An Updated Systematic Review Comparing Clopidogrel Versus Ticlopidine in Patients Undergoing Coronary Stenting

Abstract
Background: Clopidogrel is an established alternative to ticlopidine in addition to aspirin after coronary stenting because of its hematologic safety, but its efficacy is still debated. We thus performed an updated systematic review of randomized clinical trials (RCT) comparing clopidogrel vs ticlopidine. Methods: PubMed was searched for pertinent studies (updated August 2006). Fixed-effect relative risks (RR) estimates (95% confidence intervals) were computed for cardiovascular death and the composite of death and non-fatal myocardial infarction. Heterogeneity tests and subgroup analyses were performed according to loading vs non-loading clopidogrel scheme. Results: 7 trials were retrieved (3 382 patients, average follow-up 7 months). In 5 studies both clopidogrel and ticlopidine were started with a loading dose, in 1 trial clopidogrel was administered without loading, and in 1 trial clopidogrel could be administered with or without loading. Overall analysis (p for heterogeneity = 0.07) showed a non-significant trend toward lower mortality in patients treated with ticlopidine vs clopidogrel (RR = 0.07 [0.39-1.14], p = 0.14) as well as for the composite end-point (RR = 0.91 [0.65-1.26], p = 0.57, p for heterogeneity = 0.02). After stratification, ticlopidine was associated with increased mortality (RR = 1.99 [0.79-5.06], p = 0.15, p for heterogeneity = 0.86) and risks of death or myocardial infarction (RR = 1.65 [1.03-2.67], p = 0.04, p for heterogeneity = 0.53) in comparison to clopidogrel with loading. Instead, ticlopidine proved more effective to clopidogrel without any loading for both risks of death (RR = 0.32 [0.15-0.69], p = 0.004) as well as death or myocardial infarction (RR = 0.46 [0.28-0.77], p = 0.003, p for heterogeneity = 0.95). Conclusions: This work suggests that clopidogrel treatment including a loading regimen is associated with a reduced risk of death or myocardial infarction in comparison to ticlopidine in patients undergoing coronary stenting. Conversely, clopidogrel therapy in the absence of a loading dose is associated with a significantly higher risk of death and/or myocardial infarction.

Key words
clopidogrel, percutaneous coronary intervention, stent, systematic review, ticlopidine

Artículo completo
Introducción

La terapia antiagregante plaquetaria doble es un pilar en el tratamiento de los pacientes que se someten a una intervención coronaria percutánea con la implantación de una prótesis endovascular, ya que sólo el tratamiento combinado con aspirina y tienopiridinas probó ser eficaz y seguro en esta circunstancia.¹ En particular, un régimen antiagregante plaquetario que combina aspirina y ticlopidina –una tienopiridina que actúa como antagonista del receptor plaquetario del difosfato de adenosina– probó ser originariamente superior tanto a la aspirina sola como a la aspirina con anticoagulantes orales después de la implantación de la prótesis endovascular.² Sin embargo, se sabe que la ticlopidina induce un riesgo pequeño pero real de producir neutropenia potencialmente mortal, aplasia de médula ósea o púrpura trombocitopénica trombótica.³

En los últimos años se ha empleado el clopidogrel –otro agente antiagregante tienopiridínico con un inicio de acción más rápido– en pacientes que se someten a una intervención coronaria, dadas las presunciones de una eficacia equivalente y una seguridad hematológica superior en comparación con la ticlopidina.³ En efecto, algunos estudios observacionales y aleatorizados y varias revisiones sistemáticas,^4-7 que incluyen una realizada por nuestro grupo,⁶ se concentraron en la comparación de ticlopidina y clopidogrel agregados a la aspirina en pacientes que se someten a la implantación de una prótesis endovascular coronaria. Sin embargo, el papel del clopidogrel comparado con la ticlopidina continúa en la incertidumbre, la cual ha sido alimentada por algunos informes que sugieren un aumento potencial de la tasa de eventos adversos con clopidogrel, especialmente cuando no se utilizó un tratamiento previo adecuado ni dosis de carga.^6,8 Esta cuestión parece adquirir incluso mayor relevancia en la era actual de implantación de prótesis endovasculares revestidas con drogas, con el consiguiente tratamiento obligatorio combinado a largo plazo con aspirina y tienopiridinas, en el que es necesario aumentar al máximo la eficacia de la droga y la seguridad del paciente.

