ROLE OF THE CONDUIT PROXIMAL PULMONARY ARTERY IN THE MODULATION OF THE PULMONARY IMPEDANCE AND VENTRICULAR-ARTERIAL COUPLING

Abstract
Right ventricular adaptation to pulmonary hypertension (PH) is an important prognostic factor. Pulmonary artery (PA) smooth muscle activation attenuates arterial dysfunction during acute PH. We investigated the role of the PA vascular smooth muscle activation on the right ventricular-vascular coupling during acute PH. PA flow, pressure, and diameter, right ventricular and aortic pressures were recorded in six anesthetized sheep. Acute PH was induced by phenylephrine (APH) and PA mechanical constriction (PPH). We calculated the PA buffering function, the incremental elastic modulus and pulmonary vascular compliance. Pulmonary vascular impedance and right ventricular hydraulic power were calculated. Wave reflection was quantified by using pressure waveform analysis. Right ventricular-vascular coupling was assessed by the energy transmission ratio. Pulmonary buffering function and vascular compliance increased (p < 0.05) and arterial wall stiffness decreased (p < 0.05) during APH with respect to PPH. Although total input resistance increased and reflected wave came back earlier during PH states (p < 0.05), only PPH produced a rightward shift of the pulmonary impedance and a more prominent reflected wave. Accordingly, APH determined a minor increase of total hydraulic power with a smaller pulsatile to total power ratio and energy transmission ratio (p < 0.05). In conclusion, isobaric PA vasoconstriction prevents the pulsatile hydraulic load to increase by preserving the PA buffering function and the reflected wave magnitude. Thus, vascular smooth muscle activation of the main PA improves the energy transfer from the right ventricle to the hypertensive pulmonary circulation, and this may play a relevant role in the right ventricular adaptation to acute PH. PA pressure waveform analysis may be useful for quantifying the dynamic afterload and discriminating the extent and timing of wave reflection during acute PH.

Key words
pulmonary hypertension, vascular smooth muscle, right ventricular-arterial coupling

Artículo completo
Introducción

El acoplamiento ventrículo-arterial óptimo del ventrículo derecho (VD) y su carga hidráulica vascular se produce cuando las condiciones hemodinámicas permiten una transferencia máxima de la potencia desde la cámara cardíaca que eyecta a la circulación pulmonar.^1-3 Estas condiciones existen a presiones pulmonares normales. No obstante, durante la hipertensión pulmonar (HP), el aumento de la poscarga del VD puede determinar tanto el fracaso del VD, como la distorsión del acoplamiento ventriculo-arterial óptimo. Asimismo, los signos clínicos de insuficiencia ventricular derecha muchas veces no están claramente relacionados con la progresión de la HP estimada por la presión arterial pulmonar media y la resistencia vascular (componente estacionario). Estas observaciones podrían corresponder al “desacople” entre el VD y la circulación pulmonar hipertensa. La adaptación del VD a la HP tanto aguda⁴ como crónica,⁵ constituye un factor pronóstico importante. En cuanto a esta respuesta adaptativa del VD durante la HP es importante considerar no sólo la duración y gravedad de la HP, sino también la masa y el tono del músculo liso vascular pulmonar (MLV).^6-8

La rigidez parietal de la arteria pulmonar (AP) es un determinante importante de la carga ventricular y un factor determinante en el “desacople” del VD con su poscarga.^3,9,10 El incremento de la rigidez de los grandes vasos altera la mecánica arterial (aumenta la presión y el cizallamiento pulsátil y la “fatiga” de la pared arterial) y la dinámica del flujo sanguíneo, así como el rendimiento cardíaco (aumenta el requerimiento de energía para un nivel dado de flujo incidente).^11,12 La rigidez de un vaso se valora tradicionalmente como una simple función de los elementos constitutivos de la pared del vaso y de la presión intraluminal media. Sin embargo, el MLV de las grandes arterias puede alterar la distribución de la tensión parietal entre las fibras de elastina y colágeno de la pared vascular.^2,13 En condiciones normales las AP, en contraste con las arterias sistémicas, tienen una capa de MLV más fina, en acuerdo con los regímenes de presión significativamente menores. El escaso o nulo efecto de los vasodilatadores sobre la presión arterial pulmonar está asociado con el escaso o nulo tono muscular basal. En cuanto a la regulación del tono vascular pulmonar, si bien los factores pasivos (gravedad, gasto cardíaco, reclutamiento vascular y presiones intersticial y de la vía aérea) pueden ser importantes en determinadas circunstancias, el control activo sobre el tono del MLV (estímulos biomecánicos, factores humorales, sistema nervioso autónomo y gases respiratorios) adquiere verdadera importancia tanto en circunstancias normales como en la patología.^14-16 Además la alteración del tono del MLV ha sido propuesta como un factor fundamental en la remodelación vascular pulmonar.¹⁷

