Autor: Robert M Feldman Columnista Experto de SIIC Artículos publicados por Robert M Feldman

Conclusión breve
La formulación en proporción fija de latanoprost, un análogo de las prostaglandinas, y timolol, un bloqueante de los receptores adrenérgicos beta, es eficaz para reducir la presión intraocular en pacientes con glaucoma de ángulo abierto, y presenta la ventaja adicional de la simpleza de su posología (1 gota, 1 vez por día) y buena tolerabilidad.

Resumen

El glaucoma, la segunda causa más frecuente de amaurosis en todo el mundo, es una enfermedad crónica, incurable. El objetivo principal del tratamiento médico es preservar la visión mediante la reducción de los valores de la presión intraocular (PIO). Actualmente, se utiliza una variedad de agentes que producen hipotensión ocular, pero numerosos pacientes requieren más de un fármaco para lograr la disminución suficiente de la PIO. Esas combinaciones a menudo implican esquemas complejos de administración, con la consiguiente dificultad para su cumplimiento por parte de los pacientes; tales inconvenientes pueden obviarse con el uso de formulaciones combinadas en proporción preestablecida. La solución oftálmica que contiene la combinación en proporción fija (CPF) de latanoprost (una prostaglandina) al 0.005% y timolol (un betabloqueante) al 0.5%, cuya posología es 1 gota, 1 vez por día, combina dos mecanismos de acción para disminuir la PIO. El latanoprost actúa fundamentalemente a través del incremento del flujo de salida uveoescleral, mientras que el timolol reduce la velocidad de producción de humor acuoso por el epitelio ciliar. Algunos ensayos clínicos demostraron que dicha CPF es tan eficaz para disminuir la PIO como el uso paralelo de sus componentes, y que su efecto es equiparable o superior al de otras combinaciones, en proporción fija o no. Además, posee un perfil de seguridad favorable, equivalente al de sus principios activos individuales. Debido a la conveniencia de la administración 1 sola vez al día, la CPF descrita constituye una opción segura y eficaz para los individuos que no pueden lograr el descenso adecuado de la PIO mediante la monoterapia.

Palabras clave
Latanoprost, Timolol, Combinación fija, Glaucoma, Hipertensión ocular

Clasificación en siicsalud
Artículos originales> Expertos del Mundo>
página www.siicsalud.com/des/expertos.php/85712

Especialidades
Principal: Oftalmología, 
Relacionadas: Farmacología, Medicina Farmacéutica, Medicina Interna, 

Enviar correspondencia a:
Robert M Feldman, The Hermann Eye Center, TX 77030, Houston, EE.UU.

Patrocinio y reconocimiento
Pfizer Inc. proporcionó el apoyo financiero para la realización de este trabajo.

Fixed-Combination Latanoprost and Timolol in the Treatment of Open-Angle Glaucoma and Ocular Hypertension: An Update

Abstract
Glaucoma, the second leading cause of blindness worldwide, is a chronic, incurable disease. The principal aim of medical treatment is to preserve vision through reduction in levels of intraocular pressure (IOP). A variety of ocular hypotensive agents are currently in use, with many patients requiring more than 1 drug to achieve sufficient lowering of IOP. These combinations often entail complex scheduling, with resultant difficulties in patient compliance that may be obviated through the use of fixed combination (FC) formulations. The FC ophthalmic solution containing 0.005% latanoprost, a prostaglandin, and 0.5% timolol, a β-blocker, administered as one drop once-daily, combines two mechanisms of action to reduce IOP. Latanoprost acts principally through increasing uveoscleral outflow, while timolol decreases the rate of production of aqueous humor by the ciliary epithelium. Clinical trials have demonstrated that FC latanoprost/timolol is as effective in lowering IOP as the concomitant use of its two constituents, and is equivalent or superior to other available fixed or unfixed combinations. Moreover, it has a favorable safety profile, equivalent to that of its individual components. Given the convenience of once-daily dosing, this FC formulation provides a safe and effective option for patients who cannot achieve adequate lowering of IOP through monotherapy.

Key words
Latanoprost, Timolol, Fixed-combination, Glaucoma, Ocular hypertension

Artículo completo
Introducción

El glaucoma es la segunda causa principal de amaurosis en el mundo.¹ Debido al envejecimiento de la población mundial y al hecho de que la edad constituye un factor de riesgo importante para la aparición de glaucoma, se estima que la prevalencia global de dicha afección alcanzará los 60 millones de personas en 2010 y se incrementará a cerca de 80 millones hacia el año 2020.^2,3 Aproximadamente tres cuartas partes de esos casos serán glaucoma de ángulo abierto, y el resto, su variante de ángulo cerrado.^2,3 Aunque no existe ninguna alternativa terapéutica curativa para el primer tipo de glaucoma, el tratamiento puede atenuar las consecuencias de la enfermedad. Su objetivo primordial es preservar la visión mediante la reducción de la presión intraocular (PIO), en grado suficiente para evitar la progresión de la neuropatía óptica;⁴ este enfoque es apropiado, independientemente del valor absoluto de la PIO del paciente.²

Durante la última década se desarrollaron numerosas clases nuevas de agentes farmacológicos de aplicación tópica, efectivos para disminuir la PIO. Con anterioridad, el tipo de medicación usado más frecuentemente eran los bloqueadores de receptores adrenérgicos beta, cuyo agente representativo principal es el maleato de timolol. Tales fármacos están siendo reemplazados gradualmente por los análogos de las prostaglandinas como tratamiento de primera elección.⁴ La farmacoterapia de segunda elección incluye los inhibidores de la anhidrasa carbónica, como la dorzolamida, y los agonistas adrenérgicos alfa, como el tartrato de brimonidina, mientras que las alternativas de tercera línea comprenden los agentes parasimpaticomiméticos, colinérgicos, como la pilocarpina y el carbacol.^5,6 Estos agentes de segunda y de tercera opción tienden a asociarse con mayor número de efectos secundarios y suele ser necesario administrarlos varias veces por día.⁵

Para los pacientes en quienes el empleo de un solo agente es insuficiente para lograr valores aceptables de PIO, la combinación de fármacos hipotensores ofrece la posibilidad de alcanzar ese objetivo, especialmente debido a que las diversas clases de medicamentos tópicos actúan a través de mecanismos fisiológicos complementarios.^7,8 En teoría, sería posible obtener máxima flexibilidad en el tratamiento mediante la aplicación de los diferentes agentes por separado, lo cual permitiría el ajuste de la dosis de cada uno de ellos según las características de cada paciente individual. En la práctica, sin embargo, la necesidad de múltiples aplicaciones implica considerar cuidadosamente el cumplimiento por parte de los enfermos.^9-11 Las gotas de los diversos agentes terapéuticos deben colocarse con intervalo mínimo de 5 minutos, para permitir su absorción completa¹² y, dado que algunas formulaciones deben administrarse varias veces por día, para pacientes cuya afección es usualmente asintomática, la adhesión al protocolo se torna especialmente problemática.

