RIVASTIGMINE: THE DEFINITION OF ITS ROLE IN VASCULAR DEMENTIA

Abstract
Vascular dementia represents the second most common type of dementia. The classification of vascular dementia broadly follows three clinico-pathological processes: multi-infarct dementia, single strategic infarct dementia and subcortical dementia. Currently, no established standard treatment for vascular cognitive impairment exists. Reductions in acetylcholine and acetyltransferase activity are common to both Alzheimer's disease and vascular cognitive impairment raising the possibility that cholinesterase inhibitors may also be beneficial for the latter. This review has been conducted to assess the efficacy of rivastigmine in the treatment of people with vascular cognitive impairment. From existing trial data there is some evidence of benefit of rivastigmine in vascular cognitive impairment. However, this conclusion is based on studies which had small numbers of patients, which sought to compare rivastigmine to treatments other than placebo or which used data extrapolated post hoc from large studies involving patients with Alzheimer's disease and vascular risk factors of unclear significance. From these perspectives, one can conclude that large placebo-controlled, double blind and adequately randomised trials are needed before firm conclusions can and should be drawn. The methodology of such trials should acknowledge the biological and clinical features unique to vascular cognitive impairment and its subtypes.

Key words
vascular dementia, vascular disease, rivastigmine

Artículo completo
Introducción

Al analizar el mundo occidental como un todo vemos que la enfermedad vascular es la segunda causa de demencia luego de la enfermedad de Alzheimer.¹ Los individuos de mayor edad tienen un riesgo más elevado de presentar un accidente cerebrovascular o enfermedad de Alzheimer.²

Los cambios degenerativos cerebrales relacionados con la edad se asocian con una disminución de la perfusión, lo cual es frecuentemente asumido como secundario a la disminución de las demandas metabólicas cerebrales.³ Durante el envejecimiento, los cambios neuronales degenerativos se ven reflejados en la disminución de la densidad tisular cerebral en la sustancia gris (polioaraiosis) y blanca (leucoaraiosis), la cual progresa al mismo tiempo que disminuye la perfusión cerebral. Los índices de disminución de las densidades tisulares mencionadas aumentan geométricamente luego de los 60 años, lo cual se correlaciona con la atrofia cortical y subcortical y con el agrandamiento ventricular. Particularmente, la leucoaraiosis se correlaciona con el avance de la edad, atrofia cerebral, hipoperfusión de la sustancia blanca y deterioro cognitivo.⁴ Lo sorprendente es que la leucoaraiosis se detecta en el 9% al 19% de los individuos “normales” de edad más avanzada pero se encuentra prácticamente presente en todos los casos de demencia vascular.

El evento clínico mejor definido que conduce a la aparición de demencia es el infarto bilateral en el área de distribución de la arteria talámica paramediana; de hecho, la demencia por infarto en zona estratégica se define como demencia talámica. Además de la demencia debida a los infartos únicos estratégicos ubicados en áreas críticas como el hipocampo, tálamo y núcleo caudado, y de la demencia debida a los hematomas intracraneales o de causa mixta, la demencia vascular también se asocia a la enfermedad vascular isquémica subcortical ocasionada por trastornos de los pequeños vasos que provocan infartos lacunares y cambios isquémicos en la sustancia blanca.⁵ Existen dos mecanismos fisiopatológicas con factores de riesgo en común que ocasionan la aparición de demencia relacionada con la enfermedad de los vasos pequeños.⁶ Uno de los mecanismos posibles está definido por la oclusión de la luz de una arteria, lo cual ocasiona un infarto completo (infarto lacunar) y conduce a la aparición de demencia debido al trastorno de una vía neural. El otro mecanismo involucrado se define por la estenosis de múltiples arteriolas e hipoperfusión. Esto resulta en el infarto incompleto de áreas amplias de la sustancia blanca profunda y, en consecuencia, en el trastorno funcional de las redes neurales. Las fases finales de ambas vías son denominadas estado lacunar y síndrome de Binswanger y, en general, coinciden en la práctica habitual.

No obstante, es importante destacar que la demencia ocasionada por la enfermedad vascular cerebral aparentemente tendría una base anatómica similar a la enfermedad de Alzheimer, lo cual respalda la noción de un sustrato en común para la demencia.

