudieron ser detectadas, hecho que reflejó el marcado efecto antiinflamatorio de la terapia con rituximab.⁵⁷


2. Alemtuzumab (Campath-1H)

El alemtuzumab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra las moléculas CD52, provoca supresión completa de los linfocitos y monocitos en el término de pocas horas. El tiempo medio para la recuperación de los linfocitos es sumamente prolongado (5 años). La cantidad de monocitos retorna a valores normales en 3 meses. Los linfocitos B son claramente menos sensibles. Luego del tratamiento con alemtuzumab se produce inhibición de la inflamación a nivel cerebral durante varios años, tal como lo demuestra el cambio en las lesiones con refuerzo de Gd.⁵⁹

Inicialmente usado en la forma SP de EM, el alemtuzumab previno las recaídas pero no pudo evitar la progresión adicional de la discapacidad.⁶⁰ Un ensayo reciente acerca de la EM con RR⁵⁹ proporcionó datos novedosos importantes sobre la discrepancia entre los procesos inflamatorios y la progresión de la enfermedad. La administración temprana de alemtuzumab no sólo suprimió las recaídas, sino que resultó en una mejoría definida de la puntuación en la EDSS, con descenso de 1.4 puntos en el lapso de 2 años. Por primera vez se demostró una correlación clara entre el beneficio sobre las recaídas y la progresión de la afección a largo plazo. Lamentablemente, la inducción de hipertiroidismo es un factor grave, que limita la administración del alemtuzumab.


3. Daclizumab

El daclizumab es un anticuerpo monoclonal específicamente dirigido contra la cadena alfa del receptor de IL-2, expresado por los linfocitos activados. Se publicaron dos ensayos clínicos preliminares,^61,62 en los cuales el fármaco se administró a pacientes con EM activa que no habían respondido al tratamiento con IFN-β. El régimen terapéutico empleado fue el mismo: 2 dosis de 1 mg/kg, con intervalo de 14 días y, posteriormente, cada 4 semanas. El seguimiento tuvo duración promedio de 12 meses en el primer trabajo, y de 6 meses, en el segundo. En ambos ensayos, el uso de daclizumab se acompañó de una drástica reducción del número de recaídas y de lesiones con refuerzo con Gd, y hubo un descenso escaso o estabilización de la puntuación en la esacala EDSS. Los eventos adversos incluyeron infecciones, leucopenia y elevación de las enzimas hepáticas.


Recirculación de linfocitos

1. Natalizumab

El natalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra la cadena α4 de integrina, del antígeno 4 de activación muy tardía (VLA-4). El VLA-4 es una de las principales moléculas de adhesión que participan en las sucesivas etapas de pasaje guiado de las células inmunocompetentes al SNC. Por consiguiente, el fundamento teórico para usar el natalizumab, en la EM, es prevenir el ingreso de células patógenas al tejido cerebral.

Recientemente se describió el perfil de los linfocitos en la circulación general y en el LCR, en los enfermos con EM tratados con natalizumab.⁶³ En sangre periférica, el recuento de leucocitos y linfocitos no se modifica, mientras que en el LCR, el número de todos los subtipos celulares (linfocitos CD4, CD8, B y células plasmáticas) se reduce significativamente, cambio que se mantiene durante al menos 6 meses. Tales cambios probablemente reflejan una notable disminución de la infiltración celular del parénquima cerebral. Otro estudio⁶⁴ halló que el natalizumab no bloquea completamente la expresión funcional del VLA-4 sobre la superficie de las células inmunitarias circulantes. Luego de la administración del natalizumab se observó mayor inhibición de la expresión de α4β1 en los linfocitos T, comparados con los linfocitos B y con los monocitos. No hubo diferencias al comparar las poblaciones CD4 con las CD8, y las células B o T, ya fueran de memoria o naïve. De manera notable, en el modelo de EAE, las imágenes por RMN obtenidas con un agente de contraste basado en partículas de óxido de hierro supermagnético mostraron que el tratamiento con anticuerpos anti-VLA-4 previene eficazmente el ingreso de los linfocitos T al parénquima cerebral, aunque el reclutamiento de los macrófagos no resulta afectado por completo.⁶⁵