Estas apreciaciones llevaron a la creación de combinaciones en proporción fija (CPF) de fármacos que reducen la PIO.¹³ Las actualmente en uso incluyen timolol y pilocarpina, dorzolamida y timolol, metipranolol y pilocarpina, brimonidina y timolol, latanoprost y timolol, travoprost y timolol o bimatoprost y timolol.

La presente revisión, que representa la extensión de una discusión previa,¹⁴ se centrará en la CPF de latanoprost al 0.005% con timolol al 0.5%, administrada 1 vez por día, en dosis de 1 gota. Indicada como tratamiento de segunda elección para reducir la PIO en pacientes con glaucoma de ángulo abierto o con hipertensión ocular que han respondido de forma insuficiente a los betabloqueantes, las prostaglandinas u otros fármacos hipotensores oculares, la CPF de latanoprost y timolol se encuentra disponible en aproximadamente 60 países en todo el mundo. Se ha presentado la solicitud de autorización en los EE.UU. Sus dos componentes se utilizan ampliamente como monoterapia: el timolol desde 1978¹⁵ y el latanoprost, primer análogo de prostaglandinas con efecto hipotensor ocular, desde mediados de los ’90.^6,16 Dado que actúan a través de diferentes sistemas de receptores, constituyen una opción lógica como agentes candidatos para el tratamiento combinado. Numerosos estudios confirmaron que esta perspectiva resulta en mayor descenso de la PIO que cuando sus principios activos se usan como monoterapia.^7,17,18


Farmacología

Latanoprost

El latanoprost, una prodroga, es un éster isopropilo sintético del ácido latanoprost, que constituye un análogo de la prostaglandina F2α (Figura 1). Luego de su administración tópica y absorción a través de la córnea, la hidrólisis del grupo éster genera el ácido con actividad biológica; el principio activo es agonista selectivo del receptor prostanoide FP, también activa los receptores EP1 y EP3, pero muestra escasa actividad sobre los tipos EP2, DP, IP y TP.^19,20 En estudios con seres humanos, el efecto del latanoprost sobre la PIO es mediado principalmente por el incremento del flujo de salida uveoescleral.^21-23 Recientemente, Dinslage y col.²⁴ notificaron que el fármaco mencionado podría facilitar dicho flujo de salida posiblemente debido a la modificación de la red trabecular, aunque este efecto es insuficiente para explicar el descenso simultáneo de la PIO. Si bien los mecanismos celulares subyacentes a estos cambios no se esclarecieron completamente, los receptores FP están acoplados a proteína G, cuya respuesta a la unión con el ligando incluye el aumento de segundos mensajeros, como el inositol fosfato y el calcio intracelular, y la activación de la proteína cinasa C.²³ A su vez, estas acciones resultan en inducción de factores de transcripción nucleares, tales como el c-Fos en las células del músculo ciliar,²³ y finalmente en un incremento de la síntesis de las metaloproteinasas de la matriz (MMP) en las células del músculo liso ciliar,²⁵ del epitelio ciliar²⁶ y en los tejidos esclerales.²³ Debido a su efecto degradativo sobre componentes de la matriz extracelular como el colágeno, podría anticiparse que los niveles incrementados de MMP produjeran aumento de los espacios intercelulares, con reducción de la resistencia en la vía uveoescleral; tal disminución del tejido colágeno uveoescleral, inducida por las prostaglandinas, ha sido corroborada.^27,28 Resulta motivo de controversia si la relajación directa del músculo ciliar es parte de la respuesta a los análogos de prostaglandinas, como el latanoprost.^29-31







Aunque se piensa que la disminución de la PIO es el principal mecanismo subyacente por el cual el latanoprost es útil como tratamiento del glaucoma, otras posibilidades incluyen el mantenimiento o el aumento del flujo sanguíneo a nivel de la papila del nervio óptico, y efectos neuroprotectores directos. Con respecto al flujo sanguíneo ocular, los informes son contradictorios.^32,33-37

El latanoprost es efectivo para lograr la reducción de la PIO con variación circadiana, en voluntarios sanos³⁸ así como en pacientes con hipertensión ocular o con glaucoma, ya sea que se lo utilice solo o combinado con el timolol.³⁹ Las pruebas en voluntarios sanos y en individuos asmáticos revelaron la ausencia de efectos sobre la función pulmonar, la presión arterial o la frecuencia cardíaca, y que el latanoprost no mitiga la respuesta broncodilatadora inducida por la estimulación con agentes adrenérgicos beta-2;⁴⁰ además, el tratamiento durante 6 a 12 meses con dicho fármaco no tuvo ninguna consecuencia nociva sobre la integridad de la barrera sangre-humor acuoso.⁴¹


Timolol

El timolol es un bloqueante de los receptores adrenérgicos beta que carece de actividad intrínseca significativa como simpaticomimético, depresor directo de la contractilidad miocárdica o anestésico local.⁴² A pesar de que se lo emplea desde hace largo tiempo como agente hipotensor ocular, todavía no se determinó definitivamente su mecanismo fisiológico de acción. Algunos estudios con voluntarios sanos sugieren que el timolol induce una disminución de la producción de humor acuoso^43,44 y un aumento leve del flujo de salida, pero se considera que este último efecto no es de jerarquía.^45,46 Empleado en forma tópica, el fármaco comienza a reducir la PIO minutos después de su aplicación, con efecto máximo entre las 2 y las 4 horas siguientes y duración de hasta 24 horas;^47-49 la dosis de inicio recomendada es 1 gota, 2 veces por día, pero cuando es posible mantener la PIO dentro de valores satisfactorios, puede cambiarse la dosificación a 1 gota por día.⁴²

El bloqueo de los receptores beta inducido por el timolol puede producir bradicardia en pacientes con cardiopatía, así como broncoespasmo en quienes poseen antecedentes de enfermedad pulmonar constrictiva,^42,50,51 debido al aumento de la resistencia de la vía aérea a la salida de aire.