En el tratamiento del deterioro cognitivo de origen vascular debería acentuarse la prevención primaria y secundaria de los factores de riesgo cerebrovascular como la hipertensión; no obstante, existen ciertas estrategias terapéuticas sintomáticas moderadamente exitosas. La demencia vascular se caracteriza por la presencia de disfunción ejecutiva y trastornos conductuales, lo cual refleja el deterioro del lóbulo frontal. Aun se estudia si los inhibidores de la colinesterasa tienen algún efecto sobre los síntomas típicos que presentan los pacientes con demencia vascular. Los resultados de los estudios clínicos llevados a cabo en pacientes que, por definición, presentaban demencia vascular fueron insatisfactorios. No obstante, Pantoni y col.⁷ publicaron un estudio en el cual se efectuó el análisis post hoc de un subgrupo de participantes del Scandinavian Multi-Infarct Dementia Trial para evaluar la eficacia y seguridad de la administración de nimodipina por vía oral durante seis meses. No pudo demostrarse el efecto del tratamiento en el total de los participantes. No obstante, de acuerdo con los resultados de la mayoría de las escalas y evaluaciones funcionales efectuadas,⁷ el tratamiento con nimodipina resultó en una mejoría del cuadro de demencia vascular en comparación con la administración de placebo. Además, se hallaron resultados promisorios en relación con la pentoxifilina⁸ y la propentofilina,⁹ inhibidores de la recaptación de adenosina y de la fosfodiesterasa con propiedades neuroprotectoras.


La acetilcolina para el tratamiento de la demencia vascular

En el cerebro humano, la acetilcolina (Ach) juega un papel fundamental en la autorregulación del flujo sanguíneo cerebral a través de la inervación parasimpática del polígono de Willis y los vasos piales¹⁰ y provoca una dilatación arterial significativa mediante la estimulación de la síntesis de agentes vasodilatadores.¹¹ De acuerdo con los resultados de investigaciones preclínicas efectuadas en un modelo animal en el cual se incluyeron ratas con demencia vascular provocada por el accidente cerebrovascular hipertensivo, se halló una disminucion significativa de los niveles de acetilcolina (ACh) y colina en la corteza, hipocampo y líquido cefalorraquídeo en comparación con lo observado en ratas normales.^12-14

Las ratas con accidente cerebrovascular hipertensivo espontáneo presentaron niveles de acetilcolina en el líquido cefalorraquídeo significativamente inferiores en comparación con las ratas normales.¹³ De acuerdo con los resultados de ese estudio, las diferencias en los niveles de acetilcolina en el líquido cefalorraquídeo entre las ratas normales y las que presentaban propensión para accidente cerebrovascular aumentaron con la edad. Esto sugiere la existencia de un deterioro progresivo del funcionamiento colinérgico central en las ratas enfermas. Existiría una relacion entre la Ach y la síntesis de factor relajante derivado de endotelio (EDRF),¹¹ mediadores de la vasodilatación cerebral.

La disminución de los niveles de Ach en el hipocampo de las ratas estaría correlacionada con los trastornos del aprendizaje y la memoria.^14,15 Se observó que la administración de epistigmina, un inhibidor de la colinesterasa, provoca mejorías en el flujo sanguíneo en ratas Sprague-Dawley con oclusión conjunta de las arterias cerebral media y carótida común. La administración de epistigmina también provoca una mejoría en el flujo sanguíneo cerebral rostral inducido por la isquemia del hemisferio contralateral y la redistribucion del flujo sanguíneo cerebral, un fenómeno que posiblemente se relacione con la recuperación del funcionamiento.¹⁶

En comparación con las ratas normales, en los modelos animales de demencia vascular se observó una reducción significativa de los niveles de los neurotransmisores acetilcolina (ACh) y colina en la corteza y el hipocampo,¹⁵ lo cual se correlacionaría con los trastornos del aprendizaje y la memoria.¹⁵