Las revisiones sistemáticas que emplean técnicas de metanálisis proporcionan un medio cuantitativo y objetivo para agrupar y evaluar las pruebas clínicas disponibles, al destacar la validez interna, la homogeneidad y los análisis de los subgrupos, mientras proporcionan mayor potencia estadística a la prueba de hipótesis.⁹ Así, el objetivo de este estudio fue realizar una revisión sistemática completa y actualizada de los ensayos clínicos aleatorizados que compararon clopidogrel y ticlopidina en pacientes con implantación de prótesis endovasculares coronarias, con especial hincapié en el papel del tratamiento con clopidogrel con dosis de carga y el empleo de métodos establecidos.¹⁰


Métodos

Estrategia de búsqueda

Un investigador entrenado realizó una búsqueda de los estudios que reunían los criterios de selección en PubMed (actualizado a marzo de 2006). Las palabras clave incluyeron: “aleatorizado*”, “coronario”, “prótesis endovascular*”, “clopidogrel”, “tienopiridina*”, “ticlopidina” (* indica una incógnita), según Biondi-Zoccai y col.¹¹ No se utilizó ninguna restricción en el idioma, se controlaron las referencias cruzadas y los artículos citados, y se realizaron contactos con expertos para identificar otros ensayos pertinentes.


Criterios de selección

Las citas fueron evaluadas inicialmente en el nivel de título/resumen por un revisor entrenado no cegado y fueron recuperadas como informes completos cuando eran potencialmente pertinentes. Luego fueron evaluadas formalmente según los siguientes criterios de selección. Los criterios de inclusión fueron: a) comparación controlada del tratamiento con ticlopidina o clopidogrel agregado a la aspirina, b) pacientes con implantación de prótesis endovascular coronaria, c) asignación aleatorizada del tratamiento y d) análisis por intención de tratar. Los criterios de exclusión fueron: a) proceso ambiguo de asignación del tratamiento, b) desequilibrios serios en las principales características basales entre los grupos de estudio y c) seguimiento incompleto (< 90%).


Obtención de los datos y validez

La extracción de los datos fue realizada de forma independiente por un revisor conocedor del tema. La calidad de los estudios fue evaluada según los métodos de The Cochrane Collaboration.


Características de los estudios

El criterio primario de valoración fue la mortalidad por todas las causas, el criterio secundario fue la tasa combinada de muerte o infarto de miocardio no mortal, ambos evaluados por intención de tratar con el seguimiento más prolongado comunicado para cada estudio y resultado. Los estudios fueron estratificados a priori según la dosificación específica y el régimen de administración inicial de los agentes antiagregantes, definido como dosis única (es decir, una única tableta de 75 mg de clopidogrel) o dosis de carga (p. ej., dosis de 300 mg [4 tabletas] de clopidogrel).


Análisis y síntesis de los datos

El análisis estadístico se realizó con el paquete de software gratuito Review Manager 4.2. Se combinaron los resultados binarios de los estudios individuales con el modelo de efecto fijo. Se utilizaron como estadísticos de resumen los riesgos relativos (RR) con intervalos de confianza del 95% (IC 95%). Los valores comunicados fueron de dos colas y los resultados de las pruebas de hipótesis fueron considerados estadísticamente significativos con un nivel de 0.05. Se tomó la provisión del seudoconteo de las tasas de eventos nulos e incluso de la división de los grupos control no apareados en el caso de la aleatorización a más de dos grupos.

El análisis previo de sensibilidad y de los subgrupos fue planificado de acuerdo con el uso de una dosis de carga inicial para el tratamiento con clopidogrel. Además, se repitieron los cálculos según un modelo de efecto aleatorio. Por último, se computó el análisis del gráfico en embudo, potencia estadística, pruebas de heterogeneidad Q de Cochrane e inconsistencia (I²).¹² Específicamente, I² representa una estimación del grado de inconsistencia entre los estudios, con puntajes de I² del 25%, 50% y 75% que representan respectivamente una inconsistencia baja, moderada o alta, mientras que la heterogeneidad estadística se considera significativa si la prueba Q de Cochrane arroja un valor de p < 0.10.


