Autor: Paola Sarchielli Columnista Experto de SIIC Artículos publicados por Paola Sarchielli

Conclusión breve
Uno de los principales mecanismos patogénicos de las crisis migrañosas es la activación de las vías trigeminovasculares, que constituyen el blanco terapéutico de diversos fármacos efectivos para tratar la migraña. Algunos datos recientes sustentan la presencia de eventos inflamatorios transitorios, autolimitados, de origen neurogénico, subsiguientes a la activación trigeminovascular, los que pueden ser antagonizados mediante opciones terapéuticas establecidas o experimentales para la migraña aguda.

Resumen

Se considera que la activación de las vías trigeminovasculares desempeña un papel crucial en la inducción y el mantenimiento de la crisis migrañosa y se ha propuesto que la inflamación neurogénica, consecutiva a dicha activación, es uno de los mecanismos patogénicos principales de la cefalea. La liberación del péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP) y la producción de óxido nítrico (NO) son los eventos más importantes del proceso inflamatorio neurogénico subyacente a la fase de dolor de la migraña. Los hallazgos firmes provenientes de modelos animales y de la investigación clínica se centran en los agentes antimigrañosos que limitan los eventos inducidos por la activación de las neuronas trigeminales, en particular, la liberación de CGRP y la vasodilatación a nivel meníngeo. Tales compuestos incluyen fármacos efectivos para el tratamiento agudo de la migraña, como los triptanos, los derivados del cornezuelo de centeno, los agentes antiinflamatorios no esteroides o los inhibidores de la ciclooxigenasa 2 (COX-2), y también los medicamentos preventivos antimigrañosos, como el valproato, el topiramato y la toxina botulínica tipo A. Además, algunos compuestos que eliminan la crisis migrañosa al actuar específicamente sobre el CGRP mostraron resultados promisorios en ensayos clínicos recientes. Existen datos crecientes sobre la presencia de fenómenos inflamatorios transitorios, secundarios a la activación trigeminovascular, que comprenden el aumento temporal de algunas citoquinas proinflamatorias, moléculas de adhesión e interleuquina 8 (IL-8), el incremento del factor nuclear kappa B (NFκB) y el aumento de la sintasa de óxido nítrico inducible (iNOS). De acuerdo con estos hallazgos, los fármacos con efecto sobre la respuesta inflamatoria, que inhiban selectivamente la transcripción mediada por el NFκB o la expresión de genes proinflamatorios, representan estrategias promisorias para el tratamiento de la migraña.

Palabras clave
activación trigeminovascular, inflamación neurogénica, péptido relacionado genéticamente con la calcitonina, eventos inflamatorios mediados por el factor nuclear kB

Clasificación en siicsalud
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Especialidades
Principal: Neurología, 
Relacionadas: Bioquímica, Diagnóstico por Laboratorio, Medicina Interna, 

Enviar correspondencia a:
Paola Sarchielli, Neurologic Clinic, Department of Medical and Surgical Specialties and Public Health, University of Perugia, Ospedale S. Maria della Misericordia, 06156, Perugia, Italia

Patrocinio y reconocimiento
A John A. Toomey, por la edición de la versión en inglés, y a Marisa M. Morson por su ayuda técnica.

Focus on Migraine: Consolidated Acquisitions and New Insights on Trigeminovascular Activation and Neurogenic Inflammation

Abstract
Activation of the trigeminovascular system is thought to play a pivotal role in the induction and maintenance of migraine attack. Neurogenic inflammation consequent to its activation has been proposed as a central pathogenic mechanism for migraine. Calcitonin gene-related peptide (CGRP) release and nitric oxide (NO) production are the most relevant events in neurogenic inflammation underlying the headache phase of migraine. Strong evidence in animal models and clinical investigation have focused on anti-migraine compounds that limit events induced by activation of trigeminal neurons, in particular, CGRP release and meningeal vasodilation. They include effective drugs for acute migraine treatment, such as triptans, ergot derivatives, non-steroidal anti-inflammatory drugs, cyclooxygenase (COX)-2 inhibitors, and also anti-migraine preventive drugs, such as valproate, topiramate and botulinum toxin type A. Moreover, compounds that abort migraine attack by precisely targeting CGRP have recently shown promising results in clinical trials. Accumulating data support the occurrence of transitory inflammatory events consequent to trigeminovascular activation involving a transient increase of some proinflammatory cytokines, adhesion molecules and interleukin (IL)-8, the enhancement of nuclear factor kappa B (NFκB) activity and up-regulation of inducible NO synthase (iNOS). Based on these findings, drugs targeting the inflammatory response by selective inhibition of NFκB-driven transcription or downstream proinflammatory gene expression offer promising approaches to the treatment of migraine.