En estudios post mortem efectuados en humanos se observó una disminución de la actividad de la colina acetiltransferasa en pacientes con demencia vascular en comparación con individuos sanos.^17,18 Además, de acuerdo con los resultados de estudios clínicos, los pacientes con demencia vascular subcortical presentan concentraciones más bajas de acetilcolina en el líquido cefalorraquídeo y dicha disminución está acentuadamente correlacionada con los déficit cognitivos.¹⁸ En los cerebros pertenecientes a pacientes con enfermedad de Alzheimer y demencia vascular se observa una disminución del 50% al 60% en la actividad de la colina acetiltransferasa a nivel del hipocampo.^10,11,19,20 En los pacientes que presentan demencia vascular y demencia de origen mixto también se observa una disminución marcada de la cantidad de receptores colinérgicos muscarínicos.²⁰ Además, el nivel de acetilcolina en el líquido cefalorraquídeo de los pacientes con demencia vascular es significativamente más bajo en comparación con los individuos sanos pero similar a lo observado en pacientes con enfermedad de Alzheimer.²¹


Los inhibidores de la colinesterasa: perspectiva general sobre su uso en la demencia vascular

El donepecilo, la galantamina y la rivastigmina –inhibidor dual de la butirilcolinesterasa y acetilcolinesterasa– son tres inhibidores de la colinesterasa comúnmente prescritos para el tratamiento sintomático de la enfermedad de Alzheimer. La tacrina es un cuarto agente que no se prescribe más en la práctica habitual debido a que presenta una incidencia elevada de toxicidad hepática a dosis terapéuticas.^22-24

Si bien todos los inhibidores de la colinesterasa comparten el mismo mecanismo básico de acción (la inhibición de la colinesterasa) presentan características farmacocinéticas sustancialmente diferentes.^25-37 La neurotransmisión colinérgica tiene lugar cuando la acetilcolina liberada por la neurona presináptica se une a los receptores colinérgicos nicotínicos o muscarínicos postsinápticos. Los cerebros de los mamíferos contienen las dos formas principales de colinesterasa, acetilcolinesterasa y butirilcolinesterasa, las cuales son capaces de hidrolizar la acetilcolina. Ambas enzimas presentan diferencias genéticas, estructurales y cinéticas.³⁷ La acetilcolinesterasa presenta una forma soluble que se localiza en la hendidura sináptica y una forma unida a las membranas sinápticas,³⁸ en tanto que la butirilcolinesterasa se encuentra principalmente asociada con las células gliales.³⁸

Una característica importante que distingue los inhibidores de la colinesterasa es la especificidad por las enzimas inhibidas. Los tres agentes inhiben la acetilcolinesterasa, la principal enzima responsable de la disminución de acetilcolina en el cerebro normal. En cambio, la rivastigmina tiene un mecanismo de acción diferente del donepecilo y la galantamina ya que inhibe tanto la aceticolinesterasa como la butirilcolinesterasa.³⁵ Aunque esta última enzima representa solamente el 10% del total de la actividad de la colinesterasa en la corteza temporal cerebral en individuos sanos,³⁹ los resultados de estudios recientes en los cuales se utilizaron técnicas histoquímicas indican que la enzima es capaz de hidrolizar la acetilcolina y que tiene un papel más importante en la neurotransmisión colinérgica en comparación con lo que anteriormente se creía.⁴⁰ La importancia de la butirilcolinesterasa en la neurotransmisión colinérgica probablemente sea mayor en la enfermedad de Alzheimer debido a que a medida que la enfermedad progresa, la actividad de la acetilcolinesterasa disminuye hasta un 45%, en tanto que la actividad de la butirilcolinesterasa aumenta desde un 40% hasta un 90%.^39-41

Dos de los cuatro inhibidores de la colinesterasa autorizados, la galantamina y el donepecilo, fueron incluidos recientemente en un trabajo publicado en el cual se demostró su modo de acción en la demencia asociada a enfermedad cerebrovascular. Con este objetivo, en una revisión reciente⁴² se evaluó la relación entre la enfermedad de Alzheimer, para cuyo tratamiento fue originalmente aprobado este grupo de compuestos, y la patología vascular cerebral. Se destacó la superposición significativa que existe entre los factores de riesgo y la frecuente coexistencia de ambas entidades en los pacientes estudiados.