El natalizumab fue administrado en dosis de 300 mg, cada 4 semanas, durante hasta 2.4 años, en un estudio que incluyó 942 sujetos con EM en su forma de RR (33% asignados a placebo y 66%, al fármaco).⁶⁶ La intervención en estudio redujo en 68% la tasa de recaídas. Este beneficio es claramente superior al obtenido con los inmunomoduladores autorizados (aproximadamente del 33%). El natalizumab ejerce un potente efecto antiinflamatorio y reduce la cantidad de lesiones con refuerzo con Gd en un 92%. Las ventajas sobre la progresión son menos destacables (41%), escasamente superiores que cuando se utiliza IFN-β o acetato de glatiramer (cercanas al 31%).

En otro ensayo clínico, 1 171 pacientes con EM con RR, quienes habían recibido IFN-β durante 1 año, a pesar de lo cual habían sufrido alguna recaída en ese lapso, continuaron con igual tratamiento solo o combinado con 300 mg de natalizumab, cada 4 semanas, durante hasta 2.4 años.⁶⁷ En comparación con el grupo que recibió sólo IFN-β, los individuos a los que se administró terapia combinada mostraron una reducción del 54% en el número de recaídas y del 21% en la progresión de la discapacidad. Esos resultados indican que el natalizumab y el IFN-β juntos son más efectivos que el IFN-β solo. Debe aún definirse si la combinación mencionada es más eficaz que el natalizumab como monoterapia.

La cuestión ha adquirido suma importancia, dado que se diagnosticaron dos casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en el grupo de enfermos que recibieron el tratamiento combinado. Hasta la fecha, no se publicó ningún caso similar en los pacientes con EM que recibieron agentes inmunosupresores. El riesgo de presentar LMP no parece mayor en los individuos con EM, ya que no se encontró diferencia alguna en la frecuencia de detección de ADN del virus JC, en plasma u orina, entre esa población de enfermos y las personas sanas.⁶⁸

El mecanismo a través del cual el natalizumab facilitaría la manifestación de LMP es incierto. Se planteó la hipótesis de que la afección podría ser consecuencia de deficiencias en la vigilancia inmunológica, debido a limitación del ingreso de las células inmunocompetentes al SNC.


2. Fingolimod (FTY720)

Este compuesto internaliza el receptor para esfingosina-1-fosfato (S1P1), expresado por los linfocitos, e interfiere con el reóstato molecular que regula el transporte de tales células entre la circulación y los compartimientos secundarios de tejido linfoide. Como resultado, los linfocitos son secuestrados en los tejidos linfoides, desde la circulación general, y los linfocitos T efectores específicos se reducen marcadamente en sangre periférica.⁶⁹

Además de ser clínicamente efectivo para tratar la EAE,⁷⁰ en estudios mediante RMN con óxido de hierro supermagnético se demostró que el fingolimod, a diferencia del natalizumab, reduce notablemente la transmigración no sólo de los linfocitos sino también de los macrófagos, hacia el SNC.⁷¹ El fingolimod causa un descenso significativo de los linfocitos T y B, sin afectar las células NK o los monocitos.⁷² Las células sin menoria o naïve resultan principalmente reducidas, mientras que las de memoria, especialmente los linfocitos T CD8, se conservan relativamente.⁷² Por el contrario, la población de los linfocitos T CD4 efectores, de memoria, es suprimida en las pruebas en animales.⁷⁴

Un ensayo clínico de fase II, preliminar, comparó la administración de fingolimod (1.25 mg o 5 mg) con la de un placebo, en sujetos con la forma RR de EM.⁷⁵ A los 6 meses de tratamiento se observó una importante disminución de la cantidad total de recaídas (-55%) y de las lesiones reforzadas con contraste (-60%, aproximadamente), hallazgos que se confirmaron a los 12 meses y a los 18 meses del estudio (-80%).⁷⁶ Los efectos secundarios más frecuentes consistieron en nasofaringitis, cuadros de tipo gripal, bradicardia transitoria luego de la primera dosis exclusivamente y elevación de la presión arterial. Debe mencionarse que tales efectos fueron más habituales al emplear la dosis de 5 mg, pero la eficacia no difirió significativamente entre ambas dosis del fármaco. También se notificó un caso de leucoencefalopatía posterior, reversible, en el grupo tratado con 5 mg de fingolimod. Este síndrome se asocia principalmente con encefalopatía hipertensiva y con la indicación de farmacoterapia inmunosupresora, y es reversible cuando se logra controlar rápidamente la presión arterial y se interrumpen los agentes inmunosupresores.