Key words
trigeminovascular activation, neurogenic inflammation, calcitonin gene-related peptide, nuclear factor kB mediated inflammatory events

Artículo completo
Introducción

La activación trigeminovascular es uno de los mecanismos patogénicos bien establecidos y mejor definidos de las crisis migrañosas.^1,2 Las observaciones realizadas en estudios preclínicos establecieron que la activación de las fibras sensitivas trigeminales resulta en inflamación neurogénica dolorosa de los vasos meníngeos (a nivel dural), la cual es mediada por la liberación de neuropéptidos sensitivos y se caracteriza por extravasación de proteínas plasmáticas, vasodilatación, activación plaquetaria y desgranulación de los mastocitos.^3,4 Aunque esta respuesta inflamatoria de origen neural parece estar asociada con mecanismos independientes de la taquinina en los roedores, tales mecanismos tendrían escasa o ninguna participación en especies de mamíferos, incluidos los seres humanos, en los cuales la vasodilatación neurogénica estaría mediada mayormente por el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP).⁵

En la presente revisión analizamos algunos de los conocimientos más trascendentes respecto de la activación trigeminovascular y la inflamación neurogénica, obtenidos tanto en modelos animales como en seres humanos. La investigación de los autores, relativa a estos temas, se integrará con las nociones de otros investigadores, de acuerdo con un enfoque novedoso según el cual la vasodilatación neurogénica dolorosa de los vasos meníngeos no constituye un mero fenómeno “estéril”, sino que, por el contrario, es un componente fundamental del proceso inflamatorio durante la fase de dolor de la migraña.


Los neuropéptidos sensitivos de las vías trigeminales y la migraña

Sobre la base del hallazgo de niveles incrementados de CGRP en muestras de sangre provenientes de la vena yugular externa y de la circulación general, en pacientes adultos y jóvenes con migraña, durante las crisis, esa sustancia fue señalada como el marcador más específico de activación de las vías trigeminovasculares en dicha afección.^6-9 Tal aumento se produce en ausencia de modificación de ciertos marcadores de activación de los sistemas parasimpático o simpático, como el péptido intestinal vasoactivo (VIP) y el neuropéptido Y, respectivamente.

Nuestro grupo también halló elevación del CGRP y de la neuroquinina A (NKA) en sangre extraída de la vena yugular interna durante las crisis, en pacientes con migraña sin aura (MSA), en comparación con los períodos libres de cefalea; este hecho apoya la liberación de neurotransmisores no sólo en la circulación extracraneal, sino también en la intracraneal.¹⁰ Además, hallazgos adicionales de Ashina y col.¹¹ sugieren el aumento de los valores del CGRP incluso en sangre venosa obtenida a nivel cubital, en pacientes migrañosos examinados durante los períodos sin cefalea, lo cual fue atribuido a alteración prolongada o permanente del control vascular neurogénico, en las personas que sufren migrañas.

De manera inesperada, resultados recientes comunicados por el grupo de Olesen, no respaldaron la existencia de diferencias significativas en los niveles de CGRP en muestras de sangre de las venas yugular externa o cubital, ya sea durante las crisis de MSA o entre ellas, o entre dichos sitios de extracción.¹² En consecuencia, los autores concluyeron que los hallazgos previos de incremento del CGRP en sangre extraída de las venas cubital o yugular externa no pudieron ser confirmados y que ese compuesto no puede utilizarse como marcador biológico para validar modelos animales o humanos de migraña.

No obstante, esa sólida afirmación no descarta el incremento del neuropéptido sensitivo en sangre de la vena yugular interna, durante las crisis, tal como lo demostró nuestro grupo; tampoco resta trascendencia a la participación del CGRP en la migraña, que es sustentada por la efectividad de los antagonistas de dicho compuesto para el tratamiento agudo de las crisis migrañosas, demostrada en ensayos clínicos.^13,14

Si bien la ausencia de cambio en los niveles de VIP, tanto en sangre venosa yugular externa como interna, es un hallazgo habitual en las crisis migrañosas, nuestro grupo presentó pruebas recientes que demuestran un aumento de ese péptido, vinculado con el sistema parasimpático, en un subgrupo de pacientes con migraña acompañada de signos autonómicos (enrojecimiento facial, lagrimeo, rinorrea y obstrucción nasal), durante las crisis, como expresión de la activación del reflejo trigeminal-parasimpático; esos individuos mostraron mejor respuesta a los triptanos.¹⁵ Este hallazgo clínico, relacionado con un nuevo miembro de la familia de los triptanos, el rizatriptán, concuerda con observaciones previas acerca de la manifestación más frecuente de signos autonómicos durante la fase de cefalea, en las personas con respuesta terapéutica satisfactoria al sumatriptán.^16,17 En nuestro trabajo, ninguno de los sujetos con mal resultado clínico luego de la administración de rizatriptán había presentado signos autonómicos durante las crisis. Previamente a la administración del rizatriptán se confirmaron valores más bajos de CGRP y NKA, y ausencia de detección de VIP, en muestras de sangre venosa yugular de dichas personas, en comparación con los pacientes con respuesta terapéutica; luego del tratamiento, el primer grupo no mostró reducción de los niveles de los neuropéptidos mencionados, hecho que sí se observó en presencia de beneficio clínico.

Los resultados descritos proporcionan el correlato bioquímico y clínico para la falta o inadecuación de la respuesta a uno de los triptanos, aspecto que debería investigarse en pacientes independientemente de su respuesta a otros miembros de la familia de los antagonistas de los receptores 5-HT_1B/1D.