En la actualidad, el tratamiento farmacológico de los ancianos con demencia es posible. Debido a que en los próximos años la cantidad de pacientes ancianos en el mundo occidental aumentará considerablemente, es necesario contar con tratamientos debidamente probados. En un artículo reciente⁴³ se efectuó una revisión de los estudios aleatorizados a doble ciego efectuados hasta el año 2003 sobre el efecto del donepecilo, galantamina, rivastigmina y memantina. Se incluyeron 27 estudios en total. La administración de cualquiera de las drogas resultó en una mejoría leve a moderada del funcionamiento cognitivo y global de los pacientes con enfermedad de Alzheimer. Además, la galantamina, la memantina y el donepecilo mejorarían el funcionamiento cognitivo de los pacientes con demencia vascular y la galantamina mejoraría los síntomas psicológicos y conductuales de los pacientes con demencia. No existen datos concretos sobre la administración de farmacoterapia a los pacientes con demencia grave. No obstante, la farmacoterapia debería ser tenida en cuenta para el tratamiento de los ancianos que presentan cuadros de demencia leve a moderada.

La galantamina fue evaluada en un estudio controlado con placebo en el cual se incluyeron pacientes con enfermedad de Alzheimer y cerebrovascular así como pacientes con demencia vascular, en tanto que el donepecilo fue evaluado solamente en pacientes con demencia vascular. Las diferencias en el modo en el cual actuaron los grupos de referencia confirmaron que dichos grupos eran realmente diferentes. La galantamina resultó eficaz en los grupos combinados estudiados, en tanto que el grupo de referencia presentó un deterioro similar al observado en otros estudios sobre la enfermedad de Alzheimer. En cambio, el donepecilo produjo un efecto positivo entre los pacientes con demencia vascular y el grupo de referencia no presentó cambios. Las mejorías sintomáticas observadas no fueron en realidad sorprendentes ya que los déficit colinérgicos son un factor común de todos los síndromes mencionados. Siempre que éste sea el hallazgo biológico predominante, se debería esperar que los inhibidores de la colinesterasa tengan un efecto similar sea cual fuere la condición causante.⁴³

En estudios publicados recientemente, aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo efectuados con pacientes que presentaban enfermedad de Alzheimer y demencia vascular y pacientes con probable o posible demencia vascular de origen isquémico^44-46 se demostró el beneficio del tratamiento con inhibidores de la colinesterasa o donepecilo^47,48 en comparación con la administración de placebo.

Los resultados de dichos estudios fueron diferentes en comparación con los de los ensayos efectuados en pacientes con enfermedad de Alzheimer debido a que los pacientes con demencia vascular que recibieron placebo no tendieron a empeorar durante los 6 meses de duración del estudio (a diferencia de los pacientes con enfermedad de Alzheimer que recibieron placebo). Durante el curso de los estudios se observaron beneficios sostenidos, pequeños pero estadísticamente significativos, debido a la mejoría que presentaron los pacientes que recibieron el tratamiento activo.


La rivastigmina para el tratamiento de la demencia vascular

El cerebro de los mamíferos contiene dos formas principales de colinesterasas, acetilcolinesterasa y butirilcolinesterasa, las cuales poseen la capacidad de hidrolizar la acetilcolina. Dichas encimas presentan diferencias genéticas, estructurales y cinéticas. La acetilcolina tiene una forma soluble ubicada en la hendidura sináptica y una forma unida a las membranas sinápticas; la butirilcolinesterasa se asocia principalmente a las células gliales.

Una de las características más importantes que distingue a los inhibidores de la colinesterasa es su especificidad por las enzimas inhibidas. La tacrina, la galantamina y el donepecilo inhiben la acetilcolinesterasa, la principal enzima responsable de la disminución de los niveles de acetilcolina en el cerebro normal. En cambio, la rivastigmina actúa de manera diferente ya que inhibe tanto la acetilcolinesterasa como la butirilcolinesterasa. Si bien la butirilcolinesterasa representa solo el 10% de la actividad total de colinesterasa presente en la corteza temporal del cerebro humano sano, los resultados de estudios recientemente efectuados mediante técnicas histoquímicas indicaron que la enzima es capaz de hidrolizar la acetilcolina y desempeña un papel más importante de lo que se creía en la transmisión colinérgica normal.³⁹ La importancia de la butirilcolinesterasa en la neurotransmisión colinérgica probablemente es superior en los pacientes con enfermedad de Alzheimer. Esto se debe a que a medida que la enfermedad progresa la actividad de la acetilcolinesterasa disminuye hasta un 45% y la actividad de la butirilcolinesterasa aumenta desde un 40% hasta un 90%.^40,49