Farmacocinética

A nivel ocular, la farmacocinética del timolol es esencialmente idéntica cuando se emplea en CPF o como monoterapia, mientras que el área bajo la curva, el tiempo hasta alcanzar la concentración máxima y esta última son aproximadamente el doble en el caso del latanoprost. Esta variación puede deberse a algún efecto del timolol, al reducir la producción total de humor acuoso.⁵² El tiempo medio de eliminación corresponde a 17 minutos y a 3.11 horas, respectivamente, en voluntarios sanos. La biodisponibilidad sistémica del latanoprost, aplicado en forma tópica, es aproximadamente de 45%, en tanto que cerca del 78% del timolol pasa a la circulación general.^53,54


Eficacia clínica

El uso de una CPF de latanoprost y timolol surgió a partir de estudios que demostraron que la administración del latanoprost podía disminuir adicionalmente la PIO en pacientes cuya respuesta era insuficiente al tratamiento estándar con timolol.^55,56 Otros trabajos confirmaron que la administración simultánea de ambos fármacos era superior a la de cada agente por separado.¹⁷ Dichos estudios fueron seguidos por numerosas investigaciones acerca del uso del latanoprost en formulaciones combinadas, en proporción fija o no, tanto con el timolol como con otros agentes;⁵⁷ entre ellas, la actual CPF de latanoprost y timolol ha sido la más exhaustivamente estudiada. Un ensayo a simple ciego, controlado con placebo,⁵⁸ estableció que la máxima reducción de la PIO ocurría 6.4 horas después de la aplicación del medicamento, y que tal descenso se mantenía aún 24 horas y 48 horas después, en magnitud de 9.8 mm Hg y 5.7 mm Hg, respectivamente.

La CPF de latanoprost y timolol se comparó, en ensayos clínicos aleatorizados, con otras estrategias terapéuticas, que incluyeron la administración de sus componentes como monoterapia o en combinación sin proporción preestablecida, y los regímenes mixtos con otros fármacos. Los datos publicados se resumen en la Tabla 1;^59-72 a continuación, se presenta una breve discusión de cada ensayo. En todos los casos, el tratamiento con la CPF se indicó 1 sola vez por día. Debe mencionarse la aparente discrepancia entre el efecto absoluto de los tratamientos, que difieren ampliamente entre los estudios; en general, tal disparidad se debe a que algunas comparaciones se realizaron con respecto a los valores iniciales de la PIO sin tratamiento previo, y otras, en relación con las mediciones en ojos que ya habían recibido tratamiento parcial con medicación. En relación con la importancia clínica, el descenso de tan solo 1 mm Hg de la PIO se ha asociado con 10% de enlentecimiento en la progresión de la enfermedad.^73,74







CPF de latanoprost y timolol versus sus componentes individuales

En un estudio precursor, Diestelhorst y Almegård⁵⁹ compararon los efectos de la CPF de latanoprost y timolol con los de sus principios activos como monoterapia, sobre el descenso de la PIO, en relación con sus valores pretratamiento. Luego de 4 semanas, los pacientes tratados con la CPF mostraron reducción de la PIO de 6.1 mm Hg, mientras que los regímenes con latanoprost o timolol resultaron en disminución de 4.9 mm Hg y 2.1 mm Hg, respectivamente (p = 0.046 y p = 0.001 a favor de la CPF). Dos estudios posteriores examinaron los efectos de la alternancia del tratamiento, después de un período de preinclusión (run-in) de 2 a 4 semanas, durante el cual se administró timolol 2 veces por día. En el primero de ellos,⁶⁰ 436 pacientes fueron asignados al azar para recibir la CPF, latanoprost o timolol durante 6 meses (Figura 2a); se permitió un período de extensión de tratamiento abierto con la CPF, durante 6 meses adicionales, a los participantes que desearan continuar con esa terapia. En la fase de doble ciego, la administración de la CPF redujo 2.6 mm Hg la PIO diurna promedio, en comparación con los descensos de 2.1 mm Hg y 1.1 mm Hg observados con latanoprost y timolol, respectivamente; las diferencias corregidas (mediante análisis de covarianza, ANCOVA) correspondientes fueron 1.2 mm Hg y 1.9 mm Hg (p < 0.001 para la CPF comparada ya sea con latanoprost o timolol como monoterapia). Higginbotham y col.⁶¹ informaron resultados equiparables en un ensayo similar, que incluyó 418 pacientes (Figura 2b).







Más recientemente, tres estudios compararon el efecto de la CPF y de la monoterapia con latanoprost. El primero de ellos, que incluyó 348 pacientes en la población por intención de tratar, se centró en los enfermos cuya hipertensión ocular no podía controlarse adecuadamente mediante el latanoprost solo.⁶² Luego de recibir ese fármaco durante 28 días, los pacientes fueron asignados en forma aleatoria para continuar con la monoterapia (n = 173) o para recibir la CPF (n = 175), por un lapso de 21 días. El principal criterio de valoración, la proporción de pacientes con reducción > 2 mm Hg de la PIO, indicó la ventaja de la CPF (79.4% versus 51.4%, p < 0.001); se observaron resultados similares, respecto de la superioridad de la CPF, para lograr descensos de la PIO > 3 mm Hg, > 4 mm Hg y > 5 mm Hg. Además, un mayor número de los participantes que recibieron la CPF logró una PIO final < 18 mm Hg (p < 0.001) y la disminución promedio de la presión también favoreció a ese grupo (p < 0.001).

En otro trabajo, Konstas y col.⁶³ compararon la monoterapia con latanoprost y la CPF, según un diseño cruzado. Luego de un período de 6 semanas sin ningún tratamiento, los pacientes (n = 37) fueron asignados al azar a cada régimen, durante 8 semanas. La PIO diurna promedio, correspondiente a 24.2 mm Hg ± 2.0 mm Hg al inicio del estudio, se redujo a 16.7 mm Hg ± 2.1 mm Hg y a 19.2 mm Hg ± 2.6 mm Hg, con la administración de la CPF y del latanoprost, respectivamente (p < 0.001). Incluso, las ventajas del uso de la formulación combinada fueron evidentes en cada uno de los seis puntos temporales individuales que constituyeron la curva diurna de la PIO (p < 0.001 en cada punto temporal).

En el último estudio, Magacho y col.⁶⁴ examinaron los efectos del cambio por la CPF o el latanoprost solo, luego del tratamiento previo con alguno de varios regímenes combinados que contenían timolol (junto con dorzolamida, brimonidina o pilocarpina). Se evaluó la respuesta de 53 ojos, en 28 pacientes quienes, luego de un lapso de 30 días de lavado farmacológico (wash-out) de la formulación mixta previa, recibieron la CPF de latanoprost y timolol o el primer fármaco solo, durante otros 30 días. La reducción promedio de la PIO (± DE) fue 8.5 mm Hg (± 3.5 mm Hg) para el grupo tratado con la CPF, comparada con 7.7 mm Hg (± 2.3 mm Hg) en aquel que recibió latanoprost; esta diferencia no alcanzó significación estadística posiblemente debido, al menos en parte, al pequeño tamaño de la muestra.