Nuestro grupo demostró recientemente el papel relevante que desempeña el MLV sobre la función de la AP durante la HP aguda. La vasoconstricción isobárica inducida por la activación del MLV mejora tanto la función de amortiguamiento como de conducción, fundamentalmente a expensas de un aumento del índice de viscosidad parietal.^6,18,19

El objetivo del presente trabajo fue estimar la mecánica de la pared de la AP in vivo (bucle presión-diámetro), el espectro de impedancia vascular pulmonar (Z_P) y el acoplamiento ventrículo-vascular derecho (curvas flujo-presión), durante la HP aguda. Se produjo HP pasiva (oclusión mecánica de la AP) y activa (infusión de fenilefrina) en forma isobárica con el objetivo de diferenciar los efectos de la presión de distensión, de los cambios funcionales reales de las propiedades mecánicas vasculares. También se analizó la onda reflejada, tanto el tiempo de arribo como su magnitud durante ambas HP. Como hipótesis se planteó que la activación del MLV de la AP proximal de conducción puede mejorar el acoplamiento ventrículo-vascular, reduciendo el componente pulsátil de la Z_P y la onda refleja mediante la preservación de la rigidez parietal de la AP durante la HP.


Material y método

Preparado quirúrgico

Se utilizaron 6 ovejas de raza merino con un peso entre 26 y 31 kg, anestesiadas con pentobarbital sódico intravenoso a una dosis de 35 mg/kg. Se mantuvo un nivel adecuado de anestesia mediante la infusión de dosis suplementarias de pentobarbital (3 mg/kg i.v.). Los animales fueron traqueotomizados y la respiración fue mantenida con un respirador a presión positiva (Dragger SIMV Polyred 20l) y una fracción inspirada de oxígeno de 40%. Se monitorizaron las presiones parciales de O₂ y CO₂ arteriales. El volumen corriente y la frecuencia respiratoria fueron ajustados para mantener la pO₂ superior a 90 mm Hg, la pCO₂ en niveles de 35 a 40 mm Hg y el pH entre 7.35 y 7.4. Para prevenir la aparición de atelectasias se realizaron periódicamente inspiraciones profundas y aumentos transitorios de la presión positiva de fin de espiración. Se introdujo un catéter de polietileno en la vena safena derecha para la administración de la solución salina, pentobarbital y fenilefrina. Se colocó un catéter con microtransductor en su extremo distal (Millar Mikro-tip, SPC 370 7F) en la aorta abdominal a través de la arteria femoral para monitoreo de la presión arterial sistémica. Se expusieron la AP y sus ramas derecha e izquierda mediante una toracotomía lateral izquierda a nivel del quinto espacio intercostal.

Se colocó un transductor perivascular de flujo Doppler (A-Series flowprobe 16 a 20 mm, Transonic Systems Inc.) a nivel de la arteria pulmonar, 2 cm distal a la válvula pulmonar. Un microtransductor (Konigsberg P7, l200 Hz) fue introducido dentro de la arteria pulmonar (distal al sensor del flujo), a través de una incisión parietal, asegurado por un punto en jareta. Se suturaron en oposición un par de cristales piezoeléctricos (5 MHz, 2 mm de diámetro) sobre la adventicia de la AP, 2-3 mm distales al flujímetro y al microtransductor, para evitar interferencias entre los cristales.¹⁸ De esta manera se registraron simultáneamente y en el mismo lugar de la AP, el flujo, la presión y el diámetro pulmonares. Se colocó un oclusor vascular en cada una de las ramas de la AP, distal a los cristales piezoeléctricos para provocar maniobras de HP pasiva, evitando la aparición de artefactos durante la maniobra de oclusión mecánica. Se midió la presión del VD mediante otro microtransductor (Konigsberg P7, l200 Hz) previamente calibrado utilizando un manómetro de mercurio.

Se midió el flujo pulmonar mediante un flujímetro Doppler (T-106 unit; Transonic Systems, Ithaca, EE.UU.) con un filtro pasabajo de 100 Hz. El tiempo de la señal ultrasónica (1 580 m/s) fue convertido en distancia por medio de un sonomicrómetro (respuesta en frecuencia 1 000 Hz, Triton Technology Inc. San Diego, EE.UU.) con confirmación de óptima calidad de señal por emdio de un osciloscopio (modelo 465B, Tektronix). La señal del diámetro pulmonar externo fue calibrada en mm utilizando la calibración en escalones del sonomicrómetro. Ambos, el sonomicrómetro y el flujímetro fueron sincronizados.


Protocolo experimental

Luego de la instrumentación quirúrgica se dejaron unos 15 min hasta lograr un registro basal estable. Todas las señales fueron adquiridas en estado estable durante los siguientes 3 estados hemodinámicos de manera secuencial:

1. Estado control a presión arterial pulmonar normal (CTL): estado estable sin administración de drogas ni oclusión pulmonar.

2. Hipertensión pulmonar activa (HPA): mediante la activación del MLV por medio de la infusión i.v. de fenilefrina (5 μg/kg/min, Sigma, St. Louis, EE.UU.).