Resultados

Búsqueda y selección de los estudios

Las búsquedas en las bases de datos identificaron 176 citas (Figura 1). Los artículos preseleccionadas fueron controlados por título y resumen y se excluyeron 163. En los artículos completos de los 13 estudios restantes se controló el cumplimiento de los criterios de inclusión y exclusión. Las razones para una nueva exclusión incluyeron diseño no experimental, uso de controles históricos o duplicación de los informes.^13-17 Finalmente se identificaron siete ensayos clínicos aleatorizados elegibles y se resumieron formalmente los artículos completos (Tabla 1).^8,18-23







Tabla 1

Características de los estudios y los pacientes

Los siete estudios incluyeron en el análisis final 3 382 pacientes con asignación aleatoria (seguimiento promedio de 7 meses), 1 846 a clopidogrel y 1 536 a ticlopidina. En efecto, en cinco estudios el clopidogrel fue iniciado con una dosis de carga de 300 mg,^19-23 en un ensayo el clopidogrel fue administrado sin dosis de carga⁸ y en otro (Clopidogrel Aspirin Stent International Cooperative Study [CLASSICS])¹⁸ los pacientes fueron asignados aleatoriamente a tres grupos, ya que el clopidogrel podía ser administrado con una dosis de carga de 300 mg (CLASSICS, grupo de 300/75 mg) o sin ninguna dosis de carga (CLASSICS, grupo de 75 mg) (Tabla 2). El tratamiento con clopidogrel fue continuado durante 4 semanas después de implantada la prótesis endovascular en todos los ensayos excepto en los de Taniuchi y col., y Juergens y col., donde el tratamiento fue suspendido después de las 2 semanas.^19,23


Tabla 2

Síntesis cuantitativa

Los análisis amplios de heterogeneidad e inconsistencia mostraron que los ensayos aparentemente eran heterogéneos desde el punto de vista estadístico (p para heterogeneidad = 0.07, I² = 50.2%), hallazgo que no fue sorprendente dada la inconsistencia clínica en circunstancias clínicas, intervenciones, duración del tratamiento y resultados. El análisis agrupado global de estimación de efecto mostró una tendencia sin significación estadística hacia una mortalidad más baja en los pacientes tratados con ticlopidina (RR = 0.07 [0.39-1.14], p = 0.14) y menor riesgo de muerte o infarto de miocardio no mortal (RR = 0.91 [0.65-1.26], p = 0.57, p para heterogeneidad = 0.02, I² = 57.4) (Figuras 2 y 3). Después de la estratificación para el régimen con carga de clopidogrel, la ticlopidina se asoció con tasas de mortalidad significativamente más bajas que el clopidogrel sin dosis de carga (RR = 0.32 [0.15-0.69], p = 0.004) y riesgos de muerte o infarto de miocardio (RR = 0.46 [0.28-0.77], p = 0.003, p para heterogeneidad = 0.95, I² = 0). En cambio, la ticlopidina probó ser significativamente peor que el clopidogrel con dosis de carga para el riesgo de muerte o infarto de miocardio no fatal (RR = 1.65 [1.03-2.67], p = 0.04, p para heterogeneidad = 0.53, I² = 0), con una tendencia límite correspondiente sólo para la mortalidad (RR = 1.99 [0.79-5.06], p = 0.15, p para heterogeneidad = 0.86, I² = 0).


Figura 2

Como puede verse por los cambios en la heterogeneidad estadística y la inconsistencia después de la estratificación para el régimen con dosis de carga, en su mayor parte los cambios fueron eliminados luego de tener en cuenta la dosis de carga de clopidogrel, lo que sugiere así un papel importante para explicar los cambios en las estimaciones del tamaño del efecto. Los cálculos del RR realizados según un modelo de efecto aleatorio arrojaron resultados similares al análisis de efectos fijos, tanto en la dirección como en la importancia del efecto global. Por último, el análisis de gráfico en embudo apoyó una simetría aparente de las estimaciones de efecto derivadas de los estudios con muestras grandes (Figura 3), aun cuando este análisis deba ser evaluado con precaución debido a la pequeña cantidad de estudios y a la evidente heterogeneidad clínica y estadística.


Figura 3

Discusión

Esta revisión sistemática actualizada de ensayos aleatorizados que compararon clopidogrel con ticlopidina después de la implantación de prótesis endovasculares coronarias sugiere que el clopidogrel parece superior a la ticlopidina si se realiza oportunamente la dosis de carga inicial (p. ej., 300 mg). Por otra parte, el clopidogrel iniciado tan sólo algunas horas antes del procedimiento o más adelante y sin dosis de carga, en una dosis de 75 mg puede asociarse con un aumento considerable del riesgo temprano de eventos cardíacos adversos importantes en comparación con la ticlopidina.