CPF de latanoprost y timolol versus el uso paralelo de ambos fármacos

Diestelhorst y col.^65,66 realizaron dos estudios en los cuales compararon la formulación de latanoprost y timolol en proporción fija, con regímenes terapéuticos que incluyeron ambos fármacos, pero administrados por separado. En el primero de esos trabajos,⁶⁵ la CPF se suministró por la mañana y la terapia combinada consistió en latanoprost 1 vez por día, durante la tarde, y timolol 2 veces por día; para mantener el cegamiento de los pacientes, aquellos del grupo tratado con la CPF realizaron también 2 aplicaciones de placebo en la tarde. De acuerdo con un diseño cruzado, 190 individuos recibieron cada tratamiento durante 6 semanas. La PIO promedio inicial fue 16.9 mm Hg para ambos grupos, y correspondió a 17 mm Hg para quienes recibieron la CPF y a 15.9 mm Hg para el grupo asignado al régimen mixto (p < 0.0001). No fue posible deducir la falta de inferioridad de la CPF debido a que la diferencia de 1.1 mm Hg de la PIO diurna observada en las mediciones intraindividuales superó la variación máxima admisible, predeterminada, de 1.0 mm Hg. Los autores sugirieron que el fracaso para alcanzar la variable predefinida del estudio pudo relacionarse con la diferente cronología en la administración del latanoprost, ya que dicho agente puede ser más eficaz por la tarde.⁷⁵ Además, Larsson⁵⁸ halló que el efecto máximo del tratamiento con la CPF ocurre 6 a 7 horas después de su aplicación, factor que pudo sesgar artificialmente los resultados, debido a los puntos temporales particulares elegidos para medir el valor de la PIO.

Para controlar esa posibilidad, los mismos autores realizaron un segundo estudio,⁶⁶ también basado en un diseño para demostrar ausencia de inferioridad, pero con la elección de 1.5 mm Hg como límite superior admisible del intervalo de confianza (IC) del 95% para la diferencia entre ambos tratamientos. En este ensayo, de 12 semanas de duración, se evaluaron 502 personas que fueron asignadas en forma aleatoria a las combinaciones en proporción fija o no prefijada. El regimen mixto se administró de igual modo que en el estudio previo,⁶⁵ mientras que la CPF se aplicó por la tarde, en lugar de la mañana. El descenso medio de la PIO diurna fue 8.7 mm Hg en el grupo tratado con la CPF, y 9.0 mm Hg en el que recibió los fármacos sin dosis prefijadas (diferencia entre ambos tratamientos: 0.3 mm Hg; IC del 95%: -0.1 mm Hg a 0.7 mm Hg; p = 0.15; Figura 3). Este estudio demostró la ausencia de inferioridad de la CPF, criterio que hubiera sido cumplido incluso si el límite superior admisible del IC se hubiera fijado en 1 mm Hg, como en el trabajo previo. Los autores concluyeron que el esquema de administración de la CPF por la tarde pudo haber contribuido a comprobar el criterio de ausencia de inferioridad. Dada la mayor simpleza de administración de la CPF, que implica una sola aplicación en lugar de tres por día, es probable que el cumplimiento terapéutico por parte de los pacientes sea superior.







CPF de latanoprost y timolol versus combinaciones con otros principios activos

a. Combinación sin proporción fija de travoprost y brinzolamida

Martínez de la Casa y col.⁶⁷ asignaron, de manera aleatoria, a 44 pacientes para recibir la CPF de latanoprost y timolol, 1 vez por día durante la mañana, o la administración paralela de travoprost al 0.004%, 1 vez en el día por la tarde, y brinzolamida al 0.1%, 2 veces por día (n = 22 en cada grupo de tratamiento). La medicación previa empleada para tratar el glaucoma se retiró 1 a 4 semanas antes, de acuerdo con la vida media de cada agente farmacológico. Luego de 3 meses, la PIO media diurna (promedio de 3 mediciones a lo largo del día) descendió 7.1 mm Hg (29.1%) en el grupo al que se administró la combinación sin proporción fija, en comparación con 6.4 mm Hg (25.8%) en aquel con la CPF (p = 0.015; Figura 4a).







b. Combinación sin proporción fija de brimonidina y timolol

Dos estudios compararon la eficacia de la formulación de latanoprost y timolol en proporción fija, aplicada 1 vez por día, con brimonidina al 0.2% y timolol al 0.5%, sin porporción prefijada, 2 veces por día. En el primer trabajo, un ensayo cruzado realizado por Stewart y col.,⁶⁸ 32 pacientes fueron asignados al azar a cada tratamiento, durante 6 semanas, previa interrupción de la medicación para el glaucoma 30 días antes del ingreso al estudio. A partir de una PIO promedio inicial de 20.9 mm Hg, los pacientes que recibieron la CPF de latanoprost y timolol mostraron reducción media de 3 mm Hg, en comparación con 1.9 mm Hg en el grupo tratado con timolol y brimonidina (p = 0.007).

En el segundo de los trabajos mencionados,⁶⁹ 334 participantes fueron asignados, de manera aleatoria, a dos regímenes de tratamiento durante 6 meses. También en este caso, los resultados favorecieron a la formulación de latanoprost y timolol, la cual produjo un descenso promedio de 9.5 mm Hg de la PIO diurna en relación con sus valores iniciales, comparado con el de 8.3 mm Hg observado con la combinación de timolol y brimonidina (p < 0.001; Figura 4b).


c. Combinación en proporción fija de dorzolamida y timolol

Dos estudios compararon la CPF de latanoprost y timolol (administrada 1 vez por día) con dorzolamida al 2% y timolol al 0.5% (2 veces por día). En el ensayo de mayor tamaño, Shin y col.⁷⁰ asignaron al azar a 253 pacientes al tratamiento con alguno de los dos regímenes; luego de 3 meses de terapia, el descenso promedio de la PIO fue 9.4 mm Hg al emplear latanoprost y timolol, y 8.4 mm Hg cuando se usó dorzolamida y timolol (p < 0.005; Figura 4c). El segundo estudio tuvo diseño cruzado e incluyó 33 individuos; contó con períodos de tratamiento de 8 semanas con cada régimen, luego de una etapa de preinclusión de 4 semanas, durante la cual los participantes recibieron timolol al 0.5%.⁷¹ La PIO diurna descendió, en promedio, 2.8 mm Hg con la combinación de latanoprost y timolol, y 3.2 mm Hg con el régimen alternativo, pero estas diferencias no fueron estadísticamente significativas (p = 0.36, prueba de la t).


d. Combinación sin proporción fija de brimonidina y latanoprost

Stewart y col.⁷² compararon la aplicación, 1 vez por día, de latanoprost y timolol combinados en proporción fija, con un régimen que incluyó brimonidina al 0.2%, 2 veces por día, y latanoprost al 0.005%, 1 sola vez en el día (Figura 4d). Se empleó un diseño cruzado, de 12 semanas de duración total, idéntico al empleado para evaluar la administración de brimonidina y timolol, sin proporción fija.⁶⁸ Sin embargo, en este caso no hubo ninguna diferencia significativa en la reducción del valor promedio de la PIO diurna.


e. Conclusiones generales de los ensayos comparativos

Si bien los diversos ensayos difieren en su diseño experimental, es posible identificar dos tendencias generales respecto de la eficacia: en todos los casos, excepto uno, la CPF de latanoprost y timolol fue superior a sus componentes administrados como monoterapia; de modo similar, con una sola salvedad, dicha formulación resultó igual o superior a la aplicación de sus principios activos en forma paralela o de otras combinaciones de medicamentos.

