Developments in Diagnosis and Treatment Carcinoid Tumours: Data from the Netherlands Cancer Institute

Abstract
Carcinoids are neuroendocrine tumours derived from enterochromaffin cells which are widely distributed in the body and may therefore arise from any site. They are traditionally described as originating from the foregut, midgut and hindgut. Neuroendocrine tumours (NET) account for only 0.5% of all malignancies. The incidence is approximately 2/100 000 with a female preponderance under the age of 50 years due to appendiceal location, which is often found by accident at laparoscopy for appendicitis. The main primary sites are the gastrointestinal tract (62-67%) and the lung (22-27%). The small bowel is known for the liver metastases with the production of serotonin causing the characteristic carcinoid syndrome with diarrhoea and flushes. Presentation with metastatic disease accounts for 12-22%. In the last decades, the incidence has been rising, but whether this is a true increase or due to early detection or better recognition at pathology is not known. Most NET's are sporadic, but association with the MEN1 syndrome and clustering within families is known. Also an increased risk of secondary cancers has been reported, but numbers are small. The 5-year survival is mainly associated with stage and reported to be: 93%, in local disease 74% in regional disease and 19% in metastatic disease. However, in the Netherlands the prognosis of metastatic NET has improved enormously during the last decade, when treatment with octreotide became largely available. Presently the 5-year survival is approximately 50% in metastatic disease. Due to a longer survival, complications such as carcinoid heart disease and new metastatic patterns like skin and bone metastases may become a more important feature in carcinoid disease. New developments are in the field of diagnostics (fine-tuning of the pathology, videocapsule endoscopy to find the primary tumour, PET scanning) and treatment options (radiofrequency ablation, radioactive octreotide, MIBG combinations). The new serum marker of carcinoid, Chromogranin A, may play an important role in the follow-up and NT-proBNP for the detection of heart problems. Combining new diagnostic and treatment modalities in metastatic carcinoid patients may result in a better quality of life and a longer survival. The increasing number of therapeutic options and diagnostic procedures requires a multidisciplinary approach focused on "tailor-made" therapy based on patients' specific conditions preferably in specialised centres and in clinical studies.

Key words
carcinoid, neuroendocrine tumours, epidemiology

Artículo completo
Epidemiología

Los tumores neuroendocrinos (TNE) son neoplasias de crecimiento lento que pueden presentarse en cualquier localización y tienen capacidad de producir varios péptidos (especialmente serotonina) en casos de enfermedad metastásica, lo que finalmente puede conducir a enfermedad cardíaca carcinoide.^1-4 Los informes de seis países europeos,^5-10 al igual que los de EE.UU.,¹¹ demuestran que los TNE constituyen una enfermedad infrecuente, cuya incidencia es de 1 o 2 por 100 000 habitantes; asimismo, la menor cantidad de casos se observa en Italia,^7,12 en la región de Toscana, mientras que EE.UU. muestra la incidencia más alta, especialmente en personas de raza negra.¹¹

En Europa, la información fue recolectada fundamentalmente en estudios poblacionales que están completos casi en un 100%; mientras que sólo en Italia^7,12 y Suiza^8,13 los datos provienen de áreas restringidas. Por su parte, el estudio SEER contabilizó un 14% en los EE.UU, con un cierto desequilibrio en sus registros, que muestran un porcentaje mayor de población urbana, del 89%, en comparación con el 75% de la población total; además, presenta una mayor proporción de habitantes nacidos en otros países (15% versus 8%).

Es posible que hayan existido problemas en la recolección de la información que afecten la comparación de los datos, ya que éstos se obtuvieron generalmente durante períodos prolongados, coincidentes con la modificación del Código Internacional de Enfermedades (CIE); asimismo, algunos patólogos informan los tumores carcinoides como benignos, aunque pertenecen al grupo de neoplasias neuroendocrinas. En el presente estudio, excluimos los tumores carcinoides de células caliciformes, ya que su comportamiento biológico se asemeja al del cáncer de colon.⁹

Durante la década de 1990 se observó en los Países Bajos un ligero incremento, con una estabilización posterior, mientras que en Suecia¹⁰ existe un aumento sostenido a través de los años en la incidencia general. La mayor frecuencia de TNE de localización apendicular podría explicarse por diferencias en los registros iniciales, seguidos de una estabilización en la incidencia; asimismo, en los últimos años se observó un cierto aumento en los TNE, especialmente en varones.