Discusión

La mitoxantrona es aceptada actualmente por la mayoría de los neurólogos como terapia de último recurso para los pacientes con EM clínicamente agresiva, que no responde a otros agentes inmunosupresores autorizados. Como dato interesante, en el estudio MIMS, que incluyó enfermos con recaídas, la escala EDSS no sólo mostró estabilización, sino mejoría moderada (de aproximadamente 0.22 puntos). Esa observación puede compararse con el mejoramiento de la discapacidad permanente hallado recientemente en sujetos con la forma de RR, tratados con alemtuzumab.⁵⁹ Tales datos sugieren firmemente que la inhibición de los procesos inflamatorios en una etapa muy temprana de la EM podría evitar la exposición de las neuronas o sus axones al estrés oxidativo, la excitotoxicidad y la degeneración secundaria. Sin embargo, tanto el alemtuzumab como la MX poseen toxicidad importante a largo plazo, y tal enfoque terapéutico agresivo y anticipado de la enfermedad debería reservarse para los pacientes con factores de pronóstico iniciales alarmantes.

El régimen de tratamiento constituye una preocupación. Dado que las principales indicaciones de la MX son detener la acelerada evolución clínica y eliminar rápidamente las lesiones cerebrales inflamatorias, la administración mensual del fármaco durante 3 a 6 meses, sería el mejor esquema terapéutico. Debería lograrse mayor control de la enfermedad con el tratamiento de mantenimiento. Debido a que la dosis de 5 mg/m², empleada en el estudio MIMS, mostró eficacia moderada pero concreta, es posible que la administración trimestral de dosis bajas resulte efectiva y permita la terapia de mantenimiento por tiempo más prolongado. Los interferones beta, la azatioprina y el metotrexato no resultaron efectivos para prevenir la reaparición de lesiones activas.

Los graves eventos adversos cardíacos pueden evitarse mediante la monitorización cuidadosa de la función miocárdica, pero es discutible el uso de agentes cardioprotectores para los sujetos con EM. En los pacientes con cáncer es necesario alcanzar la dosis acumulativa más eficaz para eliminar la lesión. Respecto de una afección sin riesgo para la vida, como la EM, no es apropiado utilizar compuestos cardioprotectores para superar la dosis acumulativa máxima o para tratar a los individuos que presentan riesgo de complicaciones cardíacas.

Se notificaron más frecuentemente complicaciones fatales relacionadas con la leucemia que con descompensación irreversible de la función miocárdica, y la subestimación de la LST es una inquietud primordial.

Por razones económicas, se ha propuesto que la ciclofosfamida puede desempeñar el papel de la MX en el tratamiento de las formas agresivas de EM. La información publicada hasta la fecha no permite establecer una opinión firme al respecto.

La cladribina ejerce incuestionablemente un potente efecto antiinflamatorio y debería ser efectiva para la EM con RR. Existe interés en la formulación oral de este agente y se aguardan atentamente los resultados de un ensayo clínico de fase III.

Respecto de los derivados de isoxazol, las primeras pruebas con linomida fueron decepcionantes debido a la elevada incidencia de toxicidad cardiopulmonar y al escaso efecto sobre las racaídas y la progresión de la enfermedad. Dos nuevos compuestos, la teriflunomida y el laquinimod, resultaron promisorios, pero el período de seguimiento de los dos ensayos clínicos de fase II realizados es bastante breve (9 meses). Se observaron beneficios significativos en relación con las lesiones con refuerzo con Gd, así como en las tasas de recaída y de evolución de la afección. Se encuentra en curso un estudio de fase III de teriflunomida.

El rituximab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra los linfocitos B, es efectivo en el tratamiento del linfoma con células B grandes, y podría ser de particular interés para el tipo de EM caracterizado por respuesta inflamatoria mediada por anticuerpos (tipo II). El fármaco resultó eficaz para tratar la enfermedad de Devic y mostró efecto beneficioso notable en dos casos anecdóticos de EM fulminante. Debe aún definirse la indicación precisa del rituximab.

