Management of Invasive Candidiasis in Critically Ill Patients

Abstract
Candida species are predominant pathogens in critically ill patients. In intensive care units, invasive candidiasis is associated with a grim prognosis but adequate therapy may limit the attributable mortality. Yet, adequate therapy is hindered by a problematic diagnosis as the clinical picture of invasive disease is non-specific and blood cultures have a low sensitivity. Furthermore, it is often difficult to differentiate colonization from invasive disease and many critically ill patients are extensively colonized with Candida species, especially when receiving broad-spectrum antibiotics. The development of new promising antifungal agents with a favorable safety profile such as azoles and echinocandins opened doors towards prevention and optimized therapy in case of definite infection. Through the arrival of these new agents, a range of therapeutic strategies for the management of invasive candidiasis has been developed: prophylaxis, preemptive therapy, empiric and definitive antifungal therapy. Each of these strategies has a specific target population, as defined on specific underlying conditions and/or individual risk factors. The principal goal is to balance between optimal prevention and timely administration of therapy on one hand, and minimizing selection pressure on the other hand in order to avoid a shift towards less susceptible Candida species.

Key words
echinocandins, azoles, invasive candidiasis, antifungal therapy, intensive care, critically ill patients

Artículo completo
Introducción

En las últimas décadas, las especies de Candida cobraron creciente importancia como patógenos nosocomiales en las unidades de cuidados intensivos (UCI); esta incidencia creciente, al igual que los considerables costos y los resultados desfavorables, ubican las infecciones por Candida a la cabeza de las infecciones hospitalarias. Hasta los años ’80, la terapéutica estaba limitada a la anfotericina B, pero con el advenimiento de nuevos agentes antifúngicos como los azoles y las equinocandinas, existen actualmente opciones terapéuticas menos tóxicas, al tiempo que se abren las puertas hacia la prevención o la terapéutica optimizada en caso de infección documentada por Candida. El propósito de este trabajo es lograr la mejor comprensión de la compleja naturaleza de la candidiasis invasiva, en pacientes adultos críticamente enfermos y brindar pautas de manejo para la práctica clínica.

El término candidiasis invasiva indica la invasión de partes del cuerpo que normalmente son estériles, hecho que puede ocurrir tanto en presencia como en ausencia de diseminación hemática documentada de Candida. Asimismo, al hablar de candidiasis invasiva no se distingue entre la diseminación de Candida por vía hematógena y aquella que se extiende desde una fuente local hacia tejidos circundantes.¹ La candidemia es el tipo predominante de infección invasiva por Candida en pacientes críticamente enfermos;² mientras que la candidiasis diseminada se define como la invasión a distancia de múltiples órganos, secundaria a la candidemia.


Epidemiología y desenlace clínico

El incremento en la incidencia de candidiasis parece haber sido más marcado durante la década del ’80,^3,4 pero las tasas aparentaban haberse estabilizado en los años ’90.⁵ Pese a que las UCI generalmente representan sólo el 5% o menos de las camas hospitalarias, la mayoría de las candidiasis sistémicas se diagnostican en dichas unidades.⁶ La importancia de las especies de Candida en las UCI puede explicarse por el perfil cambiante de esos pacientes, entre los cuales hay una cantidad creciente que recibe terapia inmunosupresora; asimismo, los progresos en cuidados críticos condujeron a mejores tasas de supervivencia, lo que incrementa el número de pacientes con una permanencia en UCI sustancialmente más larga.⁷ El empleo excesivo de antibióticos de amplio espectro parece ser importante, ya que promueve el sobrecrecimiento de este patógeno; sin embargo, los datos más recientes de los EE.UU. mostraron una disminución en la incidencia de candidemia primaria en las UCI, a lo largo de un período de 11 años (1989-1999).⁸ Esta nueva tendencia puede ser atribuida tanto a un incremento en el uso de profilaxis antifúngica en pacientes de alto riesgo, como a una reducción general en la tasa de infecciones hematógenas intrahospitalarias, como resultado de mejores prácticas de control;⁹ sin embargo, en los últimos años no se observaron nuevas disminuciones en la incidencia de candidemia.^10-12 En la población general de pacientes, la candidemia conlleva una alta mortalidad asociada y atribuible,^13-17 mientras que en pacientes de UCI, se asocia con elevadas tasas de letalidad, que oscilan entre 36% y 63%.^17-27 Leleu y col. describieron una mortalidad atribuible del 31% en pacientes de UCI con candidiasis sistémicas;²² sin embargo, no se hace mención de la terapia antifúngica apropiada.²⁸ Blot y col. demostraron una mortalidad atribuible del 5%, no significativa, en pacientes críticamente enfermos con candidemia intrahospitalaria;²⁷ en ese trabajo, sus autores asumieron que la baja mortalidad atribuible resultó de una alta tasa de terapia antifúngica apropiada (87% dentro de las 48 hs).