La acetilcolinesterasa y la butirilcolinesterasa son hidrolasas de éster carboxílico que están presentes en el cerebro. Presentan una similitud en el 65% de la secuencia de aminoácidos a pesar de que son el producto de genes diferentes pertenecientes a los cromosomas humanos 7 (7q22) y 3 (3q26.1-q26.2), respectivamente. Existen varias isoformas moleculares de la acetilcolinesterasa y la butirilcolinesterasa que pueden dividirse en dos clases, globulares y asimétricas, de acuerdo con la presencia o ausencia de una cola de colágeno.

Las formas globulares están conformadas por 1, 2 y 4 subunidades catalíticamente activas (llamadas G1, G2 y G4) en tanto que las formas asimétricas contienen de 4 a 12 unidades catalíticas unidas a una cola de colágeno anclada a la membrana (A4, A8 y A12). Las formas de acetilcolinesterasa y butirilcolinesterasa presentes en diferentes proporciones de acuerdo con la región del cerebro humano son la G1 y G4. En el sistema nervioso central la acetilcolinesterasa se ubica principalmente en las neuronas, en tanto que la butirilcolinesterasa se asocia y es secretada por las células gliales. Aproximadamente el 80% de la actividad de la colinesterasa cerebral corresponde a la acetilcolinesterasa y el resto a la butirilcolinesterasa. Si bien esta última enzima fue considerada una colinesterasa secundaria, se demostró que su actividad se extiende a todas las áreas hipocámpicas, corticales y talámicas que reciben inervación colinérgica y que tiene un patrón de distribución diferente de la acetilcolinesterasa. En las neuronas colinesterasa positivas del núcleo amigdalino humano, la actividad de la butirilcolinesterasa es más común que la de la acetilcolinesterasa. Además, ambas enzimas coexisten en el hipocampo. En el tálamo, la actividad de la butirilcolinesterasa, al igual que la acetilcolinesterasa, se detecta en los núcleos relacionados con las funciones cognitivas y conductuales. La importancia potencial del papel de la butirilcolinesterasa fue demostrada recientemente en un estudio efectuado con un modelo animal en el cual se incluyeron ratones sin acetilcolinesterasa. La ausencia de acetilcolinesterasa resultó compatible con la supervivencia de los nulicigotos durante 3 a 4 meses con indicios de desarrollo y mantenimiento de las vías colinérgicas en el sistema nervioso central, lo cual demuestra que la acetilcolinesterasa no es absolutamente imprescindible.

Los ratones fueron muy sensibles a la administración de dosis de bambuterol, un inhibidor específico de la butirilcolinesterasa, que no son tóxicas para los ratones salvajes. Esto enfatiza el papel de la butirilcolinesterasa en el funcionamiento colinérgico de dichos animales e indica que la enzima tiene la capacidad de compensar ciertas funciones de la acetilcolinesterasa.⁴⁹

De acuerdo con los resultados correspondientes a la rivastigmina, las mejorías cognitivas (determinadas mediante un grupo de evaluaciones neuropsicológicas computarizadas) se correlacionan independientemente con la inhibición de la acetilcolinesterasa y butirilcolinesterasa en el liquido cefalorraquídeo.⁵⁰ Esto sugiere que la inhibición de ambas enzimas es una característica del tratamiento de la enfermedad de Alzheimer sumamente conveniente. Los inhibidores de la colinesterasa también difieren en la selectividad por las diferentes formas de la enzima. Tanto la acetilcolinesterasa como la butirilcolinesterasa existen en una serie de formas globulares que incluyen las formas G1 y G4.⁵¹ En el cerebro de los pacientes con enfermedad de Alzheimer tiene lugar una disminución selectiva del nivel de la forma G4 mientras que el nivel de la forma G1 permanece sin cambios o aumenta.^51-54

En un estudio reciente⁵⁵ se informaron los resultados de la realización de tomografía por emisión de positrones a pacientes con demencia vascular. Se demostró que la hipoperfusión y el hipometabolismo del lóbulo frontal tienen un papel importante en la aparición de demencia e insuficiencia circulatoria cerebral crónica ya que ocasionan infartos cerebrales y accidentes cerebrovasculares asintomáticos.