En Dinamarca se informó un incremento en el subgrupo de pacientes con TNE pulmonares,¹⁴ con duplicación de la incidencia general; sin embargo, continúa siendo baja, con 0.5 casos cada 100 000 habitantes. El subtipo histológico más frecuente es el carcinoide atípico, mientras que el carcinoma neuroendocrino de células grandes, más agresivo, se considera un grupo separado.¹⁵

Se registraron algunos cambios en los EE.UU.,¹¹ pero en líneas generales, el intestino delgado es la localización principal, se observa un aumento en los localizados en el recto, y el apéndice sigue siendo una localización relativamente menos frecuente. Aunque es más frecuente en hombres y mujeres de raza negra, se observa un claro incremento de la incidencia en personas blancas de ambos sexos.

No podemos excluir que el lento incremento observado en la incidencia de TNE se deba solamente al efecto de una mayor atención para su detección o al uso de mejores herramientas que facilitan su diagnóstico.


Presentación y características clínicas

Como puede esperarse de esta neoplasia de bajo grado de malignidad, los pacientes con carcinoide metastásico tienen síntomas de larga evolución (mediana de 5 años); pero esta demora en el diagnóstico no parece afectar el pronóstico.¹⁶ La producción de serotonina por parte de las metástasis hepáticas provoca los síntomas característicos del síndrome carcinoide, como diarrea, eritema cutáneo y, con menor frecuencia, sibilancias; lo que también se observa en masas linfáticas retroperitoneales o en metástasis ováricas con drenaje directo de péptidos vasoactivos en la circulación sistémica. Al igual que en la literatura, nuestro grupo de 199 pacientes evaluados (97 hombres + 102 mujeres), con una mediana de 59 años de edad (intervalo 19-84), presentaba metástasis hepáticas en el 73% de los casos. El tumor primario se localizó en intestino delgado (32%), pulmón (10%), colon (3%), otros sitios (12%) o fue de localización desconocida (43%); asimismo, cuando finalmente fue detectado, siempre se localizó en el intestino delgado (n = 13). Tabla 1.







La diarrea parece estar causada por la hiperproducción de serotonina,^17,18 pero no existe una asociación clara y convincente con el eritema cutáneo, sino que probablemente participen otras hormonas o taquiquininas;^19,20 asimismo, es probable que la histamina y la serotonina cumplan un papel en la etiología de las sibilancias.

Una crisis carcinoide, con accesos de rubor extremos y diarrea, que pueden llevar a deshidratación, hipotensión, arritmias e incluso a la inconsciencia, puede ser desencadenada por una situación de estrés como la cirugía. Probablemente, la liberación aguda y excesiva de péptidos vasoactivos pueda provocar la aparición de una crisis; en consecuencia, se recomienda la aplicación de medidas profilácticas en caso de realizar procedimientos invasivos (como hidratación e infusión intravenosa continua de octreotide). También se debe instruir al paciente y su familia para aplicar una dosis extra de octreotide de acción rápida, como forma de prevenir en el hogar la escalada sintomática.

Aparte del síndrome carcinoide, pueden presentarse síntomas gastrointestinales en relación con la presencia del tumor primario en intestino delgado; así, la infiltración tumoral directa y la fibrosis del mesenterio pueden conducir a vólvulo intestinal o a obstrucción vascular con isquemia. En estos cuadros agudos la cirugía es la única opción de tratamiento y puede resultar inevitable tener que resecar una gran porción de intestino delgado, con la consecuencia de un síndrome de intestino corto. En consecuencia, se aconseja seguir una política más activa, dirigida a la detección y resección del tumor primario en etapas iniciales. Una técnica prometedora es la endoscopia por videocápsula,²¹ ya que este tumor usualmente se localiza en la submucosa, y puede ser reconocido como un nódulo pálido y liso.