Contexto clínico y experimental actual

El tratamiento antiagregante plaquetario oral con una tienopiridina es actualmente la terapia estándar después de la implantación de una prótesis endovascular coronaria²⁴ y puede proporcionar beneficios prolongados no sólo después de la intervención coronaria percutánea sino también en los pacientes que reciben tratamiento farmacológico.^25,26 Aunque originariamente la mayoría de las pruebas de alta calidad sobre las tienopiridinas se obtuvieron de estudios que emplearon ticlopidina, los cardiólogos intervencionistas sustituyeron rápidamente esta sustancia que está cargada de un riesgo importante de producir discrasias sanguíneas, por un análogo más seguro, el clopidogrel.^3,4 Sin embargo, se ha debatido la cuestión de la equivalencia de la eficacia antiagregante entre ticlopidina y clopidogrel. Algunos estudios previos, que incluyeron varios metanálisis, sugirieron que en realidad el clopidogrel es por lo menos equivalente a la ticlopidina en eficacia clínica y globalmente es menos frecuente su asociación con efectos adversos.⁴ No obstante, persiste cierta incertidumbre, alimentada también por un metanálisis anterior realizado por nuestro grupo, que mostró un aumento estadísticamente significativo en el riesgo de eventos adversos en los pacientes tratados con clopidogrel sin dosis de carga.^8,27 En realidad, los defensores del clopidogrel han sugerido que en aquellos estudios en los cuales el fármaco arrojó resultados subóptimos, el clopidogrel no fue administrado según un esquema cronometrado y con una carga adecuada. Tanto estudios experimentales in vitro como clínicos apoyan este punto de vista, ya que incluso el tratamiento con ticlopidina necesita varias horas o días hasta lograr la actividad antitrombótica²⁸ y la carga de clopidogrel es necesaria para proporcionar una actividad antiagregante plaquetaria máxima de forma cronometrada.^3,29-31 Así, nuestros hallazgos anteriores concuerdan con estos datos, ya que una dosis de carga de 300 mg de clopidogrel fue un requisito crítico para lograr un efecto antitrombótico óptimo inmediatamente después de la colocación de una prótesis endovascular coronaria. Asimismo, nuestros hallazgos actuales, reforzados por la inclusión de otros ensayos y pacientes, pueden sugerir que el clopidogrel con una dosis de carga adecuada (> 150 mg) es significativamente superior a la ticlopidina. Por el contrario, los datos existentes aun sugieren la inferioridad de esta tienopiridina cuando es administrada sin dosis de carga.

Aunque nuestros resultados anteriores y los actuales parecen de gran importancia para la práctica clínica, sobre todo cuando se considera el tratamiento con ticlopidina debido a restricciones en los costos o a la tolerancia del paciente, todos los ensayos clínicos aleatorizados incluidos se realizaron en la era de la prótesis endovascular metálica desnuda. En la actualidad se utilizan cada vez más las prótesis endovasculares revestidas con drogas, ya que reducen la tasa de nuevas estenosis,³² por lo que sólo existen datos limitados sobre la comparación de ticlopidina y clopidogrel con este tipo de prótesis.³³

Más recientemente, algunos ensayos intentaron identificar la dosis de carga óptima de clopidogrel (p. ej., 900 o 600 mg),^31,34,35 mientras que otros ensayos compararon una dosis de carga única de clopidogrel de 600 mg con la misma dosis de carga asociada con inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa en pacientes estables e inestables.^17,36


Sesgos y limitaciones potenciales de este estudio

Las limitaciones de las revisiones sistemáticas y los métodos metanalíticos son bien conocidas.⁹ En particular, este estudio está seriamente limitado por la pequeña cantidad de trabajos incluidos y eventos globales. También debemos señalar que la mayoría de los autores considera que el análisis de los subgrupos (tipo dicotómico de análisis de metarregresión) es una herramienta generadora de hipótesis en la cual no se debe confiar como medio de evaluación definitivo de las hipótesis científicas. Además, la mayoría de nuestras conclusiones sobre el riesgo del clopidogrel sin dosis de carga dependen de los resultados de un único estudio,⁸ y por eso deben ser consideradas con precaución. Por último, en este estudio no se realizó ningún análisis económico ni de rentabililidad y por lo tanto los nuevos trabajos que se realicen deben dirigirse a la comparación económica explícita de clopidogrel y ticlopidina en un contexto de asistencia de la salud con conciencia de los recursos.

