The Role of Endoscopy in Diagnosing Pancreatic Neuroendocrine Tumors

Abstract
Pancreatic neuroendocrine tumors (PETs) are rare. The vast majority are functional (70-85%), generally small (< 2 cm) and symptomatic due to elevated hormone production. Non-functional pancreatic neuroendocrine tumors (nPETs) usually produce symptoms based on their size and similarity to pancreatic adenocarcinoma. Localizing these tumors pre-operatively fails in most cases because of their small size. While surgical resection is the treatment of choice, pre-operative identification is of fundamental importance. The objective of the present work is to demonstrate the value of endoscopy and fine-needle aspiration in the pre-operative diagnosis and staging of neuroendocrine tumors when compared to results using other diagnostic tools.

Key words
pâncreas/pathology, neuroendocrine tumor/ diagnosis, staging, fine-needle aspiration biopsy, endoscopic ultrasound

Artículo completo
Introdução

Os tumores neuroendócrinos do pâncreas (TUNE), apesar de raros, são os tumores endócrinos mais comuns do abdome. Eles podem produzir diferentes tipos de hormônios e causar uma variada gama de apresentações clínicas. Esses tumores causam sintomas que se relacionam com o tipo de hormônio produzido e comumente são detectados por testes séricos bioquímicos.^1-3

Se o diagnóstico topográfico por métodos de imagem é fácil para os vipomas⁴ e glucagonomas freqüentemente volumosos, no caso dos insulinomas e gastrinomas isso não ocorre, pois seu diâmetro médio é inferior a 2 cm.⁵ Ambos são os tumores intrapancreáticos mais freqüentes (figura 1).

Figura 1. Imagem ecoendoscópica de diminuto (0.8 cm) nódulo localizado no corpo do pâncreas de paciente com suspeita clínica de insulinoma. TC e RM negativas na identificação do insulinoma.

Existem tumores com características morfológicas neuroendócrinas, mas que não produzem nenhum tipo de hormônio.³ Chamados de tumores neuroendócrinos não funcionantes ou não secretores (nTUNE), não se associam a qualquer tipo de síndrome clínica característica e seus sintomas se relacionam com o efeito de massa que produzem dependendo do local onde se alojem no interior da glândula pancreática. Por causa da ausência de sintomatologia hormonal eles são muito mais difíceis de diagnosticar.⁶

Como regra geral se uma diminuta lesão intra-pancreática é detectada acidentalmente o diagnóstico diferencial com um adenocarcinoma do pâncreas não necessariamente inclui um nTUNE. Não apenas esses tumores são detectados quando apresentam grandes dimensões, mas também naqueles momentos onde é difícil o diagnóstico diferencial com o câncer de pâncreas.⁷

A ressecção cirúrgica é a única forma de tratamento curativo. O tipo de cirurgia depende do local, tamanho, tipo de tumor e da infiltração da lesão em órgãos e estruturas adjacentes. Uma porcentagem não desprezível de doentes apresenta no momento do diagnóstico, metástases à distância, modificando a estratégia cirúrgica a ser adotada. Apenas os casos de pequenas lesões intrapancreáticas, que não apresentem metástases, podem ser submetidos à enucleação ou ressecção de parte do pâncreas (figura 2) sem a necessidade de realizar uma extensa pancreatectomia.^8-10 Ultimamente o tratamento dessas lesões por laparoscopia através da enucleação ou da pancreatectomia subtotal ou distal com preservação do baço tem se mostrado segura e eficaz.^11-13

Figura 2. Imagem intra-operatória de abaulamento localizado na porção cefálica do pâncreas (a). Em (b) notamos nódulo sólido de quase 3 cm que foi removido. Histológico revelou nTUNE, confirmando os achados da EE-PAAF.