Diagnóstico bioquímico

Los TNE son conocidos por su capacidad de secretar varios péptidos vasoactivos, como el 5-hidroxitriptófano (5-HTP), bradiquininas, taquiquininas, histamina, sustancia P y ACTH. Sin embargo, el principal es la serotonina, particularmente en los tumores de tubo digestivo medio. Normalmente, el 99% del triptófano de la dieta se metaboliza en ácido nicotínico, mientras que menos del 1% se convierte en 5-HTP; pero en los TNE, a causa de un desequilibrio en la 5-hidroxilación de la mayor parte del triptófano, se producen grandes cantidades de 5-HTP, serotonina (5-HT) y ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIIA). Si existe una deficiencia de la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos no se produce la conversión de 5-HTP en serotonina y el 5-HTP se excreta en lugar de la serotonina, lo que puede reducir las reservas de ácido nicotínico y finalmente causar pelagra.

La excreción urinaria de 5-HIIA, producto de degradación de la serotonina, es considerada por muchos autores como el gold standard, ya que presenta una especificidad de casi el 100%, pero con una sensibilidad mucho menor, de sólo el 35%;²² asimismo, los niveles de 5-HIIA pueden ser afectados por los alimentos (como bananas, paltas, ananás y nueces) y por medicamentos. Para pequeñas cantidades de serotonina, el contenido plaquetario de este compuesto parece ser un marcador más sensible; sin embargo, los niveles de serotonina en plaquetas alcanzan un valor máximo, lo que no los hace adecuados para el seguimiento.²⁴

En los últimos años se comprobó que los niveles de cromogranina A (CgA) resultan sumamente útiles, al tiempo que sirven como marcador confiable en TNE del tubo digestivo proximal no productores de serotonina. La CgA es una proteína ácida hidrofílica de 49 kDa presente en los gránulos neurosecretores que es liberada en la circulación; muestra una especificidad de 86% y una sensibilidad del 68%.²⁶ El nivel de CgA se correlaciona con la carga tumoral y muestra una mayor seguridad para detectar recaídas en pacientes con cuadros carcinoides, en comparación con los niveles urinarios de 5-HIIA; asimismo, se describió una supervivencia particularmente escasa en pacientes con niveles elevados de CgA (> 5 000 μg/l). Existen pocos datos concernientes al valor de la CgA como medio de monitorear la eficacia del tratamiento,²⁷ pero en nuestra experiencia los niveles de CgA se correlacionaron en forma significativamente mejor con los síntomas (curso clínico) de los pacientes (n = 37), en comparación con el 5-HIIA, y consideramos que es un marcador confiable para el seguimiento.


Imágenes de medicina nuclear

Los tumores carcinoides expresan receptores de la somatostatina (RSS) en la membrana celular (principalmente los subtipos 2 y 5), que tienen alta afinidad con el análogo radiactivo marcado del octreotide (¹¹¹In-pentreotide), aunque menos para los RSS 1, 3 y 4.²⁸ Este análogo es ampliamente utilizado en la estadificación, con una sensibilidad del 80% al 90%, y una gammagrafía positiva es predictiva de respuesta a la terapia con octreotide.²⁹ Sin embargo, los carcinomas y linfomas malignos también pueden expresar receptores de somatostatina y mostrar en consecuencia un escaneo positivo.

La metayodobencilguanidina (MIBG) es análogo de un precursor de aminas biogénicas, que es captado por las células cromafines y almacenado en los gránulos neurosecretorios, y su utilización como ¹³¹I-MIBG en gammagrafía se asocia con una sensibilidad del 70%.^30,31 Se realizó una comparación directa entre estas dos modalidades, las que demostraron una sensibilidad similar, de alrededor del 84%;³¹ así, en nuestra experiencia, una combinación de ambos métodos incrementó la sensibilidad para detección tumoral hasta cerca del 95%.

Las metástasis óseas, presentes en 10% a 15% de los pacientes, pueden pasar fácilmente inadvertidas en los estudios con radionucleidos,³¹ pero la gammagrafía ósea convencional tiene una sensibilidad de 90% a 100%, comprobada en pacientes nuestros con metástasis dolorosas.³¹

La nueva técnica de tomografía por emisión de positrones (PET), con ¹⁸fluorodesoxiglucosa (FDG), es un método de diagnóstico por imágenes de gran utilidad en oncología. Lamentablemente, en los tumores carcinoides la captación de FDG es limitada, debido a su actividad proliferativa lenta y bajo nivel de metabolismo de la glucosa; sin embargo, existen nuevos marcadores para PET, basados en las características de los TNE, como la 6-[¹⁸F]fluorodopamina (¹⁸F dopa) y el 5-hidroxi-L-triptófano (5-HTP).^32,33 Los resultados son prometedores, ya que con estos marcadores se alcanza una sensibilidad superior al 65% para lesiones pequeñas,³⁴ y posiblemente sean de utilidad para la evaluación del tratamiento.³⁵