Participación del óxido nítrico en la activación trigeminovascular

Un mecanismo adicional, a través del cual el CGRP ejerce su efecto vasodilatador y, quizás, algésico, es la estimulación de la formación y la liberación de óxido nítrico (NO) endotelial. Este mediador gaseoso, que posee una vida media de pocos segundos, ha sido considerado durante varios años como la principal molécula responsable de la migraña.¹⁸ Contrariamente, otras pruebas sustentan el papel primordial del NO, tanto endógeno como exógeno, en la inducción del CGRP.^19,20 Esta conclusión se obtuvo al emplear dadores de NO, que representan el modelo más confiable de inducción de migraña en los seres humanos.²⁰

Los dadores de NO, en particular, el trinitrato de glicerol (GTN), pueden inducir cefalea precoz y desencadenar migraña tardía en pacientes migrañosos, pero no en personas que no sufren migraña.^21,22 De acuerdo con este modelo, las concentraciones plamáticas de CGRP se correlacionan con la cronología y la gravedad de la crisis precipitada por el GTN y tienen relación inversa con la liberación de serotonina.²³ Otras pruebas adicionales que avalan el papel central desempeñado por el NO en la migraña son el aumento de producción de dicha sustancia en pacientes con esa afección, entre las crisis y durante su curso, y el alivio de la cefalea en las dos terceras partes de los sujetos a quienes se administra un inhibidor inespecífico de la sintasa de óxido nítrico (NOS).^24-26

Para aclarar la participación del NO en la fisiopatología de las crisis migrañosas, nuestro grupo investigó las modificaciones de sus metabolitos estables, los nitritos, en muestras seriadas de sangre, extraídas de la vena yugular interna, en pacientes con MSA, durante una crisis.¹⁰ Sus niveles se hallaron elevados durante el episodio, en comparación con el período sin dolor, y presentaron un pico máximo durante la primera hora posterior a la inserción del catéter. Ese incremento tuvo lugar paralelamente al aumento de los neuropéptidos sensitivos CGRP y NKA. Incluso, los niveles de prostaglandina E₂ (PGE₂) y, en menor grado, los de 6-ceto-PGF1α (producto final de la PGI₂) mostraron tendencia a elevarse en las muestras de sangre venosa de la yugular interna en los pacientes examinados durante la crisis de migraña, aunque alcanzaron el valor máximo después de la primera hora y permanecieron más altos varias horas después de la crisis. Los cambios en los valores de nitritos y prostaglandinas fueron seguidos por la modificación de los de los mensajeros intracelulares 3’, 5’-guanosín monofosfato cíclico y 3’, 5’-adenosín monofosfato cíclico (AMPc), respectivamente.

Por consiguiente, estas pruebas indican la activación temprana de la vía del NO, que podría ser potenciada y mantenida por la liberación de los neuropéptidos CGRP y NKA por la red trigeminovascular, y por el aumento tardío de las prostaglandinas, con efecto algésico y vasodilatador, en el curso de la crisis migrañosa. La producción de prostaglandinas sugiere la activación de la vía de la ciclooxigensa (COX), probablemente de origen endotelial, durante el mantenimiento de la fase dolorosa. Este evento puede deberse a los pasos en común entre los sistemas de la COX y de la NOS, al menos en la circulación cerebral, de manera tal que el NO podría promover la síntesis de PGE₂ y de PGI₂. Los hallazgos mencionados también dan fundamento a la política del empleo de la combinación de un triptano con algún agente antiinflamatorio no esteroide, sin efecto específico sobre la COX-1 o la COX-2, o con un inhibidor selectivo de la COX-2, para obtener mayor alivio del dolor y prevenir las recaídas de las crisis migrañosas, como lo demuestran observaciones clínicas recientes.^27,28

La eficacia de los inhibidores selectivos de la COX-2 para el tratamiento de la migraña aguda también fue demostrada últimamente.²⁹ Aunque el rofecoxib, el agente de esta clase más probado en las crisis migrañosas, fue retirado del mercado debido al incremento del riesgo de eventos cardiovasculares, su empleo representa un modelo adecuado para comprender el papel de los inhibidores de la COX-2 en el tratamiento de la migraña, dada su mejor tolerabilidad respecto de los efectos secundarios gastrointestinales.³⁰ De hecho, los datos clínicos son apoyados por hallazgos experimentales, los cuales señalan que el efecto de esta clase de fármacos sobre la transmisión dolorosa trigeminal no se limita al control de la inflamación de origen neural, sino que, además, se extiende hasta el nivel de la neurona de segundo orden de esa vía.³¹

Algunos hallazgos recientes aportaron nuevas perspectivas sobre los mecanismos celulares mediante los cuales el NO induce la síntesis y secreción de CGRP por parte de las neuronas trigeminales. Esos resultados se relacionan con los mecanismos de señalización activados por el NO para estimular de modo coordinado la síntesis y liberación de CGRP, últimamente comprobados in vitro, en cultivos primarios de ganglios trigeminales.³² En dichos cultivos, los dadores de NO indujeron incremento mayor de 4 veces en la liberación de CGRP, comparados con los cultivos no estimulados. De manera similar, resultaron estimuladas la actividad del promotor del CGRP y el aumento de la NOS inducible (iNOS); tales hechos sugirieron la participación de esa isoforma de la NOS, no respaldada por las pruebas experimentales anteriores, y el aumento de la forma constitutiva de la enzima. Debe mencionarse que el tratamiento simultáneo con el fármaco antimigrañoso sumatriptán suprimió en grado considerable la estimulación de la actividad del promotor y la secreción del CGRP, mediadas por el NO.


Los componentes inflamatorios de la respuesta neurogénica

Durante muchos años se ha sostenido la hipótesis de que un proceso inflamatorio estéril en las meninges, de origen neurogénico, secundario a la activación trigeminovascular, puede estar implicado en la generación o el mantenimiento del dolor en las crisis migrañosa, al generar un círculo vicioso.³³ Los primeros modelos experimentales de inflamación neurogénica se centraron en la activación de las células endoteliales de los vasos meníngeos, de las plaquetas en el torrente sanguíneo y de los mastocitos perivasculares, en estrecha asociación con las terminaciones trigeminales en la duramadre.^2,3 No se disponía de pruebas relativas a la participación de la respuesta inflamatoria meníngea, posterior a la activación de las vías trigeminovasculares.

