COMMENTARY: HORMONAL CONTRACEPTIVES AND RISK OF CERVICAL PRECANCER

Artículo completo
Sinopsis^†

Virtualmente todos los casos de cáncer de cuello uterino y sus lesiones precursoras inmediatas son ocasionados por las infecciones cervicales producidas por aproximadamente 15 tipos cancerígenos del papilomavirus humano (HPV).¹ Dado que la mayoría de las infecciones no provocan cáncer, la presencia del HPV cancerígeno es una causa esencial pero no suficiente para la aparición de cáncer de cuello de útero.² Existen otros factores o “cofactores” del HPV que podrían influir sobre la probabilidad de aparición cáncer de cuello uterino en las mujeres infectadas por el HPV cancerígeno y, en consecuencia, aumentar la probabilidad de aparición de lesiones precancerosas de cuello uterino o neoplasia intraepitelial cervical de grado 3 (CIN3).

De acuerdo con los resultados de una serie con un gran número de casos y controles y de un metaanálisis, tanto el uso de anticonceptivos orales durante un tiempo prolongado como la multiparidad son factores relacionados con la aparición de cáncer de cuello uterino.^3,4 Por lo tanto, dichos factores son cofactores potenciales del HPV para la aparición de CIN3. No obstante, sólo en un número limitado de estudios se tuvo en cuenta adecuadamente el posible papel de la infección producida por el HPV cancerígeno como un factor de confusión. Mediante la utilización de los datos recolectados en el ASCUS and LSIL Triage Study (ALTS), un estudio clínico llevado a cabo para evaluar las estrategias de diagnóstico y tratamiento, evaluamos la relación entre dichos factores y la infección provocada por el HPV cancerígeno entre los integrantes del grupo de referencia (n = 4 114). También evaluamos la relación entre dichos factores y la presencia de CIN3 (n = 499) entre las mujeres infectadas por el HPV cancerígeno (n = 3 126). Entre las integrantes del grupo de referencia, la relación entre el antecedente de uso de anticonceptivos orales y la presencia de infección producida por HPV cancerígeno resultó ser débil. El uso de anticonceptivos orales, el uso de Norplant (anticonceptivo hormonal implantable), el antecedente de embarazo, la edad en la cual las mujeres quedaron embarazadas por primera vez y la cantidad de embarazos y partos a lo largo de la vida no se relacionaron con la presencia de CIN3 entre las mujeres portadoras de HPV cancerígeno. El uso de anticonceptivos hormonales inyectables en el momento del estudio se asoció con un leve aumento (de aproximadamente un 50%) del riesgo de CIN3 entre las mujeres portadoras de HPV cancerígeno. En conclusión, no hallamos asociación alguna entre el uso de anticonceptivos orales o la multiparidad y la presencia de lesiones precancerosas del cuello uterino en la población de mujeres jóvenes y con bajo número de partos infectadas por el HPV cancerígeno con extendido de Papanicolaou mínimamente anormal.


Discusión

Desde el punto de vista de la salud pública, los factores de riesgo más importantes para la aparición de lesiones precancerosas del cuello uterino son la infección persistente por un tipo de HPV cancerígeno⁵ y el fracaso de la detección sistemática o screening. La realización de pruebas de detección sistemática a intervalos regulares de tiempo protegerá a las mujeres contra la aparición de cáncer cervical. El riesgo agregado potencial del uso de anticonceptivos hormonales a largo plazo tiene una magnitud pequeña. Esto debe ser tenido en cuenta frente al gran beneficio que se obtiene mediante la protección contra el embarazo no deseado.

Previamente se halló que la terapia con anticonceptivos orales durante un período prolongado aumentaba el riesgo de cáncer de cuello uterino.^3,4 De acuerdo con los resultados de un estudio clínico de gran tamaño, no observamos asociación alguna entre dichos factores y la presencia de lesiones precancerosas de cuello uterino definidas rigurosamente entre las mujeres portadoras de HPV cancerígeno.⁶ Los resultados de nuestro estudio ponen en duda la posibilidad de que las mujeres que actualmente utilizan métodos anticonceptivos hormonales tengan realmente un riesgo mayor de cáncer cervical.