Tratamiento sistémico

Análogos de la somatostatina

La somatostatina y sus análogos inhiben la liberación de serotonina y otros péptidos vasoactivos por unión a los receptores de somatostatina en la superficie celular. La vida media de la somatostatina es de unos 2 a 4 minutos, mientras que para su análogo octreotide es de 19 a 20 minutos. El tratamiento con inyecciones subcutáneas diarias de octreotide conduce a una disminución de los síntomas de un 60% a un 80%, con respuesta bioquímica en 40% a 70% de los pacientes. Sólo ocasionalmente se comunicó la disminución del volumen tumoral, pero se describió que se produce apoptosis e incluso cierta interacción con la angiogénesis; asimismo, la estabilización del tumor se mantiene por una mediana de tres años.³⁶ Actualmente existen dos formulaciones de liberación lenta, que son ampliamente utilizadas, ya que presentan resultados similares con la ventaja de una sola inyección mensual, en vez de diaria.

Las drogas de acción rápida son de gran importancia en el manejo de las crisis carcinoides, al igual que para prevenir la liberación de péptidos que puede ocurrir en situaciones de estrés, como intervenciones quirúrgicas o procedimientos de embolización. Se utiliza una inyección en bolo de octreotide en dosis de 100 mcg, seguida de una infusión continua de 50 mcg/hora, durante 24 a 48 hs.

Los datos recientemente publicados con octreotide radiomarcado son alentadores, en pacientes con gammagrafía positiva, y muestran una toxicidad aceptable en un estudio en fase I. En los casos de la serie holandesa de Rotterdam se observó remisión completa en 2% de 131 pacientes, al tiempo que la tomografía computada (TC) mostró un 26% de respuestas parciales.³⁷ El tratamiento consistió en cuatro ciclos con intervalos de 2 meses, y los efectos adversos observados fueron leves, principalmente depresión de médula ósea, pero sin problemas renales de gravedad.


Tratamiento con interferón α

El interferón-α (IFN) produce mejorías subjetivas en el 70% de los casos y 40% de repuestas bioquímicas, pero sólo en el 10% se observa reducción tumoral; asimismo, la mayor dosificación no mejora los resultados, contrariamente a lo observado con otros tratamientos farmacológicos. Los mecanismos de acción posibles son diversos; se mencionan la inhibición de la proliferación celular, citotoxicidad mediada por células inmunes, inhibición de la angiogénesis y bloqueo del ciclo celular.³⁸ También se describió la aparición de anticuerpos en 5% a 20% de los pacientes, que parece ser mayor luego del tratamiento con interferón-α 2A, en comparación con el interferón-β;^39,40 aunque el papel que cumplen dichos anticuerpos no está bien definido. En nuestro estudio sobre 32 pacientes tratados con interferón-α 2A combinado con MIBG, el aumento en el título de anticuerpos se comprobó en el 31% de los casos; pero la supervivencia fue significativamente mejor en pacientes sin formación de anticuerpos (mediana de 38 meses versus 20 meses).⁴⁰

En trabajos anteriores se informó que existe sinergia entre el octreotide y el IFN;⁴¹ sin embargo, el estudio prospectivo de Faiss y col., no mostró diferencias en las tasas de repuesta con la combinación, en comparación con cada tratamiento solo.²⁵