Con el propósito de aclarar este tema, y tomando en consideración que el NO ha sido vinculado con la inflamación y la expresión de citocinas, Reuter y col.³⁴ investigaron las consecuencias tardías de la infusión breve de GTN sobre la aparición de fenómenos inflamatorios meníngeos en un modelo de roedores en el que usaron dosis equiparables con el modelo humano. Dichos autores hallaron un aumento, dependiente de la dosis, del ARNm para la NOS tipo II (iNOS) en la duramadre de las ratas, y aumento de la expresión de la proteína correspondiente, a las 4, a las 6 y a las 10 horas de la infusión de GTN. Los macrófagos residentes en las meninges expresaron brevemente inmunorreactividad para la iNOS. De manera congruente con la aparición de una respuesta inflamatoria tardía, los mismos autores detectaron también inducción de la interleuquina 1β (IL-1β) en la duramadre, a las 2 y a las 6 horas, y mayor expresión de IL-6 por los macrófagos durales, así como niveles aumentados de la última citoquina en el líquido cefalorraquídeo, a las 6 horas de la infusión mencionada.

En un estudio subsiguiente, Reuter y col.³⁵ confirmaron, en el modelo en ratas, el aumento de producción de NO por parte de los macrófagos, posterior a la infusión de GTN; también demostraron que la L-N(6)-(1-iminoetil)-lisina, un inhibidor selectivo de la iNOS, modera la señal del NO, hecho que destaca la importancia de dicha actividad enzimática en la producción tardía de ese compuesto. Después de la infusión de GTN, la expresión de la iNOS por los macrófagos de la duramadre de los roedores fue precedida por actividad significativa del factor de transcripción nuclear kappa B (NF-κB), que desempeña un papel central, bien establecido, en la inducción de la iNOS y el control de la transcripción de proteínas de la fase aguda, incluidas las citoquinas, moléculas de adhesión y enzimas antioxidantes. Ese efecto se reflejó en la reducción de la proteína inhibidora IκBα, que precedió el aumento transcripcional de la iNOS, al igual que la activación del NF-κB.

Sobre la base de los hallazgos experimentales mencionados más arriba, nuestro grupo investigó recientemente la actividad del NF-κB, mediante el ensayo electroforético en gel (EMSA), y la expresión de IκBα, según análisis de inmunotransferencia enzimática (Western blot), en monocitos obtenidos en muestras seriadas de sangre, extraídas de la vena yugular interna, durante las crisis, en pacientes con MSA.³⁶ También se examinó la expresión de la iNOS mediante transcripción inversa de la reacción en cadena de la polimerasa. De este modo, demostramos el aumento transitorio de la actividad del NF-κB en los monocitos de sangre venosa yugular de los participantes, a las 2 y a las 4 horas del comienzo de la crisis (figuras 1 y 2). Por el contrario, se observó una reducción significativa de la expresión de IκBα en los mismos puntos temporales. Este resultado pudo deberse a la ubicuitinación y la degradación rápida de esta proteína, por el complejo IκB cinasa (IKKβ), luego de la disociación de la molécula IκBα-NF-κB, tal como lo demuestra la reducción de su expresión en el momento de mayor actividad del NF-κB. Además, se constató aumento diferido de la iNOS en las mismas células, que alcanzó el pico máximo entre las 4 y las 6 horas posteriores al inicio de la crisis.

Figura 1. Valores del factor nuclear kappa B (NF-κB) monitorizados mediante ensayo electroforético en gel (EMSA), en 1 paciente con migraña sin aura, en diferentes puntos temporales del estudio. La variación de la actividad del NF-κB, controlada con EMSA, en monocitos aislados a partir de muestras de sangre venosa de la yugular interna, se muestra en el autorradiograma. La actividad del NF-κB aumentó 1 hora después del inicio de la crisis, alcanzó el máximo entre las 2 y las 4 horas, y tendió a disminuir al término del episodio.

Figura 2. ARNm para el factor nuclear kappa B (NF-κB) medido por transcripción inversa de la reacción en cadena de la polimerasa, en monocitos de 1 paciente con migraña sin aura, en distintos puntos temporales del estudio.

Nuestros hallazgos concuerdan con los obtenidos en el modelo animal por Reuter y col.,^34,35 aunque los resultados de esos autores se centraron en las alteraciones de los macrófagos residentes en las meninges, en tanto que nosotros extendimos las pruebas de cambios inflamatorios, si bien transitorios, a las células inmunitarias, en particular a aquellas equivalentes a los macrófagos en la circulación general, es decir los monocitos, en sangre venosa yugular de pacientes con MSA, durante crisis espontáneas de migraña. El NF-κB desempeña indudablemente una función central en los eventos inflamatorios transitorios hallados durante las crisis, en los individuos con MSA, ya que ha sido vinculado directamente con la inducción de genes que codifican proteínas integrantes de la cascada inflamatoria.^37,38

Sin embargo, el nivel de regulación del NF-κB depende de circuitos de retroalimentación negativa y positiva, intracelulares y extracelulares, específicos de cada célula.³⁹ De este modo, los eventos inflamatorios inducidos por el NF-κB pueden resultar estables y autoperpetuados, como en ciertas enfermedades inflamatorias o autoinmunes, o pueden ser transitorios, como en el caso de la migraña, tal como lo sugieren nuestros resultados. El aumento del estrés oxidativo y la estimulación de la producción de NO endotelial podrían ser responsables de la activación temprana del NF-κB, durante las crisis migrañosas; en cambio, dicho factor puede ser responsable de una respuesta proinflamatoria transitoria, que incluye el aumento temporal de la expresión de la iNOS, y quizá de la COX, así como de algunas citoquinas proinflamatorias (IL-6 y factor de necrosis tumoral alfa [FNT-α]) y moléculas de adhesión.