A indicação da cirurgia requer um adequado planejamento pré-operatório, incluindo a obtenção de melhores informações sobre o número de lesões, o exato tamanho e local, sua relação com vasos e órgãos adjacentes e a presença ou não de metástases locais ou à distância.¹⁴ A identificação pré-operatória do TUNE é freqüentemente difícil de ser obtida em lesões menores que 2 cm de diâmetro. Tradicionalmente os métodos de imagem como o ultra-som (US), tomografia computadorizada (TC) e ressonância magnética (RM) falham na tentativa de identificá-los.^15,16

A EE permite a obtenção de imagens de alta resolução de estruturas ao redor da parede do sistema digestório, incluindo a glândula pancreática e consegue detectar com relativa facilidade lesões entre 0.3 e 0.5 cm.¹⁷ Os TUNE intrapancreáticos são habitualmente ecogênicos, com limites nítidos (figura 3) e se acompanham na maioria das vezes de um reforço posterior por causa de sua vascularização.¹⁶ Às vezes são hipoecóicos e encapsulados.¹⁶ Na maioria dos casos os insulinomas se apresentam como nódulos únicos, enquanto os gastrinomas são múltiplos.^3,18 Se tratados por quimioterapia, esses tumores adotam características ecoendoscópicas de hiperecogenicidade, pois eles tem tendência a se calcificar.^1-3

Figura 3. Imagem ecoendoscópica de diminuto nódulo não visualizado pela TC e RM de 0.7 cm no maior eixo. A PAAF fez o diagnóstico de nTUNE.

Essa habilidade lhe confere superioridade inconteste ao ser comparada com outros exames de imagem, apesar desses outros métodos estarem evoluindo quanto à resolução de imagens. Conseqüentemente a EE estabiliza-se hoje como ferramenta importante na tentativa de identificar diminutas lesões e sobre o estádio de cânceres localizados na parede do sistema digestório ou fora dela, menores que 5 cm. Isso inclui uma detalhada visualização de toda a glândula pancreática e a efetiva possibilidade de localização dos TUNE. A EE associada a punção aspirativa com agulha fina (PAAF) oferece o diagnóstico citológico (figura 3) em caso de dúvida ou naqueles casos de suspeita de nTUNE.¹⁹


Patologia e características tumorais

Os TUNE são raros com prevalência de 1/100 000.²⁰ Eles são classificados em dois grupos: tumores secretores de hormônios (TUNE) e os tumores neuroendócrinos não secretores ou não funcionantes (nTUNE).²⁰ A freqüência dos insulinomas e gastrinomas é praticamente a mesma e é duas a oito vezes superior aos vipomas chegando a ser 17 a 30 vezes mais freqüente que os glucagonomas.^7,20

Mais de 50% dos TUNE produzem mais de um tipo de hormônio, quando examinado pela imunohistoquímica.^18,21 Apesar da produção de múltiplos peptídeos, apenas um deles é ativo e produzido em quantidade suficiente para causar sintomas.⁷ Por causa dessa produção hormonal, fica difícil, mas não impossível determinar através da imunohistoquímica qual é o hormônio causador da sintomatologia.^7,22 O diagnóstico é realizado pela sintomatologia e pela identificação do hormônio (tabela 1). Mesmo os nTUNE podem elaborar hormônios, em aproximadamente 15% a 30% dos casos.²²







É difícil classificar os TUNE em malignos ou benignos, exceto os insulinomas que são geralmente benignos, os outros podem se comportar de forma benigna ou maligna. A classificação histológica não prevê através do padrão de crescimento a presença ou não de malignidade.¹⁸ Uma lesão é considerada maligna se confirmada a presença de metástases e benigna no caso de se comportar bem no seguimento de longo prazo.¹⁸ Há relativa correlação entre o tamanho e a malignidade, porém o tamanho não está relacionado à severidade dos sintomas hormonais.^18,23 Os insulinomas e gastrinomas tendem a se apresentar como tumores pequenos e únicos, mas podem às vezes se apresentar de forma multifocal.^7,24 À exceção dos carcinomas pancreáticos ou dos casos com pancreatite crônica focal todos esses tumores são hipervascularizados, fato esse que pode ser usado para o diagnóstico diferencial.


Localização dos tumores

Como os TUNE (figura 4) na grande maioria das vezes são pequenos (diâmetro entre 0.5 e 2.0 cm), sua identificação pode se tornar um enorme desafio.²⁵ Entretanto, o tratamento cirúrgico apropriado só é possível quando identificados.¹³ A presença de metástases hepáticas ou não, também deve ser definida no pré-operatório, isso reforça a possibilidade do tratamento cirúrgico ser menos invasivo.^14,26

Figura 4. Imagens ecoendoscópicas de gastrinoma intrapancreático de 1.4 X 0.9 cm. Essa lesão encontrava-se no corpo do pâncreas bem junto ao rim esquerdo. Aspecto ecoendoscópico confirmado pela cirurgia.