Además de los datos recientes sobre la presencia de déficit colinérgico e hipoperfusión frontal especifica entre los pacientes con demencia vascular,^55,56 hubo diferentes intentos para determinar por qué la rivastigmina, un inhibidor dual de la acetilcolinesterasa y butirilcolinesterasa, tiene efectos sobre los síntomas de la demencia vascular. Se sabe que el lóbulo frontal en particular se relaciona con las funciones ejecutivas y los cambios conductuales. La acción selectiva de la rivastigmina en determinadas regiones cerebrales también puede explicar su eficacia en los pacientes con demencia vascular subcortical ya que actuaría sobre áreas particularmente relevantes del cerebro.

Hasta el momento, solamente la rivastigmina presentó una actividad específica en las regiones corticales relacionadas con los procesos atencionales y las funciones ejecutivas.^57-61 Además, se observaron correlaciones durante hasta 12 meses entre la inhibición de la acetilcolinesterasa y butirilcolinesterasa y las funciones de las regiones cerebrales frontales y temporales asociadas con la atención en pacientes con enfermedad de Alzheimer.^59,60,62,63

El primer intento de evaluación de los efectos de la rivastigmina en los pacientes con demencia vascular subcortical se efectuó en un análisis preliminar de 12 meses de duración,⁶⁴ que indicó la efectividad y seguridad del tratamiento a largo plazo. Esto fue confirmado en otro estudio⁶⁵ en el cual solamente se incluyeron pacientes con demencia vascular subcortical. De acuerdo con los resultados, el tratamiento con rivastigmina a largo plazo provoca una estabilización general del desempeño cognitivo y funcionamiento cotidiano, una mejoría leve del funcionamiento ejecutivo y de la planificación del comportamiento y una recuperación general de la conducta y desempeño social, incluso ante la presencia de disfunción ejecutiva frontal.







En otros estudios^66,67 se señaló la mejoría de los trastornos conductuales que presentan los pacientes con demencia vascular como consecuencia del tratamiento con rivastigmina. En el primero de ellos⁶⁶ se demostró una disminución de los trastornos del sueño en pacientes tratados con rivastigmina. Podríamos sugerir el papel potencial de la estimulación colinérgica sobre estructuras pontinas que controlan la organización del sueño. No obstante, hasta ahora y para ser pragmáticos, concluimos que la preservación del sueño es una consecuencia secundaria debida a la disminución de la ansiedad, agitación y alucinaciones. En otro estudio⁶⁸ se informó una mejoría de los resultados de la Ryden Scale para la evaluación de la agresión entre los pacientes tratados con rivastigmina.







Muy recientemente se realizó otro estudio con el propósito de determinar si la rivastigmina tiene algún efecto sobre los delirios que presentan los pacientes con demencia vascular.⁶⁸ De acuerdo con los resultados de este estudio de seguimiento, los pacientes ancianos con deterioro cognitivo presentarían delirios en forma frecuente. Este cuadro no sería una simple consecuencia de la enfermedad aguda y la hospitalización pero podría considerarse secundario al daño cerebral y a los trastornos metabólicos. La selectividad de la rivastigmina por determinadas áreas cerebrales podría ser útil para disminuir la frecuencia de los eventos y su duración.⁶⁸ Estos datos fueron confirmados en un estudio reciente llevado a cabo por Aupperle y col.⁶⁹ Además, se confirmó una disminución del uso de neurolépticos entre los pacientes tratados con rivastigmina.⁷⁰