Una segunda cuestión, que requiere consideración adicional, es la cronología de la administración de la CPF, específicamente, si la aplicación durante la tarde es más eficaz que durante la mañana. En un trabajo acerca de la administración paralela de latanoprost y timolol, Konstas y col.⁷⁶ hallaron que la utilización durante la mañana tendía a proporcionar mejor control de la PIO vespertina, mientras que el esquema de dosificación por la tarde resultaba en mejor control matutino. En un ensayo reciente que comparó el tratamiento con latanoprost y timolol en proporción fija o no,⁶³ el esquema de administración durante la tarde se asoció con reducción significativa de la PIO en cada uno de los 6 puntos temporales evaluados a lo largo del día, con efecto más notable entre las 6 AM y las 10 AM, para ambos regímenes. De modo similar, Diestelhorst y col.⁶⁶ sugirieron que la demostración de la ausencia de inferioridad en su segundo trabajo pudo resultar beneficiada por la indicación de la CPF durante la tarde. Dada la especial importancia del control de la PIO durante las 24 horas, esta cuestión requiere confirmación.


Seguridad y tolerabilidad

En conjunto, el perfil de seguridad de la CPF de latanoprost y timolol es sumamente favorable, y se corresponde con el de sus componentes individuales. Como se describió más arriba, el timolol es un agente empleado desde hace mucho tiempo, sobre cuyo uso se tienen pocas precauciones, excepto por sus efectos sistémicos en pacientes con insuficiencia cardíaca o respiratoria. Se determinó que los análogos de las prostaglandinas, entre los cuales el latanoprost es el más exhaustivamente estudiado,^77,78 tienen perfiles de seguridad y tolerabilidad generalmente aceptables, y que los principales efectos secundarios son el aumento de la pigmentación del iris, la hipertricosis a nivel de las cejas y la hiperemia conjuntival.^5,20,79 Algunos estudios acerca de la histopatología y la morfología de muestras obtenidas mediante iridectomía, en pacientes tratados con latanoprost, revelaron de manera consecuente que existe aumento de la producción de melanina por los melanocitos del estroma del iris, en lugar de proliferación de los melanocitos mismos.^70,81 Sin embargo, existe un informe sobre el incremento del contenido de melanina en las paredes vasculares y el estroma.⁸² En un estudio reciente, Cracknell y col.⁸³ comunicaron que, si bien las células pigmentadas son más numerosas en la red trabecular de los pacientes con glaucoma, este hecho no se relaciona con el tratamiento con latanoprost. La hiperemia conjuntival se presenta con frecuencia con el uso de cualquiera de los análogos de las prostaglandinas.⁷⁹ Ciertos estudios comparativos sugieren que el latanoprost puede causar menos hiperemia que el bimatoprost y que la CPF de travoprost y timolol.^84-86 En un ensayo aleatorizado, a doble ciego, de grupos paralelos, los eventos adversos oculares más frecuentes luego de 1 año de tratamiento, es decir, inyección conjuntival, malestar ocular y prurito, fueron notificados por 14.4%, 6.5% y 4.8% de los pacientes que recibieron la CPF de travoprost y timolol, mientras que sólo lo fueron por 4%, 3.6% y 2.5% de aquellos tratados con la CPF de latanoprost y timolol ⁸⁶ . No está aclarado completamente el mecanismo de inducción de la hiperemia.

Dos ensayos clínicos de gran tamaño, descritos más arriba,^60,61 evaluaron detalladamente el perfil de seguridad de la CPF de latanoprost y timolol. Pfeiffer y col.⁶⁰ compararon dicha combinación y la monoterapia con sus componentes individuales, en una fase del estudio a doble ciego, de 6 meses de duración, que fue seguida por otra de tratamiento abierto con la misma CPF, durante 6 meses adicionales. Se observaron perfiles de seguridad similares, favorables, en todos los grupos de tratamiento, y los eventos adversos oculares más habituales fueron inflamación (5.5%), posible cambio del campo visual (4.8%), cataratas (1.8%), hiperpigmentación del iris (1.6%), disminución de la agudeza visual (1.6%), hiperemia (1.6%) e hipertricosis (1.4%). Los eventos a nivel sistémico incluyeron infección de las vías aéreas superiores (2.3%), síntomas semejantes a la gripe (2.1%), hipertensión (1.8%) y vértigo (1.4%). Durante la fase a doble ciego, los investigadores de los centros participantes notificaron hiperpigmentación del iris en 7 pacientes (2 de ellos tratados con la CPF, 4 con el latanoprost y 1 con el timolol). Otros dos observadores independientes evaluaron el cambio en la pigmentación del iris mediante la comparación de fotografías tomadas al inicio del estudio y luego de finalizar las fases de doble ciego y de tratamiento abierto. En el examen posterior a la fase de doble ciego se observó incremento de la pigmentación del iris en 15% de los pacientes del grupo que recibió la CPF, en aproximadamente un cuarto de los sujetos tratados con el latanoprost solo y en 5% a 6% de aquellos que recibieron timolol. Tal como sería lógico, debido al tiempo más prolongado de tratamiento, tales porcentajes fueron aproximadamente 10% mayores después de los 6 meses adicionales de tratamiento abierto con la CPF en los individuos a quienes se había administrado inicialmente dicha combinación o latanoprost.

En el segundo trabajo mencionado, Higginbotham y col.⁶¹ también comunicaron un perfil general de tolerabilidad favorable, con eventos adversos de intensidad leve. A nivel ocular, tales eventos incluyeron inflamación (11%), hiperemia conjuntival (7%), visión borrosa (4%) y defectos del campo visual (4%), mientras que a nivel sistémico se notificaron cefaleas (4%) e infección de las vías aéreas superiores (7%); hubo 2 episodios de bradicardia en el grupo que recibió la CPF, y otros 2 de hipertensión. Al igual que en el trabajo de Pfeiffer y col.,⁶⁰ también se observaron cambios en la pigmentación del iris y en las cejas, aunque con frecuencia algo menor.

Finalmente, en un estudio de 12 meses de duración , con 369 pacientes con glaucoma, diseñado específicamente para analizar el problema de los cambios corneales inducidos por los agentes hipotensores oculares, Lass y col.⁸⁶ hallaron que la administración, ya sea de latanoprost, timolol o de su CPF, produjo modificación de la densidad celular o del espesor de la córnea en relación con su medición inicial.