Várias modalidades de imagem são utilizadas com essa finalidade. Dentre elas destaca-se: o ultra-som (US), a angiografia (AG), a cateterização venosa trans-hepática (CVTH), a tomografia computadorizada (TC), a cintilografia com receptores de somatostatina (CRS) e a ressonância magnética (RM).^22,25


Ultra-som abdominal, tomografia computadorizada e ressonância magnética abdominal

Estudos recentes mostram que o resultado do US, TC e RM na detecção desses tumores varia, mas permanecem praticamente dentro de uma mesma faixa (tabela 2). O US apresenta sensibilidade, para identificar um TUNE, entre 7% e 42% e pode chegar a 88% para detectar metástases hepáticas.^27-35


Tabla 2


O uso de injeção intravenosa de contraste levovist (Schering, Berlim, Germany) durante o US para realçar o Doppler é um novo artifício, que foi comparado a CRS em 107 pacientes com suspeita de TUNE. A sensibilidade e especificidade para diferençar TUNE (hipervascular) de outras massas foram de 94% e 96% para o uso de contraste e 54% e 81% para a CRS.³⁶

Os estudos com a TC revelaram sensibilidade, para identificar nódulos, que variou de 7% a 58%^{15,16,27-35,37-39} e para a identificar metástases hepáticas ficou entre 19% e 88%.^28,30,35 Recentemente estudos com a técnica “multi slice” revelaram sensibilidade superior. Em um estudo a sensibilidade para detectar os insulinomas foi de 94%⁴⁰ e em 23 TUNEs, Rappeport e col.⁴¹ encontraram sensibilidade de 84.2%.

Estudos com a RM não mostraram resultados melhores comparados aos obtidos com o US e TC na identificação dos TUNE. A sensibilidade desse exame variou entre 15% e 85%, nos diversos estudos publicados^{16,29,31-33,37,38,42} e na identificação de metástases hepáticas a sensibilidade chegou a 71%.³⁰ Thoeni e col.⁴³ e Kaczirek e col.³⁸ em séries diversas, com a RM revelaram a presença dos TUNE em 85% dos pacientes.


Angiografia e cintilografia

Todos os métodos de imagem detectam tumores a partir de um determinado tamanho. Isso acontece também com a angiografia e cintilografia. Pelo fato dos TUNE serem hipervascularizados, a angiografia, pelo menos teoricamente, poderia ser mais eficiente na sua demonstração. Estudos relatam sensibilidade que varia de 27% a 92% e não sugerem vantagens sobre outras técnicas de imagem.^32,44 Por outro lado a arteriografia seletiva e a cateterização venosa trans-hepática, com a injeção de cálcio intra-arterial podem ser mais precisos no diagnóstico dos insulinomas.^37,44

A CRS foi utilizada para localizar TUNE em vários estudos. Mostrou-se que para todos os TUNE, exceto os insulinomas, a CRS tem sensibilidade de até 86%, mas pode apresentar resultados falso-positivos em até 12% dos casos.^{29-32,35,41,42,45-47}

Gibril e col.²⁸ em estudo com 80 pacientes compararam os resultados do US, TC, RM, CRS, e angiografia na identificação do gastrinoma e na detecção de metástases. A sensibilidade para identificá-lo foi de 19%, 31%, 30%, 58% e 28%, respectivamente. As taxas de identificação de metástases pelos mesmos métodos foram de 19%, 38%, 45%, 75% e 40%, respectivamente. A combinação de métodos apresentou acurácia global de 75%. Os autores concluíram que a CRS é importante método diagnóstico para identificar metástases hepáticas, modificando a estratégia terapêutica em 47% dos pacientes.⁴⁸ Comparando a CRS a TC, Kumbasar e col.⁴⁹ encontraram sensibilidade semelhante, para ambos os métodos, na detecção dos TUNE e de metástases.