3. Hipertensión pulmonar pasiva (HPP): mediante el ajuste de los oclusores vasculares de las AP (derecha e izquierda) durante 10 min hasta alcanzar una presión arterial pulmonar similar a la obtenida durante la administración de fenilefrina.

Durante la infusión de fenilefrina se monitorizaron la presión, diámetro y flujo pulmonares instantáneos hasta lograr su estabilización (habitualmente luego de 20 min de infusión). La similitud de los valores de presión arterial entre la situación pasiva y activa nos permitió realizar un análisis isobárico (HPA vs. HPP). Una vez completado el protocolo experimental, los animales fueron sacrificados mediante una sobredosis de pentobarbital seguida de cloruro de potasio, confirmando la correcta posición de los cristales mediante la necropsia. Los protocolos fueron aprobados por la Comisión Honoraria de Experimentación Animal (CHEA) de la Universidad de la República (Uruguay), y en conformidad a las guías de cuidado y uso de animales de laboratorio publicadas por el Instituto Nacional de Salud (NIH Publication N° 85-23, revisado en 1996).


Adquisición de datos

Todas las señales invasivas fueron monitorizadas en tiempo real y digitizadas on line mediante un conversor A/D a 200 Hz. En cada estado estable hemodinámico se analizaron unos 10 a 15 latidos consecutivos. El ventilador fue desconectado durante todas las adquisiciones. Se esperaron unos 15 min entre las intervenciones hasta regresar a los valores basales. Tanto los valores directos como indirectos obtenidos en forma invasiva fueron procesados off line mediante un software desarrollado en nuestro laboratorio (SAMAY MD16) y descrito previamente.^6,18,19


Propiedades viscoelásticas parietales de la arterial pulmonar

Se calcularon la rigidez, tensión (ς) y deformación (ε) parietales como ya fue descrito.^13,20 La deformación se obtuvo a partir de la siguiente ecuación, empleando la fórmula de volumen para un segmento cilíndrico hueco con determinado espesor y longitud constante:







donde R es el radio medio calculado como R = (r_e + r_i)/2, R₀ es el radio medio parietal en ausencia de tensión medido durante la autopsia a una presión arterial pulmonar (P) de 0 mm Hg aproximadamente, r_e es el radio arterial pulmonar medido externamente por los cristales, y r_i es el radio interno calculado como:







donde V se calculó usando el peso del segmento de arteria pulmonar de longitud L in vivo, asumiendo una densidad de 1.066 g/cm.³ Teniendo en cuenta que V no cambia in vivo, r_i y el espesor parietal pueden ser calculados continuamente.^13,20

La tensión (ς) y el módulo elástico incremental (E_INC) fueron estimados mediante la aplicación de fórmulas derivadas de la teoría elástica y asumiendo que la pared de la AP es un material elástico isotrópico y homogéneo, de acuerdo con las siguientes ecuaciones:











donde dς/dε representa la primera derivada de la tensión respecto de la deformación. E_INC, derivado de la relación tensión-deformación, concibe el vaso como una sola estructura, y brinda información acerca de la rigidez parietal de la arteria independientemente de su tamaño y/o geometría.

Se utilizó el modelo viscoelástico de Kelvin-Voigt para estudiar las propiedades viscoelásticas y la capacidad de amortiguamiento local parietales. De acuerdo con él, la presión total desarrollada por la pared para resistir el estiramiento puede ser separada en un componente elástico (presión elástica) y otro viscoso (presión viscosa).^6,18,20 Se caracterizó la función de amortiguamiento parietal mediante la constante de tiempo parietal arterial, la cual fue obtenida mediante el cociente entre los índices viscoso y elástico.¹⁸ Este cociente describe la respuesta temporal del diámetro arterial luego de variaciones bruscas de presión (creep response o efecto amortiguador relativo).²¹ Una constante de tiempo arterial alta se asocia con una respuesta lenta y representa una función de amortiguamiento parietal aumentada.


Poscarga vascular pulmonar

Las medidas hemodinámicas convencionales asumen que el flujo sanguíneo es estacionario durante todo el ciclo cardíaco. No obstante, dicho análisis convencional excluye la contribución significativa del componente pulsátil para la comprensión de la hemodinámica pulmonar. Ello conduce a una subestimación de los requerimientos energéticos del VD.