Etiología

Las especies de Candida abarcan alrededor del 85% de las infecciones micóticas en las UCI,²⁹ con C. albicans como causa de aproximadamente el 60% de las infecciones.^10,19,21,24 Las especies de Candida no albicans surgieron como patógenos de importancia tanto en pacientes de UCI como en inmunosuprimidos,^{8,19,21,30,31} y se ha aislado con mayor frecuencia C. tropicalis, C. glabrata y C. parapsilosis.^4,12,24,31 La relevancia clínica de este cambio radica en que algunas especies de Candida no albicans, particularmente C. glabrata, son menos susceptibles o dependientes de la dosis de los antifúngicos azólicos. C. krusei es intrínsecamente resistente al fluconazol, pero hasta el momento no se informó un incremento de esta especie. Algunos investigadores lograron vincular la candidiasis por especies de Candida no albicans con el uso previo de antifúngicos,^26,31 especialmente con fluconazol, cuyo uso aumentó fuertemente como profilaxis de rutina en pacientes con riesgo de candidiasis sistémica.^8,32,33 Hasta ahora no hemos podido detectar un cambio en la ecología de Candida, a pesar del alto volumen de exposición al fluconazol, a lo largo de un período de 11 años.¹² En las UCI, las tasas de Candida no albicans aisladas de pacientes con candidiasis invasiva generalmente se encuentran entre 25% y 50%.^{8,20,21,23-27}


Factores de riesgo para candidiasis invasiva

Los catéteres venosos centrales y la cateterización vesical son factores de riesgo bien conocidos para candidiasis,^2,34-36 mientras que la nutrición parenteral total es un fuerte factor de riesgo para candidemia; sin embargo, la contaminación de las infusiones intravenosas con Candida spp. es rara.^36,37 La gravedad de la enfermedad en general incrementa marcadamente la posibilidad de candidiasis invasiva; asimismo, la inmunosupresión inducida en las enfermedades críticas puede ser consecuencia de una cirugía mayor, traumatismos, quemaduras graves o uso de corticosteroides.^35,36,38,39 La insuficiencia renal aguda o crónica predispone a infecciones sistémicas, tanto por el estado de inmunosupresión de los pacientes como por la presencia de catéteres extra, necesarios para el tratamiento de reemplazo renal.^40,41 La enfermedad crítica se asocia con disminución en la función de la barrera intestinal mucosa, lo cual facilita la migración de especies de Candida desde el intestino a la circulación,^42,43 sin embargo, es probable que el factor de riesgo más importante para candidiasis invasiva radique en la utilización de antibióticos de amplio espectro.^44,45 Además, la colonización con especies de Candida en diferentes sitios del cuerpo, frecuentemente favorecida por la terapia con antibióticos, suele preceder a la enfermedad invasiva.^44,46,47


Diagnóstico

El diagnóstico de candidiasis sistémica resulta problemático, ya que el cuadro clínico no es específico; por lo tanto, frecuentemente se pierde la posibilidad del diagnóstico temprano.⁴⁸ Como consecuencia, en la práctica clínica el diagnóstico de candidiasis invasiva usualmente se basa en datos inferidos, en vez de evidencias directas de invasión tisular. A falta de hallazgos clínicos definidos, como candiduria de alto grado, o histología tisular, el diagnóstico de candidiasis invasiva se basa principalmente en los hemocultivos.⁷ Desafortunadamente, los hemocultivos muestran baja sensibilidad para Candida (a lo sumo 50%), y en ausencia de evidencia de diseminación hematógena, la candidiasis diseminada es aun más difícil de diagnosticar. Una herramienta útil es el examen oftalmológico, que ayuda al diagnóstico de enfermedad diseminada en ausencia de hemocultivos positivos.⁴⁹