En ese sentido, debe mencionarse una investigación reciente realizada por nuestro grupo, que demostró el incremento transitorio de la molécula de adhesión intercelular soluble (sICAM-1) y del FNT-α en sangre de la vena yugular interna, en personas con MSA evaluadas durante una crisis.⁴⁰ Dicho aumento fue seguido del descenso progresivo de los niveles de la sICAM-1 en el transcurso de la crisis (figura 3) y de la disminución de la expresión del antígeno asociado a la función leucocitaria 1 (LFA-1) por parte de los linfocitos, hechos que apoyaron la hipótesis de la autolimitación de los eventos inflamatorios durante los episodios migrañosos.

Figura 3. Variación de los niveles de la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1) (ng/ml), en diferentes puntos temporales, en muestras de sangre de la vena yugular interna, de cada paciente con migraña sin aura.

Un hallazgo adicional de nuestro grupo, compatible con la teoría de la respuesta inflamatoria temporal durante las crisis de migraña, fue la demostración del aumento transitorio de los niveles de IL 8 (figura 4), asociado con la elevación del CGRP y del AMPc, en sangre venosa yugular de individuos con MSA, examinados en el momento de las crisis.⁴¹ Tales hallazgos concuerdan con los resultados de investigaciones experimentales, que demostraron que el CGRP activa la expresión del gen de la IL-8, a través del factor de transcripción AP-2, el cual media el proceso de transducción en respuesta al AMPc.⁴² Aunque los valores de IL-8 están aumentados y se comprobó que ese mediador promueve el reclutamiento de leucocitos en las meninges y en la circulación cerebral, resulta poco probable la acumulación de leucocitos secundaria a la inflamación neurogénica. Por sí mismo, este mediador es insuficiente para inducir la infiltración leucocitaria de las meninges y los tejidos perivasculares. Son necesarias otras sustancias, como moléculas de adhesión, metaloproteinasas y citoquinas proinflamatorias, para coordinar una respuesta inflamatoria sostenida.

Figura 4. Gráfico de los valores de interleuquina 8 (IL-8) (pg/ml), medidos en cada punto temporal, en sangre venosa yugular interna de cada paciente con migraña sin aura, examinado durante la crisis.

Por el contrario, todos los datos recientes obtenidos por nuestro grupo destacan la disminución de las citoquinas proinflamatorias y de las moléculas de adhesión, luego de su aumento transitorio, así como la disminución de la expresión del LFA linfocitario, asociadas con el incremento de la producción de NO y la elevación simultánea de la IL-8 (a las 4 y a las 6 horas). Todas estas modificaciones pueden sumarse para contrarrestar la migración transvascular de leucocitos a nivel meníngeo durante las crisis migrañosas, acorde al modelo de inflamación neurogénica, secundaria a la activación trigeminovascular.

La demostración de los eventos inflamatorios consecutivos a la activación del NF-κB, promovió la hipótesis de que ciertos fármacos con acción sobre tales eventos, es decir, que inhiban selectivamente la transcripción mediada por el factor mencionado o que reduzcan la expresión de genes proinflamatorios, ofrecerían una perspectiva terapéutica promisoria para la migraña. En ese sentido, Reuter y col.³⁵ destacaron dos opciones de tratamiento. Se reconoció que la aspirina, el fármaco antiinflamatorio más ampliamente usado para tratar la migraña aguda, bloquea la actividad del complejo IKKβ, además de ejercer efecto inhibitorio sobre la actividad de la COX. Como dato de interés, los derivados acetilado y no acetilado del ácido salicílico, en niveles con acción antiinflamatoria en cultivos, limitan la disponibilidad del NF-κB para la activación transcripcional.⁴³ La partenolida, agente que reduce la frecuencia de los episodios de migraña cuando se administra como tratamiento profiláctico, también inhibe la activación de la proteína IκB, de modo semejante a otras lactonas sesquiterpénicas.^44-46 Además, puede disminuir la transcripción mediada por el NF-κB, a través de la alquilación de los homodímeros p65, lo cual impide su transactivación.⁴⁷


Conclusiones

Los datos de investigaciones recientes proponen un mecanismo neural según el cual el flujo sanguíneo extracraneal se acopla con eventos cerebrales y puede tanto explicar la vasodilatación presente en la cefalea como vincular la intensa actividad metabólica cerebral con la transmisión del estímulo doloroso por el nervio trigémino.^48,49 Una cantidad creciente de pruebas señaló el papel fundamental del CGRP en la fisiopatología de las crisis de migraña. El CGRP es liberado durante el episodio migrañoso en las terminaciones periféricas de nociceptores primarios perivasculares, en las meninges, y estimula la vasodilatación. La hipótesis actual sugiere que el CGRP y la vasodilatación meníngea relacionada producen la activación y la sensibilización de las neuronas trigeminales, lo que origina la cefalea de características migrañosas.⁵⁰ La función central desempeñada por este neuropéptido lo convierte en uno de los objetivos más importantes del tratamiento para la migraña.⁵¹