En relación con la seguridad no cardiovascular global de las tienopiridinas, la mayoría de los datos observacionales apoyan una seguridad superior del clopidogrel comparado con ticlopidina, ya que ésta ha sido implicada en casos mortales y no mortales de discrasias sanguíneas con una frecuencia mucho mayor que el clopidogrel.³ La evaluación de los eventos no cardiovasculares se encuentra más allá del alcance de este trabajo, dada la pequeña muestra global de estudios y eventos incluidos lo que limita gravemente cualquier conclusión confiable sobre este problema. Por lo tanto, se debe tener mucha precaución al extrapolar los hallazgos específicos de esta revisión al ejercicio clínico, recordando que incluso un incremento leve en el riesgo de púrpura trombocitopénica trombótica, la cual tiene letalidad elevada, puede tener consecuencias ominosas.^37,38 Más aun, la relevancia de la seguridad hematológica de las tienopiridinas depende también de la utilidad potencial de continuar a largo plazo este tratamiento antiagregante. En este sentido, una alternativa bien tolerada y segura a la ticlopidina sería fácilmente elegible para un tratamiento que dure meses o incluso años, como lo recomiendan algunos autores para la prótesis endovascular revestida con drogas.²⁵


Vías y posibilidades futuras de investigación y análisis

La terapéutica cardiovascular a través de un catéter ha visto cambios trascendentales en los últimos años y es probable que este fenómeno continúe en el futuro cercano. En efecto, la implantación de prótesis endovasculares coronarias, la cual se acompañó inicialmente por tasas altas de trombosis aguda e infarto de miocardio, puede ser realizada en la actualidad sin peligro administrando tratamiento antiagregante plaquetario oral doble.^1,2 En este contexto, los inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa por vía intravenosa ofrecen mejor eficacia antitrombótica ampliada.²⁴ La ticlopidina fue la primera tienopiridina evaluada con éxito en las prótesis endovasculares coronarias, pero en la actualidad ha sido sustituida en gran parte por el clopidogrel debido a su mayor seguridad hematológica, a pesar de la falta de un megaensayo de potencia suficiente.^3,39 No obstante, se sigue utilizando comúnmente ticlopidina en circunstancias específicas, ya sea por su menor costo, alergia al clopidogrel o por la falta de aprobación formal del clopidogrel por las autoridades sanitarias.

Sin embargo, se sigue debatiendo la dosis exacta y el régimen de administración del clopidogrel. La mayoría de los datos, incluido este metanálisis, apoyan la eficacia y la seguridad superiores de una dosis de carga de 4 tabletas (300 mg),²⁵ 8 tabletas (600 mg)^17,31,36 o incluso 12 tabletas (900 mg)^34,35 de clopidogrel administrada tan pronto como sea posible antes de la implantación de la prótesis endovascular coronaria, ya que es posible que una única tableta de 75 mg no tenga la potencia suficiente para ejercer oportunamente su efecto antiagregante, a menos que se instituya el tratamiento con clopidogrel varios días antes de la intervención coronaria. No obstante, se esperan otras pruebas aleatorizadas para estimar exactamente la seguridad y la eficacia de estos nuevos regímenes de carga con dosis muy altas. Datos recientes que compararon abciximab más una dosis de carga de 600 mg de clopidogrel con esta dosis de carga sola mostraron que, aunque la última es segura y eficaz en los pacientes más estables y de bajo riesgo, en los individuos con síndromes coronarios agudos de mayor riesgo los beneficios de los inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa se siguen manteniendo agregados al tratamiento previo antiagregante oral óptimo.³⁶ En la era de la prótesis endovascular revestida con drogas hay informes provisionales de hallazgos similares.⁴⁰ También se propuso la terapia antiagregante oral triple con el agregado de trapidil o cilostazol además de aspirina y tienopiridinas. De hecho, el tratamiento antiagregante triple con aspirina más cilostazol más clopidogrel o ticlopidina arrojó una tasa significativamente menor de trombosis de la prótesis endovascular comparado con un régimen antiagregante doble sobre la base de aspirina y tienopiridinas.⁴ Otras áreas importantes de investigación intensa involucran actualmente a los análogos del clopidogrel capaces de superar el problema de la resistencia individual a esta droga. Por último, recientemente se informaron resultados promisorios para la implantación de prótesis endovasculares que capturan células CD34-positivas, las cuales dejan la esperanza de un tratamiento antiagregante de droga única con aspirina gracias a su menor trombogenicidad.⁴²


Conclusiones

Este trabajo sugiere que el tratamiento con clopidogrel que incluye un régimen de carga de por lo menos 150 mg, pero posiblemente 300 mg o incluso 600 mg, se asocia con un riesgo menor de muerte o infarto de miocardio en comparación con la ticlopidina en los pacientes en los que se implanta una prótesis endovascular coronaria. Por el contrario, el tratamiento con clopidogrel sin dosis de carga puede asociarse con un riesgo significativamente mayor de muerte o infarto de miocardio.

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