Se calculó Z_P mediante el análisis de Fourier de las ondas de presión y flujo pulmonares, lo que permitió una evaluación completa de la poscarga dinámica del VD.^8,22 Cada término de la serie está definido por un módulo, dado por el cociente presión/flujo para cada frecuencia, y una fase, dada por la diferencia de fase de los armónicos de la presión y flujo. Los armónicos de presión y flujo con amplitudes menores de 1% fueron excluidos del cálculo de la Z_P. La Z_P contiene tres componentes: el módulo de impedancia a 0 Hz o resistencia de entrada total (Z_O), el componente de baja frecuencia o impedancia del primer armónico (Z₁) y el componente de alta frecuencia o impedancia característica (Z_C) que resulta del promedio de los módulos entre 2 y 12 Hz. Z_O representa la resistencia total al flujo no pulsátil del VD (vasos distales y proximales) y se calcula como el cociente entre la presión y el flujo medios de la AP. La resistencia vascular pulmonar es el componente de la Z_O atribuible a la vasculatura pulmonar y se calcula en forma similar a Z_O, utilizando la diferencia de presión media transpulmonar (presión arterial media menos la presión auricular izquierda) en lugar de la presión de la AP. La Z_P más allá de 0 Hz representa el componente pulsátil de la impedancia. La magnitud relativa de este componente pulsátil en el circuito menor es mayor que en el árbol sistémico, debido a la menor Z_O pulmonar.²² Z₁ contiene una gran proporción del flujo total y varía con la onda refleja. Z_C se define como la impedancia en ausencia de reflexión de ondas y se relaciona directamente con la velocidad de la onda de pulso (medida de la rigidez de la pared arterial) e inversamente relacionada con el área de sección arterial de acuerdo con la fórmula de Water-Hammer.^11,22 Una forma de expresar la magnitud de la onda refleja en el sistema es la magnitud de Z₁ con respecto a la impedancia normalizada (Z₁/Z_C). La frecuencia del primer mínimo del módulo del espectro de impedancia (fmin) puede ser utilizada como medida indirecta de la velocidad de la onda de pulso y de la rigidez de los vasos proximales.^23-25 En forma esquemática, Z₁ y la relación Z₁/Z_C, por un lado, y la fmin, por otro, podrían cuantificar la magnitud y el timing de la onda refleja, respectivamente.^2,22

En el dominio temporal, la carga ventricular puede ser representada únicamente por la presión, ya que la demanda miocárdica de oxígeno y la eyección ventricular son, para un determinado tamaño, forma y contractilidad ventricular, exclusivamente dependientes de la presión contra la cual el ventrículo debe eyectar la sangre. La amplitud de la onda de presión central pulmonar resulta de la superposición de la onda incidente generada por el ventrículo y la onda refleja que regresa de la periferia. Dicha superposición generalmente se evidencia como una inflexión en la curva de presión medida. El punto de inflexión corresponde al pico de la velocidad de flujo arterial y marca el inicio de la onda refleja.^26-28 La presión de inflexión (Pi) indica el fin de la onda incidente, por lo que el tiempo al punto de inflexión se utilizó para cuantificar el timing de la onda reflejada. La figura 1 muestra el análisis presión-flujo pulmonar luego de reescalar los valores de flujo pulmonar a unidades de presión, multiplicando cada punto del flujo por Z_C. El punto de inflexión fue determinado en el momento en que la primera derivada de la presión arterial pulmonar cruzaba por 0. En aquellos registros donde la inflexión de la curva no era aguda o marcada, el punto de inflexión se determinó en el momento en que la dP/dt alcanzó su primer mínimo.²⁷ Se estimó la magnitud de la onda reflejada mediante la diferencia entre la presión arterial pulmonar sistólica y la Pi (DP) y el cociente entre DP y la presión de pulso, denominado índice de aumento (IA):







Por último se calculó la constante de tiempo τ a partir del modelo de Windkessel de 2 elementos mediante el ajuste de una función exponencial a la porción diastólica final de la curva de presión pulmonar, donde el flujo pulmonar es 0.







t es tiempo y Po es el valor de la presión arterial a tiempo 0 que corresponde con el momento de la aplicación del modelo. La calidad del ajuste exponencial fue cuantificada en cada condición mediante el coeficiente de correlación.







Potencia del ventrículo derecho e índices de acoplamiento ventrículo-arterial

Se calculó la potencia hidráulica externa ignorando el pequeño componente cinético.²⁵ La potencia hidráulica total del ventrículo derecho resulta de la suma de los componentes estacionario y oscilatorio. Su cálculo deriva de la Z_P y de las series de Fourier de las ondas de flujo. La potencia media es el producto de la presión arterial y flujo medios. La potencia hidráulica total es la integral temporal del producto instantáneo entre la presión y el flujo. La potencia oscilatoria es la diferencia entre la potencia total y la potencia media. La potencia media corresponde a la energía requerida para mover la columna sanguínea y mantener el gasto cardíaco, y la potencia oscilatoria representa la energía extra que se “gasta” para acelerar la sangre en forma pulsátil. La potencia oscilatoria también fue expresada como una fracción de la potencia total. Dicha fracción se relaciona directamente con la magnitud de la onda refleja.^2,22,29 En ese sentido puede considerarse como un índice de ineficiencia arterial para amortiguar la pulsatilidad de la presión y el flujo.² Una mayor fracción de potencia oscilatoria indica que una mayor cantidad de la potencia total es utilizada en la pulsatilidad en detrimento de la generación de flujo incidente.