Algunos estudios de fase preclínica mostraron que ciertos fármacos para el tratamiento agudo de la migraña, como los derivados del cornezuelo de centeno, los triptanos, los opioides, la indometacina y, más recientemente, los agentes inhibidores de la COX-2, así como medicamentos preventivos, como el valproato y el topiramato, limitan la liberación de CGRP y la producción de NO. Este efecto ha sido interpretado como uno de los posibles mecanismos de acción responsables de la eficacia clínica de esos fármacos.^52-56 Por el contrario, otros agentes como los antagonistas de los receptores NK1 y los inhibidores de la endotelina, que redujeron la inflamación neurogénica en estudios preclínicos, no resultaron eficaces como tratamiento agudo de la migraña en los ensayos clínicos.^57-59

Otras pruebas experimentales últimas han sugerido que la efectividad de la toxina botulínica tipo A para aliviar la migraña puede deberse, al menos parcialmente, a su capacidad para suprimir la liberación del CGRP por parte de las neuronas trigeminales activadas ⁵⁹

Además, algunos estudios preclínicos recientes, basados en modelos de migraña que permiten anticipar la actividad antimigrañosa, han demostrado que el potente antagonista BIBN4096BS, el cual actúa preferentemente sobre los receptores CGRP-1, posee gran potencial antimigrañoso ^60-62 . Este efecto puede deberse a su capacidad para bloquear no solo la vasodilatación, sino también la transmisión neuronal, según lo observado en los modelos experimentales de migraña ^63-65

Sobre la base de estos hallazgos preclínicos promisorios, el bloqueo de los receptores para CGRP mediante el compuesto BIBN4096BS fue probado en seres humanos y se informó que resulta eficaz como estrategia antimigrañosa en un cuadro agudo, por lo que representa un nuevo enfoque, más específico, para el tratamiento de las crisis, con perfiles de seguridad y tolerabilidad aceptables.⁶⁶ En especial, la ausencia de efecto vasoconstrictor ofrece la posibilidad real de una opción terapéutica para la migraña aguda en los pacientes con riesgo cardiovascular y cerebrovascular.⁶⁷

Sin embargo, ciertos datos recientes revelaron que ni la aplicación tópica en las meninges ni la administración sistémica del CGRP son capaces de activar o de sensibilizar los receptores meníngeos para el dolor, aunque pueden causar incremento significativo del flujo sanguíneo dural en las ratas; estos hechos sugieren que los efectos del CGRP sobre las meninges, incluida la vasodilatación, son insuficientes para activar o sensibilizar los nociceptores meníngeos.⁶⁸ Los hallazgos descritos pueden tener trascendencia en la fisiopatología de la migraña y en la interpretación de los mecanismos de acción de los fármacos antimigrañosos, que deberán ser aclarados por futuras investigaciones.