Se para o gastrinoma a CRS é útil, o mesmo não se observa para os insulinomas, que não possuem receptores para a somatostatina em até 40% dos casos, não sendo detectados por esse exame.^50,51 Problema clínico relevante para esse tipo de doença é que não existe até o momento um algoritmo estabelecido de abordagem diagnóstica.


Ecoendoscopia

Estudos prospectivos demonstram boa sensibilidade da EE na localização dos insulinomas e gastrinomas intra e extra-pancreáticos, mas esse problema ainda não foi totalmente resolvido pela EE. Além disso, o papel da EE-PAAF, para excluir falso-positivos vem sendo analisada.^19,52-54

Como os TUNE podem ser diminutos e múltiplos, o US, TC e RM tendem a ser menos confiáveis para sua identificação.⁵⁵ Por essa razão a EE tem se transformado cada vez mais em um procedimento rotineiro no diagnóstico dessa doença (tabela 2).^56,57

Rosch e col.⁵⁶ estudaram 37 pacientes com 39 TUNE, com tamanho médio de 1.5 cm (0.5-2.5 cm). Nenhuma lesão foi identificada pelo US e TC. A EE localizou 82% dos tumores. Em 22 a angiografia foi realizada e essa técnica encontrou lesões em 27%. Palazzo e col.²⁷ demonstraram seu desempenho em treze doentes com insulinomas de até 15 mm (79% das lesões) e em 17 com suspeita de gastrinoma (figura 4). Todos foram submetidos ao US, EE e TC. A sensibilidade na identificação dos insulinomas para a EE foi de 79%, 7% para o US e de 14% para a TC.

Zimmer e col.²⁹ examinaram com a EE 20 pacientes, 10 com gastrinomas com diâmetro médio de 2.1 cm. Detectaram 79% deles. No mesmo grupo dos pacientes a CRS detectou 86%, e 29% foram detectados pelo US, TC e RM. Os outros 10 pacientes tinham insulinomas com diâmetro médio de 1.5 cm. A EE localizou 93%, enquanto a CRS identificou 14%, a TC 21% e o US e a RM detectaram 7%.

Outro estudo importante em doentes com síndrome de Zollinger–Ellison foi realizado por Cadiot e col.⁵⁸ Eles compararam os resultados da CRS, EE e cirurgia em 21 doentes. A CRS foi a melhor técnica de identificação com taxa de 32%, enquanto que a associação da EE e CRS apresentou taxa de 57%. Os autores concluem que a CRS aumenta a detecção pré-operatória dos gastrinomas localizados na parede duodenal e das metástases em nódulos linfáticos peripancreáticos.

Resultados similares quanto a localização dos insulinomas foi relatado por De Angelis e col.³² Onze casos de insulinoma foram detectados em 12 pacientes pela EE (92%) com uma sensibilidade para os vários tipos de TUNE de 87%. No mesmo grupo de pacientes o US localizou 17%, a TC 30%, a RM 25%, a angiografia 27% e a CRS 15% dos TUNE.

Estudamos retrospectivamente 12 doentes com insulinoma, confirmados pela cirurgia, todos tinham sido submetidos durante o pré-operatório à EE e TC. Nessa série dez tumores eram benignos (83.3%) e dois malignos (16.7%). A sensibilidade global da EE em identificar o local exato da lesão foi de 83.3% comparada com 16.7% da TCH (p = 0.0017). Os tumores não detectados pela EE tinham tamanho médio de 0.75 cm. Todos os tumores localizados na cabeça e no corpo do pâncreas foram identificados, enquanto que a EE só conseguiu identificar 50% daqueles localizados na cauda.¹⁵

De fato, na série de Shumacher e col.⁵⁹ a localização de diminutos tumores pela EE foi de 83% na região cefálica e de 37% na cauda, semelhante aos nossos resultados, porém apresentou acurácia global de 57%, inferior a nossa, que foi de 83.3%.

Gress e col.⁶⁰ tatuaram com tinta da índia um insulinoma indetectável por outros métodos de imagem. Usaram uma agulha de 22 G. Os cirurgiões que realizaram à laparotomia 5 horas depois conseguiram reconhecer a tatuagem realizada e a área a ser ressecada.