El alemtuzumab se utiliza en el trasplante de órganos y en neoplasias de los linfocitos T. Además, tiene actividad antiinflamatoria sumamente potente. Resultó efectivo para controlar las lesiones que refuerzan con el contraste y las recaídas, y su efecto inmunosupresor puede prolongarse más de 1 año. Es interesante que la administración de alemtuzumab en etapas muy tempranas de la EM resultó eficaz, no sólo para enlentecer la progresión de la discapacidad, sino también para revertir los cambios degenerativos tempranos, tal como lo demostró el descenso de la puntuación en la escala EDSS a los 2 años. Estas observaciones constituyen un poderoso incentivo para la elaboración de agentes inmunosupresores potentes, con aceptable perfil de toxicidad, que podrían administrarse inicialmente para prevenir la lesión neuronal y axonal secundaria a los procesos inflamatorios agudos.

El daclizumab es un fármaco efectivo, usado en el trasplante renal. Este anticuerpo monoclonal tiene acción específica sobre un mediador central de la activación de los linfocitos, el receptor de IL-2, lo que resulta en el bloqueo de las funciones de los CD4, mediada por las células NK. El daclizumab produjo un descenso marcado de la cantidad de lesiones que refuerzan con Gd y de las recaídas y, en cierto grado, de la tasa de evolución de la enfermedad. Hasta el presente no se realizó ningún estudio de fase III. Los eventos adversos notificados son aceptables.

El natalizumab aumenta el porcentage de remisión clínica en la enfermedad de Crohn. En noviembre de 2004, la FDA autorizó, mediante un procedimiento de evaluación rápida, el uso de este fármaco para el tratamiento de la forma con RR de EM, acorde con los resultados de dos ensayos clínicos no publicados, los cuales demostraron su destacable eficacia sobre la tasa de recaídas y las lesiones con refuerzo de Gd. Lamentablemente, pocas semanas después de esa autorización, se diagnosticaron tres casos de LMP entre los pacientes que habían sido tratados con natalizumab (2 con EM y 1 con enfermedad de Crohn), por lo cual el fármaco fue retirado del mercado (febrero de 2005). Luego de una exhaustiva reevaluación de todos los individuos que habían recibido natalizumab, no se notificó ningún caso adicional de LMP, y la FDA autorizó nuevamente la comercialización de ese agente, en junio de 2006.

Aunque estará disponible sólo a través de un programa de distribución restringida, persiste la inquietud acerca de las ventajas reales y la seguridad del natalizumab para tratar la EM con RR. Con posterioridad a la publicación de dos ensayos clínicos recientes, este agente parece constituir la panacea, capaz de detener la evolución de la enfermedad, cuya indicación principal es “retrasar la acumulación de discapacidad física”. No existen dudas de que el natalizumab ejerce una potente actividad antiinflamatoria, tal como lo reflejan la disminución del riesgo relativo, según el número de recaídas (-68%), y el número necesario a tratar (NNT [1/reducción del riesgo absoluto] 1/0.55 = 2). Este NNT es similar al correspondiente luego de administrar MX (1/0.45 = 2). En cuanto al efecto del natalizumab sobre la progresión de la EM, el beneficio es claramente inferior (NNT: 1/0.12 = 8) y no supera el obtenido con los agentes inmunomoduladores autorizados (IFN-β-1b: 6, IFN-β-1a vía IM: 8 e IFN-β-1a vía SC: 6). Por lo tanto, el natalizumab reduce el riesgo de evolución, pero su efecto se encuentra dentro de los márgenes del obtenido con fármacos inmunomoduladores que ya han sido autorizados, y es inferior al observado con un agente inmunosupresor como la MX (NNT: 1/0.30 = 3).

El problema de la seguridad constituye otra preocupación fundamental. La población blanco del natalizumab son personas jóvenes, con una enfermedad no mortal. El número inusualmente elevado de pacientes con LMP en los dos estudios sobre EM (aproximadamente 1/1 000), en ausencia de otras infecciones oportunistas o factores de predisposición evidentes, sugiere que el fármaco puede predisponer excepcionalmente a la aparición de LMP.⁷⁷ Además, recientemente se demostró que los enfermos con EM presentan respuesta inmunitaria celular más intensa contra el virus JC, en el contexto de carga viral no detectable en la circulación general o el LCR, comparados con controles sanos;⁷⁸ este hecho podría indicar una relación particular entre la EM y la infección por dicho virus.