Puesto que la potencia total no da información útil acerca del flujo incidente producido, se calculó el cociente entre la potencia total y el gasto cardíaco, lo que permite conocer el costo de potencia hidráulica para generar una unidad de gasto cardíaco. Este cociente representa un índice de eficiencia con el cual el trabajo del VD resulta en un flujo incidente útil y se lo denomina eficiencia vascular transpulmonar.³⁰ Se calculó el coeficiente de transmisión de energía (energy transmission ratio) a partir del cociente entre la potencia hidráulica de las ondas de presión y flujo medidas y la potencia hidráulica de las ondas incidentes. Este índice expresa la proporción de la potencia de la onda incidente que se mide en la arteria pulmonar y estima el efecto de la onda refleja en reducir la potencia hidráulica de salida. La potencia incidente se calculó a partir de las ondas incidentes de presión y flujo.³¹ Una disminución del coeficiente de transmisión de energía debe interpretarse como una reducción de la cantidad de energía necesaria para generar un determinado flujo incidente y, por ende, una disminución del trabajo hidráulico impuesto al ventrículo derecho.³² Ambos constituyen índices de acoplamiento ventrículo-arterial, por lo que su aumento sugeriría un deterioro del acoplamiento ventrículo-arterial y viceversa, en caso de disminuir estaremos frente a una mejoría de la transferencia de energía desde el VD a la circulación pulmonar.^1,2,23,31


Análisis estadístico

Los datos se expresaron como la media ± desviación estándar. Se compararon los datos medios de las tres condiciones mediante el método ANOVA, seguido de la prueba de la t de Student para muestras pareadas. Se utilizó el análisis de regresión simple para las correlaciones entre las variables continuas. Se consideró significativo un valor de p < 0.05.


Resultados

Datos hemodinámicos

Los valores medios obtenidos durante las tres condiciones experimentales se presentan en la tabla 1. Tanto la frecuencia cardíaca como el flujo pulmonar no se modificaron. La presión arterial pulmonar media lograda mediante la oclusión mecánica de la AP y durante la administración de fenilefrina fue similar, de manera que permitió el análisis isobárico. La disminución significativa del diámetro pulmonar medio durante la HPA respecto del CTL (p < 0.05) y la HPP (p < 0.05) evidencia la vasoconstricción de la arteria pulmonar durante la administración de fenilefrina.







La HPP determinó un aumento del 133% de la potencia hidráulica total. En contraste, durante la HPA, el aumento isobárico de la presión arterial pulmonar determinó únicamente un aumento del 89% de la potencia hidráulica total con una significativa reducción del aumento de la potencia oscilatoria.


Mecánica vascular pulmonar

Propiedades viscoelásticas de la arteria pulmonar y de la circulación pulmonar: En la tabla 2 se muestran los valores de los índices viscoelásticos locales de la AP, así como del árbol pulmonar en su conjunto durante las diferentes condiciones experimentales. El análisis isobárico mostró que los valores tanto de la función de amortiguamiento local (η_PD/E_PD), como de la global (C_T) durante la HPA fueron mayores que durante la HPP, en tanto que el módulo elástico incremental fue significativamente menor. Durante la HPA, el índice viscoso aumentó un 55% (p < 0.05) sin cambios significativos durante la HPP, mientras que el índice elástico, al igual que el módulo elástico incremental, aumentó un 69% durante la HPP (p < 0.05). La τ fue preservada durante la HPA, en tanto que la oclusión mecánica determinó una reducción significativa.







Análisis de la onda de presión arterial (dominio temporal): En la figura 2 se observa un registro representativo de la onda de presión arterial pulmonar en cada situación experimental. Tanto la Pi, como la DP y el IA mostraron un aumento significativo durante la HPP, en tanto que la fenilefrina determinó una reducción isobárica de la magnitud de la onda refleja, evidenciada en la DP y el IA. En cuanto a los índices de timing de la onda refleja se observó una reducción significativa de su tiempo de retorno durante la HPP, tanto en valores absolutos como relativos al tiempo sistólico, con un retraso en su retorno durante la infusión de fenilefrina (tabla 3).












Espectro de impedancia pulmonar (dominio frecuencial): La figura 3 muestra un espectro de impedancia pulmonar típico antes y durante la HP. Las fases de la impedancia fueron generalmente negativas a bajas frecuencias, indicando que el flujo adelanta a la presión en el sistema hidráulico capacitivo. Se observa que el cruce de la fase negativa a la positiva ocurrió próximo al primer valor mínimo del espectro de impedancia. Mientras la impedancia estacionaria aumentó significativamente durante ambas HP, sólo durante la HPP los componentes oscilatorios (Z₁ y Z_C) aumentaron significativamente respecto del CTL, con un corrimiento concomitante hacia la derecha del espectro de impedancia. Si bien fmin aumentó durante la HPA, no alcanzó significación estadística. Asimismo, la magnitud del primer armónico normalizado (Z₁/Z_C) mostró una reducción isobárica significativa.







Por último, en la figura 4 se muestran las diferentes correlaciones entre los índices de magnitud y timing de la onda refleja obtenidos mediante el abordaje frecuencial (Z₁/Z_C y fmin) y temporal (DP, IA y Ti, Ti/Tsistólico) durante las tres condiciones experimentales. En todos los casos se obtuvieron correlaciones significativas con un coeficiente de determinación R² entre 36% y 53%.