Conclusiones

Los resultados de numerosos ensayos acerca de la eficacia y la seguridad de la CPF de latanoprost y timolol permiten extraer dos conclusiones: en primer lugar, que el descenso de la PIO obtenido con dicha CPF es semejante al efecto observado con la administración paralela de sus principios activos y, en segundo término, que el resultado de la CPF mencionada sobre la PIO es equiparable o superior al de otros regímenes combinados actualmente disponibles. Por estos hechos, sumados a la aplicación 1 sola vez por día y al perfil favorable de tolerabilidad, la CPF de latanoprost y timolol es una opción atractiva, que puede ofrecer la ventaja adicional del mejor cumplimiento terapéutico por parte de los pacientes. Se requiere más investigación para determinar si la adhesión a un esquema de administración durante la tarde confiere algún beneficio agregado.

Bibliografía del artículo
1. Resnikoff S, Pascolini D, Etya'ale D, et al. Global data on visual impairment in the year 2002. Bull World Health Organ 82(11):844-51, 2004.
2. Quigley HA. New paradigms in the mechanisms and management of glaucoma. Eye 19(12):1241-8, 2005.
3. Quigley HA, Broman AT. The number of people with glaucoma worldwide in 2010 and 2020. Br J Ophthalmol 90(3):262-7, 2006.
4. European Glaucoma Society: Terminology and guidelines for glaucoma (2nd ed). European Glaucoma Society, Savona, Italy, 2003.
5. Lee DA, Higginbotham EJ. Glaucoma and its treatment: a review. Am J Health Syst Pharm 62(7):691-9, 2005.
6. Marquis RE, Whitson JT. Management of glaucoma: focus on pharmacological therapy. Drugs Aging 22(1):1-21, 2005.
7. Alm A, Widengård I, Kjellgren D, et al. Latanoprost administered once daily caused a maintained reduction of intraocular pressure in glaucoma patients treated concomitantly with timolol. Br J Ophthalmol 79:12-16, 1995.
8. Bucci MG, and the Italian Latanoprost Study Group. Intraocular pressure-lowering effects of latanoprost monotherapy versus latanoprost or pilocarpine in combination with timolol: a randomized, observer-masked multicenter study in patients with open-angle glaucoma. J Glaucoma 8:24-30, 1999.
9. Gurwitz JH, Glynn RJ, Monane M, et al. Treatment for glaucoma: adherence by the elderly. Am J Public Health 83(5):711-6, 1993.
10. Patel SC, Spaeth GL. Compliance in patients prescribed eyedrops for glaucoma. Ophthalmic Surg 26(3):233-6, 1995.
11. Konstas AG, Maskaleris G, Gratsonidis S, Sardelli C. Compliance and viewpoint of glaucoma patients in Greece. Eye 14 (Pt 5):752-6, 2000.
12. Chrai SS, Makoid MC, Eriksen SP, Robinson JR. Drop size and initial dosing frequency problems of topically applied ophthalmic drugs. J Pharm Sci 63:333-8, 1974.
13. Fechtner RD, Realini T. Fixed combinations of topical glaucoma medications. Curr Opin Ophthalmol 15(2):132-5, 2004.
14. Feldman RM. An evaluation of the fixed-combination of latanoprost and timolol for use in open-angle glaucoma and ocular hypertension. Expert Opin Pharmacother 5(4):909-21, 2004.
15. Brooks AMV, Gillies WE. Ocular ß-blockers in glaucoma management. Clinical pharmacological aspects. Drugs Aging 2(3):208-21, 1992.
16. Perry CM, McGavin JK, Culy CR, Ibbotson T. Latanoprost: an update of its use in glaucoma and ocular hypertension. Drugs Aging 20(8):597-630, 2003.
17. Rulo AH, Greve EL, Hoyng PF. Additive effect of latanoprost, a prostaglandin F2a analogue, and timolol in patients with elevated intraocular pressure. Br J Ophthalmol 78(12):899-902, 1994.
18. Bron AM, Denis P, Nordmann JP, Rouland JF, Sellem E, Johansson M. Additive IOP-reducing effect of latanoprost in patients insufficiently controlled on timolol. Acta Ophthalmol Scand 79(3):289-93, 2001.
19. Basu S, Sjoquist B, Resul B, Stjernschantz JW. Corneal permeability to and ocular metabolism of phenyl substituted prostaglandin esters in vitro. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 50(4):161-8, 1994.
20. Stjernschantz JW. From PGF(2a)-isopropyl ester to latanoprost: a review of the development of Xalatan: The Proctor Lecture. Invest Ophthalmol Vis Sci 42(6):1134-45, 2001.
21. Toris CB, Camras CB, Yablonski ME. Effects of PhXA41, a new prostaglandin F2a analog, on aqueous humor dynamics in human eyes. Ophthalmology 100(9):1297-304, 1993.
22. Ziai N, Dolan JW, Kacere RD, Brubaker RF. The effects on aqueous dynamics of PhXA41, a new prostaglandin F2a analogue, after topical application in normal and ocular hypertensive human eyes. Arch Ophthalmol 111(10):1351-8, 1993.
23. Weinreb RN, Toris CB, Gabelt BT, Lindsey JD, Kaufman PL. Effects of prostaglandins on the aqueous humor outflow pathways. Surv Ophthalmol 47(Suppl 1):S53-64, 2002.
24. Dinslage S, Hueber A, Diestelhorst M, Krieglstein G. The influence of Latanoprost 0.005% on aqueous humor flow and outflow facility in glaucoma patients: a double-masked placebo-controlled clinical study. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 242(8):654-60, 2004.
25. Lindsey JD, Kashiwagi K, Boyle D, Kashiwagi F, Firestein GS, Weinreb RN. Prostaglandins increase proMMP-1 and proMMP-3 secretion by human ciliary smooth muscle cells. Curr Eye Res 15(8):869-75, 1996.
26. Hinz B, Rosch S, Ramer R, Tamm ER, Brune K. Latanoprost induces matrix metalloproteinase-1 expression in human nonpigmented ciliary epithelial cells through a cyclooxygenase-2-dependent mechanism. FASEB J 19(13):1929-31, 2005.
27. Ocklind A. Effect of latanoprost on the extracellular matrix of the ciliary muscle. A study on cultured cells and tissue sections. Exp Eye Res 67(2):179-91, 1998.
28. Sagara T, Gaton DD, Lindsey JD, Gabelt BT, Kaufman PL, Weinreb RN. Topical prostaglandin F2a treatment reduces collagen types I, III, and IV in the monkey uveoscleral outflow pathway. Arch Ophthalmol 117(6):794-801, 1999.
29. Poyer JF, Millar C, Kaufman PL. Prostaglandin F2a effects on isolated rhesus monkey ciliary muscle. Invest Ophthalmol Vis Sci 36(12):2461-5, 1995.