Antifúngicos utilizados en el manejo de la candidiasis invasiva

La candidiasis invasiva grave en pacientes críticamente enfermos requiere tratamiento sistémico; por lo tanto, en esta breve descripción de los antifúngicos sólo se mencionan los agentes que pueden ser administrados por vía intravenosa (IV). No obstante, la administración de antifúngicos por vía oral puede tener un papel en la profilaxis, o en la terapia de mantenimiento, con importantes beneficios farmacoeconómicos. En la tabla 1 se resumen las propiedades de los agentes antifúngicos con formulaciones de uso intravenoso recomendados para la candidiasis invasiva.


Tabla 1

Anfotericina B desoxicolato y formulaciones de anfotericina B asociadas a lípidos

La anfotericina B convencional es un antifúngico efectivo, pero su uso está limitado por su considerable toxicidad; ya que con frecuencia se observa nefrotoxicidad y reacciones asociadas a su infusión, como fiebre, escalofríos, cefaleas, náuseas y vómitos; asimismo, este agente no penetra adecuadamente en el líquido cefalorraquídeo. En presencia de insuficiencia renal, con hipokaliemia, uremia, aumento de creatinina sérica y acidosis hiperclorémica, se recomienda cambiar a formulaciones de anfotericina B asociadas a lípidos, voriconazol o caspofungina.

Se desarrollaron tres formulaciones de anfotericina B asociada a lípidos: complejo lipídico anfotericina B, anfotericina B liposomal y anfotericina B en dispersión coloidal. Estas formulaciones no son superiores pero tienen una menor tasa de efectos adversos.⁵⁰


Agentes antifúngicos azólicos

El fluconazol tiene una alta biodisponibilidad que llega al 90%, independientemente de la ingesta de alimentos y la acidez gástrica; asimismo, la fracción ligada a proteínas plasmáticas es del 12%, y alcanza concentraciones elevadas en cerebro, hígado, piel, pulmones, orina, saliva, líquido cefalorraquídeo, fluido peritoneal y exudado vaginal. Debido a su perfil farmacocinético y farmacodinámico favorable, este agente es ampliamente utilizado para la terapia antifúngica presuntiva y definitiva; ya que resulta clínicamente efectivo en pacientes no neutropénicos con candidemia, en forma comparable a la anfotericina B, pero con menos efectos adversos.⁵¹

El itraconazol muestra una actividad antifúngica de espectro más amplio contra Candida, comparado con el fluconazol; pero en pacientes de UCI su uso como antifúngico de primera línea es limitado a causa de su menor tolerabilidad y la posibilidad de acumulación de ciclodextrina en casos de insuficiencia renal.^52,53 Aún son necesarios estudios que evalúen su eficacia en la candidiasis invasiva.

El voriconazol es tan activo como el fluconazol en el tratamiento de la candidiasis esofágica, aunque se asocia con mayor número de efectos adversos; además, al poseer un espectro más amplio que el fluconazol, puede emplearse en el tratamiento de infecciones causadas por Candidas no albicans. En la candidemia, el voriconazol muestra una eficacia comparable con la de un esquema de anfotericina B seguida de fluconazol;⁵⁴ asimismo, resulta promisorio como tratamiento de rescate en candidiasis invasiva provocada por cepas resistentes al fluconazol,⁵⁵ aunque se necesitan nuevos datos que confirmen su utilidad.

Otros antifúngicos azólicos de amplio espectro que se muestran prometedores son el posaconazol y ravuconazol; sin embargo, los datos clínicos referentes a su uso en candidiasis invasiva son demasiado escasos como para establecer recomendaciones.^56,57


Equinocandinas

Las equinocandinas pueden ser administradas sólo por vía intravenosa, pero su perfil de seguridad parece ser excelente. El principal agente de esta categoría es la caspofungina, que se mostró tan efectiva como la anfotericina B y el fluconazol en el tratamiento de las candidiasis orofaríngea y esofágica.^58-60 En casos de candidiasis invasiva, la caspofungina tuvo una eficacia comparable a la de anfotericina B, pero con menos efectos colaterales;⁶¹ asimismo, parece ser activa contra todas las especies de Candida, aunque la respuesta clínica ante C. parapsilosis puede ser escasa.^61,62

La micafungina resultó superior al fluconazol en la profilaxis de infecciones fúngicas invasivas en pacientes neutropénicos;⁶³ así, en dosis de 150 mg, mostró superioridad respecto de 200 mg de fluconazol para tratar casos de esofagitis intensa por Candida en pacientes HIV positivos.⁶⁴ Sin embargo, la investigación referente a las infecciones candidiásicas más graves recién comienza.