Figura 4



Acoplamiento ventrículo-arterial

El coeficiente de transmisión de energía fue similar durante la HPA, en tanto que aumentó significativamente durante la oclusión mecánica pulmonar. De acuerdo con ello, la fracción de potencia oscilatoria con respecto a la potencia total aumentó significativamente durante la HPP (tabla 1). Durante ambos estados de HP, HPP y HPA, la eficiencia vascular transpulmonar aumentó respecto del CTL (7.8 ± 2.1 y 6.1 ± 1.3, respectivamente, vs. 3.7 ± 0.6 mW s ml^-1) (p < 0.05).


Discusión

El objetivo del presente trabajo fue determinar in vivo el papel del MLV durante la HP aguda sobre las propiedades mecánicas locales de la AP, la poscarga dinámica pulmonar y el acoplamiento ventrículo-arterial derecho. Para ello se realizó el análisis isobárico (presión arterial pulmonar media y resistencia de entrada total –Z_O– similares) con y sin activación del MLV. La activación del MLV se realizó mediante la infusión de fenilefrina, una droga simpaticomimética con efecto α1 agonista directo. Durante la infusión de fenilefrina, tanto los vasos proximales como distales se contraen activamente determinando el aumento de la presión arterial, mientras que durante la HPP, la presión aumenta pasivamente mediante la oclusión transitoria de las AP proximales.


Mecánica vascular pulmonar

La presencia de signos clínicos de insuficiencia ventricular derecha varía en gran forma en presencia de una HP igualmente grave, evaluada mediante la medida de presión arterial pulmonar y el cálculo de la resistencia vascular pulmonar. Una evaluación más completa puede realizarse mediante la medida de las señales temporales del diámetro, presión y flujo pulmonares en forma concomitante durante el ciclo cardíaco.

Como ya hemos demostrado, el diámetro arterial pulmonar medio disminuye con un aumento concomitante del diámetro pulsátil durante la activación del MLV en comparación con la HPP.^6,33 La constante de tiempo arterial fue isobáricamente mayor durante la HPA debida a un incremento del índice viscoso, manteniéndose constante el índice elástico. Ello sugiere que el cambio en la viscosidad de la arteria pulmonar de conducción podría ser vital para mantener la función de amortiguamiento arterial.¹⁸ El comportamiento viscoso representa la contribución del MLV en las propiedades mecánicas de la pared arterial, independientemente de la presión arterial.⁶ Durante la HPA la viscosidad aumentó significativamente respecto de la HPP, en tanto que no se modificó durante la oclusión pulmonar mecánica (CTL vs HPP). Estos hallazgos permiten explicar la vasoconstricción pulmonar mediante un efecto directo de la fenilefrina sobre el MLV, minimizando la coexistencia de una respuesta miogénica. En acuerdo con ello, si bien una porción de la elevada resistencia vascular pulmonar del feto se debe al tono miogénico, la reactividad miogénica se reduce y casi es inexistente en el adulto.^34,35 La contracción isobárica del diámetro de la AP producida por la activación del MLV podría reducir la participación del colágeno, evitando el reclutamiento de las fibras de colágeno, lo que haría más rígida la pared del vaso.^6,33 De esta manera, mientras que la elastina y el colágeno contribuyen pasivamente a la elasticidad o rigidez del vaso, el grado de activación del MLV parece modular activamente la complacencia vascular independientemente del efecto de la presión arterial.³³

Teniendo en cuenta la circulación arterial pulmonar en su totalidad, τ caracteriza la capacidad global del árbol arterial de amortiguar la pulsatilidad cardíaca y refleja el comportamiento mecánico parietal vascular, representando la devolución de la energía almacenada por la pared arterial durante la eyección ventricular. Al igual que la constante de tiempo local o parietal, τ presenta un término disipativo en el numerador, que es la resistencia vascular periférica, y un término elástico en el denominador (1/C_T = elasticidad total -E_total-). De esta manera η_PD/E_PD es en lo local, lo que R_p/E_total es en lo global. La significativa disminución de la τ durante la oclusión mecánica probablemente sea debido a la significativa reducción de la C_T dependiente de la presión. La preservación de la τ durante la activación del MLV estaría reflejando el equilibrio entre el aumento de la resistencia vascular periférica y la disminución de la C_T.³³ La relación entre la respuesta local de la pared arterial a un estímulo y la respuesta en el contexto global está escasamente documentada. En este sentido, el cálculo de dos constantes de tiempo, una local (η_PD/E_PD) y otra global (τ) representa la capacidad de almacenamiento del sistema a escala segmentaria y global, respectivamente, y dado que la respuesta obtenida fue similar, permitió mostrar que el fenómeno a gran escala (función de amortiguamiento global) está contenido en las contribuciones viscoelásticas de cada segmento.⁶