30. Yousufzai SYK, Ye Z, Abdel-Latif AA. Prostaglandin F2a and its analogs induce release of endogenous prostaglandins in iris and ciliary muscles isolated from cat and other mammalian species. Exp Eye Res 63(3):305-10, 1996.
31. Yamaji K, Yoshitomi T, Ishikawa H, Usui S. Prostaglandins E1 and E2, but not F2alpha or latanoprost, inhibit monkey ciliary muscle contraction. Curr Eye Res 30(8):661-5, 2005.
32. Ishii K, Tomidokoro A, Nagahara M, et al. Effects of topical latanoprost on optic nerve head circulation in rabbits, monkeys, and humans. Invest Ophthalmol Vis Sci 42(12):2957-63, 2001.
33. Georgopoulos GT, Diestelhorst M, Fisher R, Ruokonen P, Krieglstein GK. The short-term effect of latanoprost on intraocular pressure and pulsatile ocular blood flow. Acta Ophthalmol Scand 80(1):54-8, 2002.
34. Liu CJ, Ko YC, Cheng CY, Chou JC, Hsu WM, Liu JH. Effect of latanoprost 0.005% and brimonidine tartrate 0.2% on pulsatile ocular blood flow in normal tension glaucoma. Br J Ophthalmol 86(11):1236-9, 2002.
35. Sponsel WE, Paris G, Trigo Y, Pena M. Comparative effects of latanoprost (Xalatan) and unoprostone (Rescula) in patients with open-angle glaucoma and suspected glaucoma. Am J Ophthalmol 134(4):552-9, 2002.
36. Januleviciene I, Harris A, Kagemann L, Siesky B, McCranor L. A comparison of the effects of dorzolamide/timolol fixed combination versus latanoprost on intraocular pressure and pulsatile ocular blood flow in primary open-angle glaucoma patients. Acta Ophthalmol Scand 82(6):730-7, 2004.
37. Zeitz O, Matthiessen ET, Reuss J, et al. Effects of glaucoma drugs on ocular hemodynamics in normal tension glaucoma: a randomized trial comparing bimatoprost and latanoprost with dorzolamide. BMC Ophthalmol 5(1):6, 2005.
38. Larsson LI. Intraocular pressure over 24 hours after single-dose administration of latanoprost 0.005% in healthy volunteers. A randomized, double-masked, placebo controlled, cross-over single center study. Acta Ophthalmol Scand 79(6): 567-71, 2001.
39. Rácz P, Ruzsonyi MR, Nagy ZT, Gagyi Z, Bito LZ. Around-the-clock intraocular pressure reduction with once-daily application of latanoprost by itself or in combination with timolol. Arch Ophthalmol 114(3):268-73, 1996.
40. Hedner J, Svedmyr N, Lunde H, Mandahl A. The lack of respiratory effects of the ocular hypotensive drug latanoprost in patients with moderate-steroid treated asthma. Surv Ophthalmol 41(Suppl 2):S111-5, 1997.
41. Linden C, Nuija E, Alm A. Effects on IOP restoration and blood-aqueous barrier after long-term treatment with latanoprost in open angle glaucoma and ocular hypertension. Br J Ophthalmol 81(5):370-2, 1997.
42. Timoptic [package insert]. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co., Inc.; 2002.
43. Coakes RL, Brubaker RF. The mechanism of timolol in lowering intraocular pressure. In the normal eye. Arch Ophthalmol 96(11):2045-8, 1978.
44. Yablonski ME, Zimmerman TJ, Waltman SR, Becker B. A fluorophotometric study of the effect of topical timolol on aqueous humor dynamics. Exp Eye Res 27(12):135-42, 1978.
45. Zimmerman TJ, Harbin R, Pett M, Kaufman HE. Timolol and facility of outflow. Invest Ophthalmol Vis Sci 16(17):623-624, 1977.
46. Sonntag JR, Brindley GO, Shields MB. Effect of timolol therapy on outflow facility. Invest Ophthalmol Vis Sci 17(13):293-6, 1978.
47. Zimmerman TJ, Kaufman HE. Timolol: a ß-adrenergic blocking agent for the treatment of glaucoma. Arch Ophthalmol 95(4):601-4, 1977.
48. Zimmerman TJ, Kaufman HE. Timolol: Dose response and duration of action. Arch Ophthalmol 95(4):605-7, 1977.
49. Amyot M, Blondeau P. Timolol maleate. Pharmacology and review of the literature. Can J Ophthalmol 14(3):208-14, 1979.
50. Kim JW, Smith PH. Timolol-induced bradycardia. Anesth Analg 59:301, 1980.
51. McMahon CD, Shaffer RN, Hoskins HD Jr, Hetherington J Jr. Adverse effects experienced by patients taking timolol. Am J Ophthalmol 88(4):736-8, 1979.
52. Calissendorff B, Sjöquist B, Högberg G, Grunge-Lowerud A. Bioavailability in the human eye of a fixed combination of latanoprost and timolol compared to monotherapy. J Ocul Pharmacol Ther 18(2):127-31, 2002.
53. Sjöquist B, Stjernschantz J. Ocular and systemic pharmacokinetics of latanoprost in humans. Surv Ophthalmol 47(Suppl 1):S6-S12, 2002.
54. Korte JM, Kaila T, Saari KM. Systemic bioavailability and cardiopulmonary effects of 0.5% timolol eyedrops. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 240(6):430-5, 2002.
55. Villumsen J, Alm A. The effect of adding prostaglandin F2 alpha-isopropylester to timolol in patients with open angle glaucoma. Arch Ophthalmol 108(8):1102-5, 1990.
56. Lee PY, Shao H, Camras CB, Podos SM. Additivity of prostaglandin F2alpha-1-isopropyl ester to timolol in glaucoma patients. Ophthalmology 98(7):1079-82, 1991.
57. Higginbotham EJ, Diestelhorst M, Pfeiffer N, Rouland JF, Alm A. The efficacy and safety of unfixed and fixed combinations of latanoprost and other antiglaucoma medications. Surv Ophthalmol 47(Suppl 1):S133-40, 2002.
58. Larsson LI. The effect on diurnal intraocular pressure of the fixed combination of latanoprost 0.005% and timolol 0.5% in patients with ocular hypertension. Acta Ophthalmol Scand 79(2):125-8, 2001.
59. Diestelhorst M, Almegård B. Comparison of two fixed combinations of latanoprost and timolol in open-angle glaucoma. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 236(8):577-81, 1998.
60. Pfeiffer N, for the European Latanoprost Fixed Combination Study Group. A comparison of the fixed combination of latanoprost and timolol with its individual components. Graefe's Arch Clin Exp Ophthalmol 240(11):893-9, 2002.
61. Higginbotham EJ, Feldman R, Stile SS, Dubiner H, for the Fixed Combination Investigative Group. Latanoprost and timolol combination therapy vs monotherapy. One-year randomized trial. Arch Ophthalmol 120(7):915-22, 2002.
62. Olander K, Zimmerman TJ, Downes N, Schoenfelder J and the Xalacom/Latanoprost Study Group. Switching from latanoprost to fixed-combination latanoprost-timolol: a 21-day, randomized, double-masked, active-control study in patients with glaucoma and ocular hypertension. Clin Ther 26(10):1619-29, 2004.