Ecoendoscopia associada à punção aspirativa com agulha fina (EE-PAAF)

Essa técnica pode fornecer o diagnóstico histológico da maioria das massas pancreáticas, mesmo se essa massa for tão pequena quanto 5 a 8 mm.⁶¹ Os TUNE compõem uma proporção pequena das lesões focais pancreáticas detectadas pela EE. Em um estudo multicêntrico, comportando um grande número de doentes, somente 5 TUNE (2.5%) foram encontrados de um total de 200 pacientes com lesões pancreáticas de origem desconhecida usando a EE-PAAF.⁶²

Contrariando os achados do estudo anterior, outro estudo multicêntrico com 155 pacientes submetidos à EE-PAAF em tumores menores que 3.0 cm (tamanho médio de 2.1 cm), revelou a presença de 34 TUNE (22%). A sensibilidade da EE-PAAF nesse tipo de lesão foi de 87%.⁶³

Voss e col.⁶⁴ biopsiaram 15 TUNE (15.1%) de um total de 99 pacientes. Não esta claro quantos desses tumores eram secretores e quantos eram nTUNE antes da EE, isso prejudica uma avaliação pormenorizada do estudo. O resultado da EE-PAAF para os TUNE foi de 47% e de 81% para os adenocarcinomas.

Arcidiacono e col.⁶³ mostrou que a detecção pela EE dos TUNE, aumentou significativamente com a introdução da EE-PAAF em lesões menores que 3.0 cm. Em alguns casos pode ser benéfica a adição da histologia embora os testes bioquímicos mostrem a presença de hormônios. Ao US alguns desses tumores podem assemelhar-se a um nódulo peripancreático e podem se unir ao pâncreas apenas por um pequeno pedículo vascular.^65,66 Nesses pacientes a EE-PAAF ajuda a elucidar a natureza da lesão.

Gines e col.⁶⁶ analisaram retrospectivamente 10 pacientes que se submeteram a EE-PAAF para a obtenção de amostras teciduais. A sensibilidade foi de 90%. Não houve nenhum resultado falso-positivo.

A EE-PAAF é técnica acurada e segura no diagnóstico dos TUNE principalmente no diagnóstico diferencial com nódulos linfáticos peripancreáticos. Nesse contexto Ardengh e col.¹⁹ estudaram 30 pacientes com 33 TUNE através da EE-PAAF e compararam a cirurgia. A EE detectou 97% da lesões (diâmetro médio de 2.0 cm). Nessa série 16 funcionantes, 7 nTUNE, 5 nódulo linfáticos, 1 nódulo inflamatório e uma esplenose intrapancreáticos. A sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo e negativo e acurácia da EE-PAAF foram de 82.6%, 85.7%, 95%, 60%, e 83.3%, respectivamente. Houve um caso de falso positivo.

A obtenção de material para exame anatomo-patológico pode ser útil em TUNE pequenos, difíceis de identificar durante o pré-operatório. O conhecimento da natureza neuroendócrina pode conduzir a enucleação, técnica cirúrgica melhor que a ressecção extensa da glândula.¹⁹


Experiência pessoal com a EE-PAAF no diagnóstico dos TUNE

De março de 1997 a julho de 2005 selecionamos 53 pacientes. Dezessete tinham suspeita clínica de insulinoma, 8 de gastrinoma, 2 síndrome carcinóide e 2 MEN I. Em 22 os motivos para a realização da EE-PAAF foram: massa a TCH ou RM em 18, aumento do pâncreas 3, colestase 2 e pancreatite aguda sem causa aparente 1. Todos foram submetidos ao US, TCH e 32 (61.5%) a RM antes da EE-PAAF. A cirurgia foi o nosso padrão ouro.

O diagnóstico final foi de 26 TUNE (20 insulinomas, 5 gastrinomas e 1 somatostatinoma), 19 nTUNE, 5 nódulos linfáticos, 2 nódulos de pancreatite crônica e 1 caso de esplenose intra-pancreática (falso-positivo da PAAF). Os tumores localizavam-se 22/53 (42%) na cabeça, 16/53 (30%) no corpo e 5/53 (28%) na cauda. O tamanho médio foi de 2.4 cm (0.5-10.3).