Los mecanismos subyacentes a la manifestación de la LMP son aún desconocidos y su presentación, observada hasta el momento en la población tratada, podría aumentar al prolongarse el tiempo de exposición al compuesto. Debido a la ausencia de datos referentes a la seguridad a largo plazo, el natalizumab debe reservarse para los pacientes sin respuesta a los medicamentos disponibles, aprobados por las autoridades sanitarias, incluida la MX. La determinación mensual de ADN del virus JC, mediante reacción en cadena de la polimerasa, en células mononucleares de sangre periférica, así como las imágenes de RMN cada 3 meses podrían detectar tempranamente la aparición de LMP, durante el curso del tratamiento con natalizumab.⁷⁷

El fingolimod pertenece a una nueva clase de inmunosupresores, con mecanismo de acción único, y actualmente se encuentra en investigación en ensayos clínicos de fase III de trasplante renal. Aunque se identificó su blanco molecular (S1P1), los mecanismos por los cuales inhibe elementos específicos de la respuesta inmunitaria son inciertos. Su notable efecto sobre la respuesta humoral se debe a la inhibición de la reacción del centro germinativo, con supresión inefectiva de los clones de linfocitos B y alteración de la maduración de los anticuerpos con afinidad específica. El fingolimod posiblemente inhibe las funciones de los linfocitos T cooperadores al reducir el número de células T circulantes con el tiempo.⁷⁹ Como dato de interés, el fingolimod no afecta la función de los linfocitos CD8 citotóxicos ni la producción de anticuerpos neutralizantes. A nivel experimental, se vio que el fármaco no deteriora la respuesta inmunitaria de protección contra los virus de la coriomeningitis linfocitaria (LCMV) o de la estomatitis vesicular (VSV).⁸⁰ El riesgo de infecciones oportunistas, especialmente de LMP, al emplear fingolimod, es bajo en teoría; sólo la exposición a largo plazo permitirá definir la probabilidad real, dado que existe escasa experiencia hasta la fecha con el uso de fármacos que modifican la recirculación de los linfocitos en la EM.


Conclusión

El tratamiento a largo plazo de la EM con los fármacos inmunomoduladores autorizados (interferones beta y acetato de glatiramer) es seguro y bien tolerado, pero su eficacia para retrasar la progresión hacia la discapacidad irreversible es moderada. Solamente los agentes inmunosupresores potentes como la MX o el alemtuzumab son capaces de enlentecer la fase de progresión de la enfermedad. La aprobación de la MX para el tratamiento de la EM agresiva estimuló los intentos clínicos de evaluar inmunosupresores recientemente creados para las enfermedades autoinmunes, el trasplante de órganos o el cáncer. La pixantrona carece de toxicidad cardíaca grave y, probablemente, induce menos leucemia, pero hasta la fecha no se la ha evaluado. Se analizan actualmente nuevos regímenes terapéuticos y formulaciones galénicas de ciclofosfamida y cladribina, aunque es dudoso que se logre una reducción importante de su toxicidad respectiva a largo plazo. Al presente, resulta difícil valorar la relación entre los riesgos y las ventajas de los derivados del isoxazol (laquinimod y teriflunomida). El rituximab podría ser de interés para tratar cierto tipo de EM. Se demostró que la administración temprana de alemtuzumab es claramente efectiva para detener la progresión de la discapacidad, pero su toxicidad constituye una preocupación fundamental. La eficacia potencial del daclizumab no fue confirmada en ningún ensayo clínico de fase III. El natalizumab es tan efectivo sobre la tasa de recaída como los agentes inmunosupresores, pero sus beneficios en relación con la progresión de la enfermedad son menos notorios; además, es preocupante la incidencia de leucoencefalopatía multifocal progresiva. Finalmente, la eficacia del fingolimod sobre la tasa de recaída es destacable, pero el seguimiento de los pacientes es demasiado breve como para evaluar los resultados sobre la evolución de la discapacidad.

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