Opciones de tratamiento con MIBG

Un escaneo positivo con ¹³¹I-MIBG permite la irradiación local con una dosis terapéutica alta; en nuestra serie inicial de 30 casos, el tratamiento con dos ciclos de 200 mCi de ¹³¹I-MIBG tuvo como resultado una respuesta sintomática de 8 meses en el 65% de los casos (mediana de respuesta: 8 meses).² Adicionalmente, el MIBG sin marcación radiactiva parece ser efectivo en modelos animales.³ El mecanismo de acción propuesto es la inhibición respiratoria de las mitocondrias, cambios en los niveles de glucosa y acidificación de las células tumorales. La aplicación de tres ciclos de MIBG no radiomarcada, en dosis farmacológicas, con intervalos de 4 semanas, redujo los síntomas durante 4 a 5 meses en el 65% de los pacientes, pero sólo ocasionalmente se observaron respuestas bioquímicas; asimismo, la combinación de estas dos drogas produce interesantes resultados. En experimentos con xenoinjertos de carcinoide BON en ratones nude, se observó una mejor biodistribución³ cuando se realizó una dosificación previa con MIBG no radiomarcada, directamente antes de la infusión de ¹³¹I-MIBG, además se observó menor actividad de fondo. En un estudio piloto sobre 10 pacientes, este esquema de tratamiento combinado con MIBG marcada y no radiomarcada condujo a mejor biodistribución en el 50% de los casos, acompañada de respuestas bioquímicas en casi todos los pacientes. En base al informe de una mayor retención de ¹³¹I-MIBG en líneas celulares de neuroblastoma luego del pretratamiento con interferón, debido a la síntesis de novo de receptores transportadores para MIBG,⁴⁰ se evaluó la utilización de una combinación similar en pacientes con TNE. Sin embargo, en el contexto clínico, el efecto fue decepcionante, ya que en el 19% de los pacientes se encontró sólo un incremento mínimo de ¹³¹I-MIBG.⁴⁰ Los nuevos estudios estarán dirigidos a la aplicación de mayores dosis totales y combinaciones de MIBG.⁴²


Cirugía

Cirugía del tumor intestinal primario pequeño y de masas mesentéricas

En los últimos años, el papel de la cirugía intestinal en presencia de enfermedad metastásica se ha vuelto más importante. Como la supervivencia mejoró, el tumor primario puede finalmente causar obstrucción; asimismo, la invasión tumoral directa del mesenterio desde el intestino delgado, puede causar torsión o isquemia. Estos tumores mesentéricos muestran en la TC un aspecto característico, como de constelación alrededor de una masa central, se asocian con contracción y fijación del intestino, que resultan en dolor, incremento de la diarrea y pérdida de peso. La cirugía de urgencia puede estar indicada en presencia de isquemia y fugas intestinales, pero no siempre es posible,⁴³ como se observa en el caso de un paciente con compromiso de la arteria mesentérica superior (figura 1). Una resección en este caso hubiera llevado a la pérdida de una gran porción de intestino delgado, con la consecuencia de un sindrome de intestino corto, de difícil manejo; afortunadamente este paciente es una excepción. En nuestro hospital, la cirugía intestinal en etapas tardías de la enfermedad (datos no publicados) por cuadros de dolor y diarrea, parece ser un procedimiento relativamente seguro, especialmente si se tiene la precaución de mantener controlada la presión arterial, además de establecer las medidas de prevención de las crisis carcinoides, asociadas con el estrés quirúrgico. La longitud promedio de la resección de intestino delgado fue de 90 cm, pero en 8 de 22 casos fue necesario resecar segmentos mayores de 1 m.







El tumor mesentérico parece ser un problema creciente; en una actualización reciente se encontró una masa mesentérica con la TC en 55/181 pacientes (30%), al momento de la presentación, con un 20% adicional durante el seguimiento. En los últimos años, se ha recomendado el tratamiento quirúrgico temprano del tumor primario, a fin de evitar las resecciones extensas.⁴³


Tratamiento local de las metástasis hepáticas

Ablación por radiofrecuencia de metástasis hepáticas

La ablación por radiofrecuencia (ARF) es una técnica bastante nueva que se ha aplicado en nódulos de hasta 4 cm de diámetro para el tratamiento de tumores hepáticos primarios irresecables y enfermedad metastásica; pero presenta una tasa de complicaciones de 5% a 10%, que va decreciendo con la mayor experiencia.⁴⁴ La utilización de ARF en metástasis hepáticas de TNE fue informada en pequeñas series y permite lograr el control local del tumor en casi todos los casos, además de asociarse con respuestas sintomáticas y bioquímicas en 60% a 80% de los pacientes; sin embargo, las recurrencias locales y el desarrollo de nuevas metástasis aún constituyen un problema. Esta técnica puede también aplicarse en forma combinada con cirugía; en nuestra experiencia inicial la ARF se muestra prometedora, ya que se obtuvo regresión tumoral y mejoría subjetiva.⁴⁵