Otra nueva equinocandina prometedora es la anidulafungina, la cual es un análogo de la micafungina, y muestra una eficacia comparable al fluconazol en el tratamiento de candidiasis esofágica;⁶⁵ aunque en informes recientes se demostró la superioridad de la anidulafungina sobre el fluconazol en pacientes con candidemia y candidiasis invasiva.⁶⁶


Anticuerpo recombinante humano contra la proteína 90 del shock térmico

Existe un anticuerpo humano de recombinación genética, dirigido contra el antígeno inmunodominante denominado proteína 90 de shock térmico; el cual tiene actividad antifúngica intrínseca, al tiempo que actúa en forma sinérgica con la anfotericina B contra un amplio espectro de especies de Candida. En términos de supervivencia a 28 días, el tratamiento convencional con anfotericina B complementado con el anticuerpo monoclonal parece ser superior a la anfotericina B sola;⁶⁷ sin embargo, los beneficios a largo plazo aún son inciertos.


5-flucitosina

Este agente antifúngico se usa principalmente en combinación con anfotericina B para el tratamiento de candidiasis diseminadas; sin embargo, su uso en pacientes de UCI no puede recomendarse, ya que puede inducir insuficiencia hepática agudo y mielotoxicidad.


Opciones terapéuticas

Debido a las tasas altas de mortalidad asociadas con la falta del tratamiento antifúngico o con la demora en su instauración; además de los problemas diagnósticos en la candidiasis invasiva, se recomienda el tratamiento tamprano, con terapia antifúngica profiláctica o preventiva, a fin de evitar la candidiasis invasiva. Sin embargo, aún no está claro cuándo se debe tomar la decisión de iniciar la terapia. Pueden reconocerse cuatro tipos de tratamiento antifúngico (tabla 2).^68,69


Tabla 2

Profilaxis antifúngica

El objetivo de la profilaxis es cubrir a toda la población de pacientes en riesgo de candidiasis invasiva. Esto se basa en el diagnóstico principal y no en los factores de riesgo individuales. Los pacientes que pueden beneficiarse con una estrategia de profilaxis antifúngica son aquellos con trasplante alogénico de médula ósea, trasplante hepático y los sometidos a cirugías de alto riesgo.^70-73 En la población de pacientes de UCI, la droga de elección es el fluconazol.^46,72,73


Terapia antifúngica preventiva

En ausencia de signos clínicos de infección, la terapia antifúngica puede ser indicada según los distintos perfiles de riesgo para candidiasis invasiva; asimismo, el tratamiento preventivo es necesario cuando existe colonización extensa por Candida, asociada con al menos dos factores de riesgo principales, o tres factores menores de candidiasis invasiva (cf. tabla 2).^74,75

La droga de elección en la terapia antifúngica preventiva es el fluconazol, el cual puede ser administrado por vía oral si la función gastrointestinal está intacta.


Terapia antifúngica empírica

Se denomina terapia empírica a la utilizada en pacientes de alto riesgo con signos clínicos de infección sistémica, pero sin evidencias de candidiasis invasiva. La duración de la terapia empírica, al igual que su papel en las UCI, permanece poco clara; sin embargo, anticiparse precozmente a la posibilidad de una candidiasis invasiva seguramente minimiza las demoras en el inicio del tratamiento.⁴⁸ La droga de elección en estos casos es el fluconazol, pero en pacientes con shock séptico o con exposición previa a esta droga se recomiendan dosis más elevadas (800 mg/día).^6,76-79


Terapia antifúngica definitiva

La terapia antifúngica definitiva se utiliza en pacientes con candidiasis documentada por microbiología, por histología o por ambos métdos. El tratamiento específico para las diferentes clases de candidiasis invasiva se describe más abajo.


Tratamiento de las candidiasis invasivas específicas

El tratamiento recomendado en candidiasis invasivas específicas se encuentra resumido en la tabla 3.