Comparando-se os achados clínicos entre os casos de TUNE funcionantes (26) e os nTUNE (19), não houve diferença estatística quanto à idade, sexo, tamanho e localização na cabeça ou cauda do pâncreas. Por outro lado, houve diferença estatística (nTUNE > TUNE) quanto à presença de massa a TCH ou RM para indicar a realização da EE-PAAF e no corpo do pâncreas o encontro de TUNE foi maior que nos casos dos nTUNE (p = 0.005). A PAAF para o diagnóstico etiológico pré-operatório apresentou sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo, negativo e acurácia de 95.6%, 87.5%, 97.7%, 77.8 e 94.3%.

Esses dados revelam leve tendência ao diagnóstico de um maior número de casos de nTUNE com o auxílio da EE-PAAF e que o tamanho dos nTUNE tende a ser menor (média de 2.5 cm) sem a presença de sintomas causados pelo efeito de massa.


Relação custo-benefício da ecoendoscopia

Como já discutido anteriormente, quando a lesão é encontrada no corpo, cauda ou na periferia da glândula pancreática fica difícil diferençar de um nódulo linfático. O custo-benefício da EE foi comparado a outros métodos de imagens. Bansal e col.⁶⁷ compararam os resultados de 26 pacientes que se submeteram a EE, com 36 pacientes com TUNE investigados antes da disponibilidade da EE. O grupo da EE reduziu de forma significativa os gastos com a localização pré-operatória desses tumores em relação ao grupo de doentes que não foram submetidos à EE (2 620 US$ contra 4 846 US$). O maior contribuinte para esses elevados custos no grupo onde a EE não havia sido realizada foi à angiografia seletiva e os procedimentos vasculares. As principais vantagens da EE são: a segurança do método e a baixa invasão. Além de não ser necessária a hospitalização. A taxa da complicação incluindo os casos onde é realizada a PAAF é baixa.⁶⁴

Um dos principais problemas é que a EE-PAAF é operador dependente e que um exame como esse leva em média 15 minutos, mas para que isso ocorra é necessário um aporte de conhecimentos e de treinamento elevados. Pelo fato, da visão endoscópica ser limitada, o transdutor localizado na ponta do aparelho ter de 2 a 3 cm de extensão, tornando o equipamento difícil de ser manobrado, associado à presença de TUNE menores que 2 cm e o exame ser realizado por um médico com média experiência, pode tornar um simples exame de localização de um TUNE, inútil.

Estudos recentes demonstram que a experiência do operador é essencial para obter sensibilidade elevada através da EE-PAAF.^68,69 Para realçar as possibilidades de sucesso na detecção dessas lesões pode ser necessário decidir-se individualmente para cada hospital qual a técnica de imagem a ser usada para o diagnóstico pré-operatório em doentes com suspeita de TUNE. Além disso, destaca-se que: o número de operadores com experiência é baixo, os centros de treinamento escassos, mesmo no mundo ocidental e que a curva de aprendizagem é longa exigindo muito esforço dos médicos. Todos esses fatores associados impedem o desenvolvimento da técnica ecoendoscópica.⁶⁹


Conclusão

No manejo dos pacientes com essa doença o US e TC tem sensibilidade limitada para identificar as lesões. A angiografia e a CRS têm sido empregadas como exames de segunda linha durante a investigação por apresentar sucesso variável. O custo e a alta agressividade que esses métodos comportam devem ser considerados no momento da sua indicação. A CRS parece valiosa para identificar gastrinomas e metástases de outros tipos de TUNE, além da vantagem do exame do corpo inteiro e do diagnóstico de doença multifocal. A EE surgiu como método sensível e eficaz para identificar os TUNE, mas o seu uso no caso de nódulos múltiplos ou metástases a distância é limitado. A eficácia da EE-PAAF em determinar um TUNE, metástases loco-regionais ou nódulos linfáticos foi comprovada, bem como a economia que se tem ao lançarmos mão dela. No caso de dúvida o diagnóstico histológico é realizado com relativa tranqüilidade, descartando falso-positivos da CRS. Assim sendo, a EE associada à CRS pode ser mais eficaz do que qualquer um desses exames sozinhos.^28,58

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