Una explicación posible para la falta de coincidencia entre los resultados de los diferentes estudios es que la composición de los anticonceptivos varía ampliamente y que las dosis de hormonas incluidas disminuyeron significativamente desde su aparición en los años ’60. La exposición biológica real a dichas hormonas varía significativamente entre los diferentes estudios, ya que las mujeres que participaron de los primeros ensayos llevados a cabo se expusieron a dosis más elevadas y a anticonceptivos hormonales de composición diferente.

Otra explicación es que nosotros tuvimos en cuenta las lesiones precancerosas como un marcador principal de cáncer, mientras que en otros estudios se tuvo en cuenta la presencia de cáncer. Si los anticonceptivos orales actuaran durante los últimos estadios del proceso carcinogénico, por ejemplo durante la transición desde la lesión precancerosa hasta el cáncer, no habríamos observado relación alguna en nuestro estudio.

Una tercera incertidumbre es que el uso de anticonceptivos orales puede influir sobre la detección sistemática mediante la técnica de Papanicolaou, lo cual podría, a su vez, aumentar la probabilidad de tratamiento antes de la aparición de cáncer de cuello uterino. En las regiones en las cuales se lleva a cabo una detección sistemática adecuada mediante la técnica de Papanicolaou, el riesgo asociado con el uso de anticonceptivos hormonales disminuiría o sería nulo. En cambio, la detección sistemática inadecuada no estaría influida por el uso de anticonceptivos orales y, por consiguiente, se observaría un riesgo elevado. Esto puede explicar algunas de las diferencias entre los estudios pertenecientes a diferentes regiones.

Por lo tanto, si bien existe una posibilidad biológica de aumento del riesgo de cáncer de cuello uterino atribuible al uso de anticonceptivos orales durante un período prolongado, es necesario llevar a cabo investigaciones adicionales para esclarecer el papel del uso de anticonceptivos hormonales en relación con la aparición de cáncer de cuello uterino. Esto puede incluir:

1. La determinación cuidadosa de los anticonceptivos específicos utilizados y su composición hormonal mediante la realización de estudios epidemiológicos para evaluar la existencia de cualquier tipo de relación entre la dosis y la respuesta.

2. Otro enfoque a considerar podría ser el análisis mediante estudios de cohortes, lo cual brindaría la oportunidad de evaluar el estadio en el cual el uso de anticonceptivos hormonales podría influir los procesos carcinogénicos en el cuello uterino: adquisición de la infección producida por el HPV, persistencia de dicha infección, aparición de lesiones precancerosas de cuello uterino y aparición de cáncer.

3. Para examinar el impacto de los anticonceptivos hormonales sobre la expresión de los genes virales del HPV podrían utilizarse modelos in vitro.



^† Castle PE, Walker JL, Schiffman M, Wheeler CM. Hormonal contraceptive use, pregnancy and parity, and the risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 3 among oncogenic HPV DNA positive women with equivocal or mildly abnormal cytology. Int J Cancer 2005; 117:1007-12.

Bibliografía del artículo
1. Munoz N, Bosch FX, De Sanjose S, Herrero R, Castellsague X, Shah KV, Snijders PJ, Meijer CJ. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med 2003; 348:518-27.
2. Schiffman M, Kjaer SK. Chapter 2: Natural history of anogenital human papillomavirus infection and neoplasia. J Natl Cancer Inst Monogr 2003; 14-9.
3. Moreno V, Bosch FX, Munoz N, Meijer CJ, Shah KV, Walboomers JM, Herrero R, Franceschi S. Effect of oral contraceptives on risk of cervical cancer in women with human papillomavirus infection: the IARC multicentric case-control study. Lancet 2002; 359:1085-92.
4. Smith JS, Green J, Berrington DG, Appleby P, Peto J, Plummer M, Franceschi S, Beral V. Cervical cancer and use of hormonal contraceptives: a systematic review. Lancet 2003; 361:1159-67.
5. Wright TC Jr, Schiffman M. Adding a test for human papillomavirus DNA to cervical-cancer screening. N Engl J Med 2003; 348:489-90.
6. Castle PE, Walker JL, Schiffman M, Wheeler CM. Hormonal contraceptive use, pregnancy and parity, and the risk of cervical intraepithelial neoplasia 3 among oncogenic HPV DNA-positive women with equivocal or mildly abnormal cytology. Int J Cancer 2005; 117:1007-12.