Tabla 3

Candidemia y candidiasis con diseminación hematógena

Todo paciente con un cultivo positivo para Candida debería ser tratado, ya que en general se considera motivo suficiente para justificar la terapia antifúngica.⁷ Es preferible utilizar fluconazol antes que anfotericina B,⁵¹ en dosis estándar de 400 mg/día, luego de una carga inicial de 800 mg;⁸⁰ asimismo, algunos autores recomiendan dosis más altas (600 a 800 mg/día) durante los primeros 3 a 5 días, pero faltan evidencias firmes para apoyar este esquema.^7,81,82 En caso de fracaso clínico con fluconazol puede utilizarse anfotericina B, caspofungina o voriconazol.^55,61

Siempre que se diagnostica candidemia deben removerse y reemplazarse los catéteres intravasculares; de hecho, en pacientes de UCI con alto riesgo de candidemia y permanencia de catéteres por más de 5 días, éstos deberían ser retirados ante el inicio de un cuadro clínico sugestivo de infección sistémica. Dado que la candidemia podría conducir a la aparición de focos sépticos metastásicos, la duración de la terapia debería ser de 14 días después del último hemocultivo positivo;⁸³ asimismo, a fin de evitar las recaídas, está indicado el examen oftalmológico de seguimiento, con el objetivo de evaluar la retina y excluir la endoftalmitis.


Endocarditis por Candida, pericarditis, flebitis supurativa y tromboflebitis

Ante candidemia persistente sin un origen claro a pesar de una terapia antifúngica adecuada debe sospecharse la existencia de pericarditis por Candida, flebitis supurativa o tromboflebitis.^62,84-86 En todos estos tipos de infección es preferible combinar tratamiento médico y quirúrgico;^62,85 ya que la asociación de terapia antifúngica con una intervención quirúrgica conduce a una mejor supervivencia a los 6 meses, en pacientes con endocarditis de válvula izquierda nativa complicada.⁸⁷ Sin embargo, la flebitis supurativa puede responder mejor a la terapia antifúngica prolongada con anfotericina B;⁶² así, el tratamiento farmacológico puede realizarse por vía intravenosa con anfotericina B (0.6-1.0 mg/kg/día), fluconazol (6-12 mg/kg/día), o caspofungina (50 mg/día).⁶² Excepto para la flebitis supurativa, que debe tratarse por dos semanas, la terapia antifúngica debería continuarse durante seis semanas luego de la cirugía; asimismo, cuando no puede realizarse el reemplazo de la válvula infectada, se requiere terapia de mantenimiento de por vida con fluconazol.⁸⁸ En la endocarditis por Candida es probable la recaída, por lo que es necesario el seguimiento durante un año.⁸⁹


Infecciones intraabdominales por Candida

La peritonitis por Candida puede aparecer en pacientes sometidos a diálisis peritoneal o bien a continuación de cirugía abdominal mayor, o trauma; en consecuencia, el riesgo elevado de candidiasis en pacientes con contaminación intraabdominal condujo a un incremento en el uso de profilaxis antifúngica. Al respecto, varios autores realizaron metaanálisis en los últimos años;^90-93 así, aunque la profilaxis antifúngica previene efectivamente la infección por Candida en pacientes con cirugías de alto riesgo, no pudieron demostrarse diferencias en los resultados.

El tratamiento de rutina por aislamiento de Candida, consecutiva a una reparación rápida y sin complicaciones de una perforación intraabdominal no está recomendado en pacientes por lo demás saludables y sin signos clínicos de sepsis.^62,94 El control quirúrgico de la fuente, que implica reparación de las perforaciones y eliminación de fluidos peritoneales contaminados es esencial en el tratamiento de la candidiasis intraabdominal;^1,62,95 asimismo, la rápida intervención quirúrgica debería acompañarse de terapia farmacológica, ya sea con fluconazol o con anfotericina B.