Bibliografía del artículo
1. Silberstein SD. Migraine pathophysiology and its clinical implications. Cephalalgia 24(Suppl 2):2-7, 2004.
2. Buzzi MG, Moskowitz MA.The trigemino-vascular system and migraine. Pathol Biol (Paris) 40(4):313-7, 1992.
3. May A, Goadsby PJ. The trigeminovascular system in humans: pathophysiologic implications for primary headache syndromes of the neural influences on the cerebral circulation. J Cereb Blood Flow Metab 19(2):115-27, 1999.
4. Williamson DJ, Hargreaves RJ. Neurogenic inflammation in the context of migraine. Microsc Res Tech 53(3):167-78, 2001.
5. Geppetti P, Capone JG, Trevisani M, Nicoletti P, Zagli G, Tola MR. CGRP and migraine: neurogenic inflammation revisited. J Headache Pain 6(2):61-70, 2005.
6. Goadsby PJ, Edvinsson L, Ekman R. Vasoactive peptide release in the extracerebral circulation of humans during migraine headache. Ann Neurol 28(2):183-7, 1990.
7. Goadsby PJ, Edvinsson L. The trigeminovascular system and migraine: studies characterizing cerebrovascular and neuropeptide changes seen in humans and cats. Ann Neurol 33(1):48-56, 1193.
8. Goadsby P. Neuropeptides and migraine: a useful biological marker? Cephalalgia 15(5):333-4, 1995.
9. Gallai V, Sarchielli P, Floridi A, et al. Vasoactive peptide levels in the plasma of young migraine patients with and without aura assessed both interictally and ictally. Cephalalgia 15(5):384-90, 1995.
10. Sarchielli P, Alberti A, Codini M, Floridi A, Gallai V. Nitric oxide metabolites, prostaglandins and trigeminal vasoactive peptides in internal jugular vein blood during spontaneous migraine attacks. Cephalalgia 20(10):907-18, 2000.
11. Ashina M, Bendtsen L, Jensen R, Schifter S, Olesen J. Evidence for increased plasma levels of calcitonin gene-related peptide in migraine outside of attacks. Pain 86(1-2):133-8, 2000.
12. Tvedskov JF, Lipka K, Ashina M, Iversen HK, Schifter S, Olesen J. No increase of calcitonin gene-related peptide in jugular blood during migraine. Ann Neurol 58(4):561-8, 2005.
13. Edvinsson L. New therapeutic target in primary headaches - blocking the CGRP receptor. Expert Opin Ther Targets 7(3):377-83, 2003.
14. Edvinsson L. Clinical data on the CGRP antagonist BIBN4096BS for treatment of migraine attacks. CNS Drug Rev 11(1):69-76, 2005.
15. Sarchielli P, Pini LA, Zanchin G, et al. Clinical-biochemical correlates of migraine attacks in rizatriptan responders and non-responders. Cephalalgia 26(3):257-65, 2006.
16. Barbanti P, Fabbrini G, Pesare M, Vanacore N, Cerbo R. Unilateral cranial autonomic symptoms in migraine. Cephalalgia 22(4):256-9, 2002.
17 Barbanti P, Fabbrini G, Vanacore N, Pesare M, Buzzi MG. Sumatriptan in migraine with unilateral cranial autonomic symptoms: an open study. Headache 43(4):400-3, 2003.
18. Thomsen LL, Olesen J. Nitric oxide in primary headaches. Curr Opin Neurol 14(3):315-21, 2001.
19. Akerman S, Williamson DJ, Kaube H, Goadsby PJ. Nitric oxide synthase inhibitors can antagonize neurogenic and calcitonin gene-related peptide induced dilation of dural meningeal vessels. Br J Pharmacol 137(1):62-8, 2002.
20. Bellamy J, Bowen EJ, Russo AF, Durham PL. Nitric oxide regulation of calcitonin gene-related peptide gene expression in rat trigeminal ganglia neurons. Eur J Neurosci 23(8):2057-66, 2006.
21. Iversen HK. Experimental headache in humans. Cephalalgia 15(4):281-7, 1995.
22. Thomsen LL. Investigations into the role of nitric oxide and the large intracranial arteries in migraine headache. Cephalalgia 17(8):873-95, 1997.
23. Juhasz G, Zsombok T, Modos EA, et al. NO-induced migraine attack: strong increase in plasma calcitonin gene-related peptide (CGRP) concentration and negative correlation with platelet serotonin release. Pain 106(3):461-70, 2003.
24. D'Amico D, Ferraris A, Leone M, et al. Increased plasma nitrites in migraine and cluster headache patients in interictal period: basal hyperactivity of L-arginine-NO pathway? Cephalalgia 22(1):33-6, 2002.
25. Shukla R, Barthwal MK, Srivastava N, et al. Blood nitrite levels in patients with migraine during headache-free period. Headache 41(5):475-81, 2001.
26. Lassen LH, Ashina M, Christiansen I, Ulrich V, Olesen J. Nitric oxide synthase inhibition in migraine. Lancet 349(9049):401-2, 1997.
27. Krymchantowski AV, Barbosa JS. Rizatriptan combined with rofecoxib vs. rizatriptan for the acute treatment of migraine: an open label pilot study: Cephalalgia 22(4):309-12, 2002.
28. Krymchantowski AV, Bigal ME. Rizatriptan versus rizatriptan plus rofecoxib versus rizatriptan plus tolfenamic acid in the acute treatment of migraine. BMC Neurol 4:10, 2004.
29. Saper J, Dahlof C, So Y, et al; Rofecoxib Protocol 162 Study Group. Rofecoxib in the acute treatment of migraine: a randomized controlled clinical trial. Headache 46(2):264-75, 2006.
30. Krymchantowski AV, Bigal ME. Rofecoxib in migraine. Expert Rev Neurother 5(1):55-61, 2005.
31. Schuh-Hofer S, Tayefeh M, Reuter U, Dirnagl U, Arnold G. Effects of parecoxib on plasma protein extravasation and c-fos expression in the rat. Headache 46(2):276-85, 2006.
32. Durham PL, Russo AF. Stimulation of the calcitonin gene-related peptide enhancer by mitogen-activated protein kinases and repression by an antimigraine drug in trigeminal ganglia neurons. J Neurosci 23(3):807-15, 2003.
33. Edvinsson L, Uddman R. Neurobiology in primary headaches. Brain Res Brain Res Rev 48(3):438-56, 2005.
34. Reuter U, Bolay H, Jansen-Olesen I, et al. Delayed inflammation in rat meninges: implications for migraine pathophysiology. Brain 124(Pt 12):2490-2502, 2001.
35. Reuter U, Chiarugi A, Bolay H, Moskowitz MA. Nuclear factor-kappaB as a molecular target for migraine therapy. Ann Neurol 51(4):507-16, 2002.