Más recientemente se efectuó un estudio con el objetivo de comparar las posibles diferencias de los efectos del tratamiento con rivastigmina entre los pacientes con demencia vascular subcortical y los que presentan demencia multiinfarto.⁷¹ A nuestro entender, ésta fue la primera vez que la demencia multiinfarto y la demencia vascular se estudiaron por separado. Como resultado, se señalaron beneficios adicionales de la administración de rivastigmina a los pacientes con demencia vascular. Entre estas mejorías se incluye la mejoría significativa del funcionamiento ejecutivo –determinado mediante el ten point clock test–, del funcionamiento cognitivo, evaluado por la Clinical Dementia, de la fluidez semántica y del deterioro de la marcha determinado mediante la Tinetti Scale. El alivio de la disfunción ejecutiva, característica principal de la demencia vascular, coincide con la mejoría del flujo sanguíneo en el lóbulo frontal ocasionada por la rivastigmina; dicha área cerebral es clave en relación con el funcionamiento ejecutivo. Luego de 14 meses de tratamiento con rivastigmina se observó una mejoría significativa de los síntomas conductuales, mientras que los pacientes tratados con nimodipina presentaron un gran deterioro. Se observaron diferencias importantes entre ambos tratamientos en términos de cambio del puntaje total y del puntaje correspondiente a cada tópico en comparación con el inicio del estudio (p < 0.0001), excepto para la agresividad, trastornos afectivos en los pacientes con demencia multiinfarto y delirios. Se observó una mejoría de la agresividad en los pacientes tratados con nimodipina, aunque la diferencia fue menos significativa entre los pacientes con demencia multiinfarto (p = 0.01) y la mejoría fue superior entre los individuos con demencia vascular. Los pacientes con demencia multiinfarto que presentaban trastornos afectivos fueron estabilizados mediante la administración de rivastigmina, en tanto que el tratamiento con nimodipina resultó en un deterioro (p = 0.003). En cuanto a los delirios, los pacientes con demencia multiinfarto presentaron una mejoría significativa con ambas drogas (p = 0.43) en tanto el cuadro de los pacientes con demencia vascular permaneció estable con ambos tratamientos (p = 0.20). Los puntajes de la escala de agresión de Ryden y de la escala de depresión geriátrica tuvieron el mismo curso que el puntaje de la Escala de Medición de Patología Conductual en la Enfermedad de Alzheimer (BEHAVE-AD): mejoría tras la administración de rivastigmina y deterioro tras la administración de nimodipina, con una diferencia muy significativa entre ambos tratamientos tanto en los pacientes con demencia vascular como en los que presentaban demencia multiinfarto (p < 0.0001). Hacia el final del estudio la proporción de pacientes con demencia multiinfarto que tomaban neurolépticos disminuyó un 35% en el subgrupo tratado con rivastigmina (desde n = 20 hasta n = 13) y aumentó en un 37.5% (desde n = 25 hasta n = 40) en el subgrupo tratado con nimodipina. En cuanto al uso de benzodiazepinas, los valores correspondientes fueron -55% (desde n = 20 hasta n = 9) y +11% (desde n = 9 hasta n = 10). El número de pacientes con demencia vascular que tomaban neurolépticos fue levemente superior entre aquellos tratados con rivastigmina (desde n = 12 hasta n = 14, +17%) y superior al triple en el subgrupo que recibió nimodipina (desde n = 11 hasta n = 34 - +200%). El uso de benzodiazepinas disminuyó hasta ser prácticamente nulo entre los pacientes tratados con rivastigmina (6 frente a 1) y no se modificó en el subgrupo tratado con nimodipina (7 frente a 7).⁷¹


Perspectivas y conclusiones

Entre los tipos de demencia, la demencia vascular se encuentra segunda en orden de frecuencia. La clasificación de demencia vascular se realiza de acuerdo con tres procesos clínico patológicos: demencia multiinfarto, demencia por infarto único en zona estratégica y demencia subcortical. Actualmente no existe un tratamiento estandarizado establecido para el deterioro cognitivo de causa vascular. La disminución de la actividad de la acetilcolina y la acetiltransferasa son características habituales tanto de la enfermedad de Alzheimer como del deterioro cognitivo de causa vascular, lo cual aumenta la posibilidad de que la administración de inhibidores de la colinesterasa también sean útiles para tratar la última entidad mencionada.