El Z_P de la oveja mostró una morfología similar con respecto a otros mamíferos.^8,24 Aunque Z_O es el mayor componente de la poscarga del VD, la caída del espectro de impedancia con la frecuencia presenta menor pendiente que su contraparte sistémica. Ello concuerda con el hecho de que la circulación pulmonar carece de verdaderas arteriolas muscularizadas, determinando que la resistencia vascular pulmonar tenga una distribución más homogénea, a diferencia de la concentración arteriolo-capilar sistémica: 46% a nivel arterial, 34% a nivel capilar y un 20% a nivel venoso.^14,16 A su vez determina que las propiedades pulsátiles de la circulación pulmonar sean cuantitativamente más importantes que su contraparte sistémica.² Se mostró que la poscarga dinámica que debe enfrentar el VD durante la HPP es mayor en comparación con la activación del MLV, a expensas de los componentes pulsátiles (Z₁ y Z_C). Ello concuerda con el aumento de la Z_C hallada por diferentes autores durante la HP inducida por la brusca oclusión mecánica de la arteria pulmonar^8,29,31,36 y resulta de la magnitud y rapidez con que la onda refleja retorna durante la sístole y se suma con la onda incidente.³⁷ Por lo tanto, el aumento significativo del módulo elástico incremental predomina sobre la dilatación de la arteria pulmonar, determinando el aumento significativo de la Z_C durante la HPP. En contraposición, la preservación de la Z_C durante la HPA refleja el equilibrio entre la variable geométrica (reducción del diámetro pulmonar medio) y las variables intrínsecas de la pared vascular (disminución del módulo elástico incremental y aumento de la constante de tiempo parietal). Ello concuerda con el menor incremento de la Z_C durante la HP secundaria a la inyección de ácido oleico, hipoxia y embolia pulmonar, circunstancias que inducen una vasoconstricción pulmonar directa y/o refleja.^6,29,31,32 En otras palabras, la mejoría de las propiedades mecánicas parietales de la AP durante la HPA explicaría la inesperada disminución de la Z_C con respecto a la HPP, a pesar de una reducción del área de sección.

El corrimiento hacia la derecha del espectro de impedancia pulmonar durante la HPP podría estar asociado con el aumento de la velocidad de la onda de pulso, el aumento de la magnitud de la onda refleja y la alteración de los sitios de reflexión. El incremento de la fmin durante la HPP puede atribuirse al aumento de la velocidad de la onda de pulso y a una aproximación hacia el corazón de los sitios de reflexión. De acuerdo con Kussmaul y col., el aumento de la magnitud de la onda refleja explicaría casi totalmente el aumento de Z₁.² La aparente paradoja del aumento de la presión arterial pulmonar y de Z₁ sin cambios en la Z_C podría ser atribuible al mantenimiento de una amplitud relativamente baja de la onda refleja.³⁸

Si bien el espectro de impedancia permite analizar los diferentes componentes de la poscarga dinámica del VD, su estimación resulta difícil en la práctica clínica, de manera que su componente pulsátil es generalmente ignorado en pacientes con HP.²⁷ No obstante, el análisis en el dominio temporal de la presión de pulso y la onda de presión permite analizar la carga arterial pulsátil.²⁶ La amplitud de la onda de presión central pulmonar resulta de la superposición de la onda incidente generada por el ventrículo y la onda reflejada que regresa de la periferia. La onda incidente depende de las propiedades mecánicas de las AP elásticas centrales y del patrón de contracción del VD y no está influida por la reflexión de ondas. Por el contrario, la onda refleja depende de las propiedades elásticas de todo el árbol arterial, la velocidad de la onda de pulso y la distancia al sitio de mayor reflexión de ondas. En condiciones normales (CTL) la Pi es prácticamente similar a la presión arterial sistólica con un DP de apenas 1.8 ± 0.5 mm Hg, lo que evidencia una reducida onda refleja. El matching correcto entre la velocidad de la onda de pulso y la distancia de los sitios de reflexión ocurre cuando el tiempo requerido de la onda de pulso para ir y volver de la periferia es similar al tiempo sistólico, de manera que el cociente Ti/Ts debería ser próximo a 0.5.²⁶ Si bien durante CTL, dicho cociente fue de 0.4 ± 0.09, ello podría estar vinculado a la prolongada eyección del VD. Durante ambas formas de HP aguda la Pi aumentó alcanzando significación durante la HPP y reflejando en este caso el marcado incremento en la Z_C y el cambio del patrón de eyección con un aumento de la velocidad de eyección secundario al aumento de la contractilidad asociada al aumento de la poscarga.³⁹ Tanto la magnitud como el timing de la onda refleja aumentaron significativamente durante la HPP, a diferencia de la HPA, donde si bien hubo una tendencia a aumentar no fue significativa respecto del CTL. En ese sentido, la menor distancia al sitio de reflexión junto con el aumento de la velocidad de la onda de pulso y Z_C y la reducción de la C_T explican dicho aumento en la onda refleja. Ello concuerda con los hallazgos descritos recientemente por nuestro grupo mediante el abordaje de Westerhof modificado en el dominio temporal.^7,21,37 Todo lo cual redunda en un aumento significativo e isobárico de la presión de pulso durante la HPP. El aumento de la presión de pulso, aunque no significativo durante la HPA, podría estar vinculado al cambio en el patrón de eyección del VD secundario al aumento de poscarga junto con un aumento de la velocidad de onda de pulso.³⁹ Nuestro grupo demostró previamente un menor incremento de la velocidad de la onda de pulso durante la activación del MLV (15% vs. 33%) en comparación con la HPP, lo que retrasó el regreso de la onda refleja, prolongando el Ti, disminuyendo el desacople entre la velocidad de la onda de pulso y la distancia de los sitios de reflexión y evitando un aumento del componente pulsátil de la poscarga.³³