36. Sarchielli P, Floridi A, Mancini M, et al. NF-kappaB activity and iNOS expression in monocytes from internal jugular blood of migraine without aura patients during attacks. Cephalalgia 26(9):1071-79, 2006.
37. Chen F, Demers LM, Shi X. Upstream signal transduction of NF-kappaB activation. Curr Drug Targets Inflamm Allergy 1(2):137-49, 2002.
38. Tian B, Brasier AR. Identification of a nuclear factor kappa B-dependent gene network. Recent Prog Horm Res 58:95-130, 2003.
39. Connelly L, Palacios-Callender M, Ameixa C, Moncada S, Hobbs AJ. Biphasic regulation of NF-kappa B activity underlies the pro- and anti-inflammatory actions of nitric oxide. J Immunol 166(6):3873-81, 2001.
40. Sarchielli P, Alberti A, Baldi A, et al. Proinflammatory cytokines, adhesion molecules, and lymphocyte integrin expression in the internal jugular blood of migraine patients without aura assessed ictally. Headache 46(2):200-7, 2006.
41. Sarchielli P, Alberti A, Vaianella L, et al. Chemokine levels in the jugular venous blood of migraine without aura patients during attacks. Headache 44(10):961-8, 2004.
42. Tran MT, Ritchie MH, Lausch RN, Oakes JE. Calcitonin gene-related peptide induces IL-8 synthesis in human corneal epithelial cells. J Immunol 164(8):4307-12, 2000.
43. Amann R, Peskar BA. Anti-inflammatory effects of aspirin and sodium salicylate. Eur J Pharmacol 447(1):1-9, 2002.
44. Vogler BK, Pittler MH, Ernst E. Feverfew as a preventive treatment for migraine: a systematic review. Cephalalgia 18:704-8, 1998.
45. Pfaffenrath V, Diener HC, Fischer M, Friede M, Henneicke-von Zepelin HH; Investigators. The efficacy and safety of Tanacetum parthenium (feverfew) in migraine prophylaxis--a double-blind, multicentre, randomized placebo-controlled dose-response study. Cephalalgia 22(7):523-32, 2002.
46. Diener HC, Pfaffenrath V, Schnitker J, Friede M, Henneicke-von Zepelin HH. Efficacy and safety of 6.25 mg t.i.d. feverfew CO2-extract (MIG-99) in migraine prevention--a randomized, double-blind, multicentre, placebo-controlled study. Cephalalgia 25(11):1031-41, 2005.
47. Bremner P, Heinrich M. Natural products as targeted modulators of the nuclear factor-kappaB pathway. J Pharm Pharmacol 54(4):453-72, 2002.
48. Bolay H, Reuter U, Dunn AK, Huang Z, Boas DA, Moskowitz MA. Intrinsic brain activity triggers trigeminal meningeal afferents in a migraine model. Nat Med 8(2):136-42, 2002.
49. Dalkara T, Zervas NT, Moskowitz MA. From spreading depression to the trigeminovascular system. Neurol Sci 27 Suppl 2:S86-90, 2006.
50. Arulmani U, Maassenvandenbrink A, Villalon CM, Saxena PR. Calcitonin gene-related peptide and its role in migraine pathophysiology. Eur J Pharmacol 500(1-3):315-30, 2004.
51. Durham PL. Calcitonin gene-related peptide (CGRP) and migraine. Headache 46 Suppl 1:S3-8, 2006.
52. Durham P, Russo A. New insights into the molecular actions of serotonergic antimigraine drugs. Pharmacol Ther 94(1-2):77-92, 2002.
53. Peroutka SJ. Neurogenic inflammation and migraine: implications for the therapeutics. Mol Interv 5(5):304-11, 2005.
54. Cutrer FM, Moskowitz MA. Wolff Award 1996. The actions of valproate and neurosteroids in a model of trigeminal pain. Headache 36(10):579-85, 1996.
55. Akerman S, Goadsby PJ. Topiramate inhibits trigeminovascular activation: an intravital microscopy study. Br J Pharmacol 146(1):7-14, 2005.
56. Akerman S, Williamson DJ, Kaube H, Goadsby PJ. The effect of anti-migraine compounds on nitric oxide-induced dilation of dural meningeal vessels. Eur J Pharmacol 452(2):223-8, 2002.
57. Goldstein DJ, Offen WW, Klein EG, et al. Lanepitant, an NK-1 antagonist, in migraine prevention. Cephalalgia 21(2):102-6, 2001.
58. Diener HC; RPR100893 Study Group. RPR100893, a substance-P antagonist, is not effective in the treatment of migraine attacks. Cephalalgia 23(3):183-5, 2003.
59. May A, Gijsman HJ, Wallnofer A, Jones R, Diener HC, Ferrari MD. Endothelin antagonist bosentan blocks neurogenic inflammation, but is not effective in aborting migraine attacks. Pain 67(2-3):375-8, 1996.
60. Durham PL, Cady R. Regulation of calcitonin gene-related peptide secretion from trigeminal nerve cells by botulinum toxin type A: implications for migraine therapy. Headache 44(1):35-42, 2004.
61. Edvinsson L. Calcitonin gene-related peptide (CGRP) and the pathophysiology of headache: therapeutic implications. CNS Drugs 15(10):745-53, 2001.
62. Taylor CK, Smith DD, Hulce M, Abel PW. Pharmacological characterization of novel CGRP receptor peptide antagonists that are selective for human CGRP receptors. J Pharmacol Exp Ther 2006 Jul 27 [Epub ahead of print]. DOI: 10.1124/jpet.106.108316.
63. Doods H, Hallermayer G, Wu D, et al. Pharmacological profile of BIBN4096BS, the first selective small molecule CGRP antagonist. Br J Pharmacol 129(3):420-3, 2000.
64. Hay DL, Poyner D. The preclinical pharmacology of BIBN4096BS, a CGRP antagonist. Cardiovasc Drug Rev 23(1):31-42, 2005.
65. Brain SD. Calcitonin gene-related peptide (CGRP) antagonists: blockers of neuronal transmission in migraine. Br J Pharmacol 142(7):1053-4, 2004.
66. Olesen J, Diener HC, Husstedt IW, et al; BIBN 4096 BS Clinical Proof of Concept Study Group. Calcitonin gene-related peptide receptor antagonist BIBN 4096 BS for the acute treatment of migraine. N Engl J Med 350(11):1104-10, 2004.
67. Goadsby PJ. Calcitonin gene-related peptide antagonists as treatments of migraine and other primary headaches. Drugs 65(18):2557-67, 2005.
68. Levy D, Burstein R, Strassman AM. Calcitonin gene-related peptide does not excite or sensitize meningeal nociceptors: implications for the pathophysiology of migraine. Ann Neurol 58(5):698-705, 2005.