63. Konstas AG, Boboridis K, Tzetzi D, Kallinderis K, Jenkins JN, Stewart WC. Twenty-four-hour control with latanoprost-timolol-fixed combination therapy vs latanoprost therapy. Arch Ophthalmol 123(7):898-902, 2005.
64. Magacho L, Reis R, Shetty RK, Santos LC, Avila MP. Efficacy of latanoprost or fixed-combination latanoprost-timolol in patients switched from a combination of timolol and a nonprostaglandin medication. Ophthalmology 113(3):442-5, 2006.
65. Diestelhorst M, Larsson LI, for the European Latanoprost Fixed Combination Study Group. A 12-week study comparing the fixed combination of latanoprost and timolol with the concomitant use of the individual components in patients with open-angle glaucoma and ocular hypertension. Br J Ophthalmol 88:199-203, 2004.
66. Diestelhorst M, Larsson LI, and the European-Canadian Latanoprost Fixed Combination Study Group. A 12-week, randomized, double-masked, multicenter study of the fixed combination of latanoprost and timolol in the evening versus the individual components. Ophthalmology 113(1):70-6, 2006.
67. Martínez de la Casa JM, Castillo A, García Feijóo J, Méndez Hernández C, Fernández Vidal A, García Sánchez J. Concomitant administration of travoprost and brinzolamide versus fixed latanoprost/timolol combined therapy: three-month comparison of efficacy and safety. Curr Med Res Opin 20(9):1333-9, 2004.
68. Stewart WC, Stewart JA, Day D, Sharpe ED. Efficacy and safety of timolol maleate/latanoprost fixed combination versus timolol maleate and brimonidine given twice daily. Acta Ophthalmol Scand 81(3):242-6, 2003.
69. García Sánchez J, Rouland JF, Spiegel D, et al. A comparison of the fixed combination of latanoprost and timolol with the unfixed combination of brimonidine and timolol in patients with elevated intraocular pressure. A six-month, evaluator-masked, multicentre study in Europe. Br J Ophthalmol 88(7):877-83, 2004.
70. Shin DH, Feldman RM, Sheu WP, and members of the Fixed Combination Latanoprost/Timolol Study Group. Efficacy and safety of fixed combinations latanoprost/timolol versus dorzolamide/timolol in patients with elevated intraocular pressure. Ophthalmology 111(2):276-82, 2004.
71. Konstas AG, Kozobolis VP, Lallos N, Christodoulakis E, Stewart JA, Stewart WC. Daytime diurnal curve comparison between the fixed combinations of latanoprost 0.005%/timolol maleate 0.5% and dorzolamide 2%/timolol maleate 0.5%. Eye 18(12):1264-9, 2004.
72. Stewart WC, Stewart JA, Day DG, Sharpe ED, Jenkins JN. Efficacy and safety of the latanoprost/timolol maleate fixed combination vs concomitant brimonidine and latanoprost therapy. Eye 18(10):990-5, 2004.
73. Leske MC, Heijl A, Hussein M, Bengtsson B, Hyman L, Komaroff E, for the Early Manifest Glaucoma Trial Group. Factors for glaucoma progression and the effect of treatment: The early manifest glaucoma trial. Arch Ophthalmol 121(1):48-56, 2003.
74. Heijl A, Leske MC, Bengtsson B, Hyman L, Bengtsson B, Hussein M, for the Early Manifest Glaucoma Trial Group. Reduction of intraocular pressure and glaucoma progression. Arch Ophthalmol 120:1268-79, 2002.
75. Alm A, Stjernschantz J. Effects on intraocular pressure and side effects of 0.005% latanoprost applied once daily, evening or morning. A comparison with timolol. Scandinavian Latanoprost Study Group. Ophthalmology 102(12):1743-52, 1995.
76. Konstas AG, Nakos E, Tersis I, Lallos NA, Leech JN, Stewart WC. A comparison of once-daily morning vs evening dosing of concomitant latanoprost/timolol. Am J Ophthalmol 133(6):753-7, 2002.
77. Alm A, Schoenfelder J, McDermott J. A 5-year, multicenter, open-label, safety study of adjunctive latanoprost therapy for glaucoma. Arch Ophthalmol 122(7):957-65, 2004.
78. Goldberg I, Li XY, Selaru P, Paggiarino D, the Long-Term Latanoprost Safety Study Group. Results of a randomized, 5-year post marketing safety study of latanoprost compared with usual care in patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension. Invest Ophthalmol Vis Sci 47:E-Abstract 438, 2006.
79. Guenoun JM, Baudouin C, Rat P, Pauly A, Warnet JM, Brignole-Baudouin F. In vitro study of inflammatory potential and toxicity profile of latanoprost, travoprost, and bimatoprost in conjunctiva-derived epithelial cells. Invest Ophthalmol Vis Sci 46(7):2444-50, 2005.
80. Grierson I, Jonsson M, Cracknell K. Latanoprost and pigmentation. Jpn J Ophthalmol 48(6):602-12, 2004.
81. Albert DM, Gangnon RE, Zimbric ML, et al. A study of iridectomy histopathologic features of latanoprost- and non-latanoprost-treated patients. Arch Ophthalmol 122(11):1680-5, 2004.
82. Arranz Márquez E, Teus MA, Saornil MA, Méndez MC, Gil R. Analysis of irises with a latanoprost-induced change in iris color. Am J Ophthalmol 138(4):625-30, 2004.
83. Cracknell KP, Grierson I, Hogg P, Majekodunmi AA, Watson P, Marmion V. Melanin in the trabecular meshwork is associated with age, POAG but not latanoprost treatment. A masked morphometric study. Exp Eye Res 82(6):986-93, 2006.
84. Konstas AG, Katsimbris JM, Lallos N, Boukaras GP, Jenkins JN, Stewart WC. Latanoprost 0.005% versus bimatoprost 0.03% in primary open-angle glaucoma patients. Ophthalmology 112(2):262-6, 2005.
85. Parrish RK, Palmberg P, Sheu WP, XLT Study Group. A comparison of latanoprost, bimatoprost, and travoprost in patients with elevated intraocular pressure: a 12-week, randomized, masked-evaluator multicenter study. Am J Ophthalmol 135(5):688-703, 2003.
86. European Medicines Agency. Summary of positive characteristics for DuoTrav, European Public Assessment Report. Available at: http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/duotrav/duotrav.htm. Accessed May 17, 2006.
87. Lass JH, Eriksson GL, Osterling L, Simpson CV, for the Latanoprost Corneal Effects Study Group: Comparison of the corneal effects of latanoprost, fixed combination latanoprost-timolol, and timolol. A double-masked, randomized, one-year study. Ophthalmology 108(2):264-71, 2001.