Se discutió si ambas entidades son independientes o están interrelacionadas, lo cual fue seguido por la descripción de las clasificaciones actuales de los pacientes con enfermedad de Alzheimer y enfermedad cerebrovascular y de los tres subtipos de demencia vascular pura: subcortical, cortical y por infarto estratégico. El entendimiento de dichas entidades permite efectuar un diagnóstico más preciso, así como brindar información pronóstica a los pacientes, y conduce hacia la asociación de los datos clínicos publicados discutidos con síndromes clínicos más previsibles. Esta distinción es particularmente relevante en relación con los estudios llevados a cabo hasta el momento. Por ejemplo, la galantamina fue estudiada en un ensayo controlado con placebo efectuado en pacientes con enfermedad de Alzheimer y enfermedad cerebrovascular así como en pacientes con demencia vascular, en tanto que el donepecilo fue estudiado exclusivamente en pacientes con demencia vascular. Las discrepancias entre los resultados correspondientes a los grupos de referencia de dichos estudios confirman que, en realidad, dichos grupos eran diferentes. La galantamina resultó eficaz en todos los grupos combinados evaluados, y los integrantes del grupo de referencia presentaron un deterioro similar al observado en estudios previos sobre enfermedad de Alzheimer. En cambio la administración de donepecilo tuvo un efecto positivo entre los pacientes con demencia vascular y no produjo cambios relativos en el grupo de referencia. Las mejorías sintomáticas observadas no fueron sorprendentes ya que los déficit colinérgicos son un factor común a todos los síndromes mencionados. Siempre que este hallazgo biológico predomine podría esperarse que los efectos de los inhibidores de la colinesterasa sean similares, sea cual fuere la condición subyacente.⁵⁶

El papel potencial de los inhibidores de la colinesterasa es aun más intrigante si se considera la especificidad de los tres tipos de demencia vascular. Como se pudo observar, se llevaron a cabo muchos estudios sobre la demencia vascular subcortical y la demencia vascular en general. No existen datos acerca de los diferentes papeles potenciales de las tres drogas para el tratamiento de los pacientes con demencia multiinfarto en comparación con aquellos que presentan demencia subcortical y demencia poshemorrágica.^71,72

En la última revision efectuada por Cochrane⁷³ se evaluó la eficacia de la administración de rivastigmina para el tratamiento de los individuos con deterioro cognitivo vascular, demencia vascular o demencia mixta. El 20 de diciembre de 2004 se efectuó una búsqueda entre los estudios incluidos en el Specialized Register of the Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group mediante la utilización de los siguientes términos: rivastigmina, Exelon, “SDZ ENA 713”, SDZ-ENA-713. Para mantener actualizado este Registro se examinan las principales bases de datos relacionadas con la atención de la salud y muchas bases de datos sobre estudios en curso que se encuentran dentro del alcance del Grupo. Se incluyeron todos los estudios aleatorizados a doble ciego sin resultados confusos en los cuales se comparó la rivastigmina frente al placebo. Debido a la ausencia de estudios adecuados los autores no pudieron realizar un metaanálisis. Se identificaron estudios relevantes adicionales en los cuales se sugirieron beneficios sobre varios dominios cognitivos y no cognitivos. De acuerdo con los datos provenientes de estudios existentes, la rivastigmina sería beneficiosa para tratar a los pacientes con deterioro cognitivo vascular. No obstante, esta conclusión se obtuvo sobre la base de estudios en los cuales se incluyó un número reducido de pacientes y cuyo objetivo fue comparar la rivastigmina frente a tratamientos diferentes del placebo o en los cuales se utilizaron datos extrapolados de estudios de gran tamaño en los cuales se incluyeron pacientes con enfermedad de Alzheimer y factores de riesgo vascular de significado incierto.⁷³

Desde este punto de vista puede concluirse que es necesaria la realización de estudios de gran tamaño, controlados con placebo, a doble ciego y adecuadamente aleatorizados antes de obtener conclusiones sólidas. En cuanto a la metodología utilizada, se deberían tener en cuenta las características biológicas y clínicas específicas de los trastornos cognitivos de origen vascular y sus subtipos. No obstante, debido a sus características químicas y farmacológicas, la rivastigmina debería resultar adecuada para el tratamiento de la demencia vascular.

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