Embolización quimioselectiva de la arteria hepática

La embolización con partículas de ivalon (polietilenalcohol) puede ser realizada también en pacientes con metástasis hepáticas difusas; este procedimiento habitualmente se realiza en dos pasos, con embolización dirigida hacia el lóbulo hepático derecho o izquierdo, respectivamente, a fin de evitar toxicidad grave. También debe accederse a la vena porta. Este método induce una tasa de respuesta bioquímica de 46% a 68%, y de reducción tumoral en 30% a 35% de los casos, con una mediana de duración de 12 meses;^46,47 asimismo, se observa toxicidad intensa en 15% y una mortalidad del 3%. En nuestra serie de 17 procedimientos de embolización de la arteria hepática en 13 pacientes realizada en etapas avanzadas de la enfermedad, los resultados son similares a los de la literatura, con regresión tumoral en 32% de los casos y 23% de mejoría de los síntomas; al tiempo que el efecto tuvo una duración media de 15 meses.⁴⁵

Los informes sobre quimioembolización señalan ligera mejora en la respuesta bioquímica y tumoral; sin embargo, se asocia con marcados efectos colaterales: dolor, fiebre y toxicidad renal; asimismo, los análisis de laboratorio revelan aumento de enzimas hepáticas, como parte del síndrome posembolización. Se esperan los resultados de un estudio aleatorizado que compara embolización con quimioembolización.


Enfermedad cardíaca carcinoide

La enfermedad cardíaca carcinoide (ECC) es una complicación tardía, con fibrosis de las válvulas pulmonar y tricúspide, informada en 20% a 70% de los pacientes con enfermedad metastásica, según la definición aplicada; asimismo es una de las principales causas de muerte.⁴⁸ Se informaron lesiones valvulares similares en pacientes que reciben drogas supresoras del apetito (fenfluramina) y antimigrañosas (ergotamina, metisergida), todas las cuales actúan a través de la serotonina.⁴⁹ En nuestra serie inicial de 37 pacientes, la ECC se presentó en 24% de los casos;⁵⁰ asimismo, tanto el nivel elevado de serotonina como la duración de la exposición tuvieron importancia en la instauración de la ECC. No se detectó un papel claro de los marcadores de fibrosis, como factor de crecimiento tumoral (TGC-β) y factor de crecimiento fibroblástico (FGF),⁵⁰ mientras que la ecocardiografía permanece como el gold standard para definir ECC; sin embargo, los péptidos natriuréticos ANP (péptido natriurético auricular) y especialmente el BNP (péptido natriurético cerebral) pueden ser de utilidad como marcadores séricos simples.¹ Estos péptidos, que son producidos en el corazón a nivel auricular y ventricular, son liberados a la circulación como respuesta a la tensión de la pared, como indicador de volumen intravascular; en consecuencia, los péptidos natriuréticos son indicadores de insuficiencia cardíaca.

Todos nuestros pacientes con ECC tuvieron niveles elevados de NT-proBNP, que se correlacionaron significativamente con el grado de dilatación de la aurícula derecha y el ventrículo (p = 0.001 y p = 0.002). El engrosamiento de la válvula tricúspide y el grado de regurgitación estuvieron asociados con niveles significativamente más altos de ambos péptidos natriuréticos; asimismo, se observó una tendencia a mayor supervivencia en pacientes con valores normales de NT-proBNP, aunque no fue significativa (p = 0.13).


Supervivencia

La supervivencia a 5 años en la enfermedad metastásica se considera buena en el 50% y se incrementó significativamente en los Países Bajos en las últimas décadas, lo que se atribuye a la introducción del octreotide y otras modalidades de tratamiento paliativo.⁹ Esta tendencia positiva continúa (figura 2), posiblemente en relación con la mayor vigilancia o con las mejoras en los tratamientos de sostén.







Conclusiones

La incidencia de los TNE aumentó ligeramente a lo largo de los años. La cromogranina A demostró ser superior como marcador sérico simple, en comparación con la excreción urinaria de 5-HIIA, para diagnóstico y seguimiento. Para la enfermedad cardíaca carcinoide, el NT-pro-BNP es un marcador confiable, en forma adicional a la ecocardiografía, considerada como el gold standard. Con el tratamiento bien individualizado, el pronóstico general de los TNE metastásicos mejoró en las últimas décadas, con una supervivencia que en los Países Bajos es del 50% a 5 años.

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