Candidiasis urinaria

La candidiasis urinaria se encuentra principalmente en pacientes con cateterización vesical y con frecuencia se aísla Candida en orina de pacientes internados en UCI; sin embargo, la mayoría de las veces este hallazgo representa sólo colonización. Hasta ahora no existe un método confiable que permita diferenciar colonización de infección,⁹⁶ pero la remoción del catéter es el pilar del tratamiento de la candiduria; así, en ausencia de terapia antifúngica, la remoción del catéter vesical es suficiente para detener la candiduria en aproximadamente el 40% de los pacientes; mientras que esto ocurre en el 20% de los casos cuando el catéter es removido y reemplazado.⁹⁷


Candidiasis hepatoesplénica

Este sindrome también es conocido como candidiasis diseminada crónica y ha sido descrito sólo en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia prolongada, los cuales generalmente presentan fiebre que no responde al tratamiento con antibióticos y pruebas de función hepática anormales. Pueden existir lesiones focales en hígado y bazo.⁹⁸ Aún no se estableció el tratamiento óptimo, pero la anfotericina B, el complejo lipídico de anfotericina B y el fluconazol se mostraron igualmente efectivos para tratar esta enfermedad;^99-102 asimismo, pueden ser beneficiosos el drenaje percutáneo y la esplenectomía.^1,103


Neumonía por Candida

La neumonía por Candida es un enfermedad infrecuente, aunque la colonización del tracto respiratorio por Candida es muy común en pacientes con asistencia respiratoria mecánica que reciben antibióticos; sin embargo, raramente es patogénica y pocas veces requiere terapia antifúngica. Las evidencias de neumonía por Candida pueden encontrarse por examen histopatológico.


Endoftalmitis por Candida

La endoftalmitis por Candida se presenta aproximadamente en el 15% de los pacientes con candidemia,⁴⁹ por lo que cuando se sospecha enfermedad diseminada es necesario realizar el examen oftalmológico. El tratamiento es con fluconazol, administrado por un mínimo de dos semanas; sin embargo, la evolución clínica puede determinar la necesidad de terapias más prolongadas.


Meningitis por Candida

La meningitis por Candida es infrecuente en los adultos, pero puede presentarse luego de candidemia en pacientes con inmunosupresión prolongada o después de una intervención neuroquirúrgica. Cuando la infección es posquirúrgica debe retirarse todo dispositivo, como los sistemas de drenaje, y se recomienda el tratamiento antifúngico con anfotericina B (0.7-1.0 mg/kg/día) asociada con flucitosina (25 mg/kg en cuatro tomas diarias);^62,105,106 asimismo, debido al alto riesgo de recaídas, la terapia debería continuarse por cuatro semanas luego de la resolución de todos los síntomas. Existe poca información acerca de la eficacia del fluconazol y otros triazoles para el tratamiento de la meningitis por Candida, pero aun así estos fármacos podrían ser útiles, dada su excelente penetración en el líquido cefalorraquídeo.^107,108


Osteomielitis, mediastinitis y artritis por Candida

La osteomielitis por Candida puede presentarse a continuación de una candidemia o bien en forma secundaria a una complicación posoperatoria; mientras que la mediastinitis por Candida puede ser consecutiva a una perforación esofágica, trauma o cirugía cardíaca.^109,110 Por su parte, la artritis aparece luego de una cirugía y generalmente se asocia con contaminación de material protésico. El desbridamiento quirúrgico, con remoción de cuerpos extraños y drenaje amplio, es el pilar del tratamiento de estas patologías por Candida.


Conclusión

El manejo de la candidiasis invasiva continúa siendo un desafío ya que existe un número creciente de pacientes en riesgo y el diagnóstico de la enfermedad invasiva resulta problemático. Los nuevos agentes antifúngicos permitieron reorientar el tratamiento de la candidiasis invasiva en pacientes críticamente enfermos, al tiempo que la menor toxicidad facilitó las estrategias preventivas. En líneas generales, las infecciones causadas por C. albicans pueden tratarse con fluconazol; mientras que en infecciones por especies menos susceptibles, como C. glabrata, pueden utilizarse dosis más altas de fluconazol o bien un antifúngico de mayor espectro (anfotericina B, itraconazol, caspofungina, anidulafungina o voriconazol). Existen otros agentes prometedores, como micafungina, posaconazol y ravuconazol, pero aún no hay suficiente información sobre su utilidad en las candidiasis graves. El anticuerpo humano recombinante contra la proteína 90 de shock térmico es una nueva y prometedora herramienta terapéutica que actúa en forma sinérgica cuando se combina con anfotericina B.

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