Potencia ventricular derecha y acoplamiento ventrículo-arterial

El rendimiento óptimo del VD tiene lugar cuando el espectro de impedancia pulmonar es normal. Los cambios agudos de dicho espectro durante la HP alteran el rendimiento y el acoplamiento ventrículo-arterial óptimos. En este sentido, el análisis de las alteraciones de la carga hidráulica resulta relevante. Aquellas condiciones que intentan mantener la potencia oscilatoria a su mínima expresión serían beneficiosas desde el punto de vista energético, puesto que producirán un menor gasto en oscilaciones. La distribución de la potencia del VD (estacionaria vs. oscilatoria) difiere durante la HPP y la HPA.³⁷ La magnitud y la contribución relativa de la potencia oscilatoria respecto de la potencia total fueron mayores durante la HPP en comparación con el CTL. Durante la HPA el cociente entre la potencia oscilatoria y la potencia total no se modificó, con un menor aumento de la potencia oscilatoria respecto de la oclusión mecánica. El aumento de la Z_C y la disminución de la C_T, junto con un aumento de la velocidad de la onda de pulso y la magnitud de la onda refleja, fueron las principales causas del mayor coeficiente de transmisión de energía y del cociente entre la potencia oscilatoria y la potencia total durante la HPP respecto de la activación del MLV. La vasoconstricción de la arteria pulmonar proximal reduce la poscarga del VD en condiciones isobáricas, preservando el módulo elástico incremental y la Z_C. La disminución del coeficiente de transmisión de energía, también descrito durante la embolia pulmonar, puede interpretarse como una reducción de la cantidad de energía necesaria para generar un determinado flujo incidente, y por ende una mejoría en la transferencia entre el VD y la circulación pulmonar. De acuerdo con Fitzpatrick y Grant, el cociente entre la potencia oscilatoria y la potencia total está directamente relacionado con la magnitud de la onda refleja (a juzgar por el coeficiente de transmisión de energía), independientemente del tipo de HP.³¹ El aumento significativo de la eficiencia transpulmonar vascular durante la HPA respecto de CTL, aun menor que durante la HPP, podría explicarse por la tendencia a ser dominado por el término de presión media en el numerador.² Puesto que la potencia hidráulica media predomina en el cociente, la eficiencia transpulmonar vascular sería menos sensible que el coeficiente de transmisión de energía y que el cociente entre la potencia oscilatoria y la potencia total para detectar una alteración en el acoplamiento ventrículo-arterial.


Conclusiones

En conclusión, la activación del MLV de la AP proximal cumple un papel relevante en la capacidad del VD para adaptarse a la HP aguda. En efecto, se observó que la vasoconstricción de la AP redujo en forma isobárica la poscarga dinámica que debe enfrentar el VD a expensas del componente pulsátil, mejorando la transferencia de energía del VD hacia la circulación pulmonar durante la HP aguda. Ello se explica por la preservación de la función de amortiguamiento local y global pulmonar y de la rigidez parietal, así como una reducción de la magnitud y aumento del tiempo de retorno de la onda refleja.

Teniendo en cuenta: a) las diferencias anátomo-embriológicas (proximal vs. distal) y funcionales (conducción extrapulmonar vs. resistencia intrapulmonar) del árbol pulmonar,^40,41 b) la reducida o inexistente vasoconstricción inducida por presión (reactividad miogénica) de la circulación pulmonar,^34,35 y c) el papel activo del MLV sobre las propiedades viscoelásticas de las grandes arterias mediante la modulación endotelial y adventicial⁴², podríamos proponer un mecanismo de control local del tono muscular de las AP proximales de conducción (independente del O₂) que podrían modular el componente pulsátil de la poscarga, preservando el acoplamiento ventrículo-vascular ideal derecho durante la HP aguda. Podemos especular que la activación del MLV de las AP proximales de conducción compartido por las diferentes formas de HP es un mecanismo adaptativo de la función cardiovascular derecha, para minimizar la carga pulsátil.²⁶

Otros estudios serán necesarios para dilucidar la existencia de una regulación “fina” de la función de amortiguamiento de la AP de conducción, y por lo tanto del acoplamiento ventrículo-arterial, y para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas para manipular en forma separada las AP proximales de conducción, de las distales de resistencia durante la HP.

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