MOLECULES AND GENES: UTILITY AS MARKERS OF REJECTION AND CARDIOVASCULAR DISEASE IN RENAL TRANSPLANT PATIENTS

Abstract
Transplantation not only confers a survival advantage, but also improves quality of life and alleviates the complications and discomfort resulting from end stage renal failure. However rejection and cardiovascular disease (CVD) remain major challenges. Better monitoring and individualised therapy would improve outcome. The long term goal is to optimise screening techniques that would assess risk of both these complications and enable the multi disciplinary team to focus therapy and preventative measures on those individuals who have high risk scores. Although there are established risk factors that are indicative of rejection and CVD, these are not adequate. This has led to the search for both genetic and protein predictive markers that could be measured from the relatively non-invasive method of obtaining a blood sample. Recent research has shown that certain markers involved in inflammation can give us additional information, thereby enhancing the predictive value in combination with the established risk factors.

Key words
genetic polymorphisms, renal transplant, cardiovascular disease, rejection, end stage renal failure

Artículo completo
Para los pacientes con insuficiencia renal terminal el trasplante de riñón mejora la calidad de vida, incrementa la expectativa de vida y los exime de las restricciones y complicaciones de la diálisis. La mejor comprensión de los mecanismos inmunológicos subyacentes, que tienen lugar a nivel molecular, los avances en la inmunosupresión y la mejor calidad de la atención médica llevaron a que el trasplante sea considerado como la modalidad de tratamiento de preferencia. El trasplante prolonga más la supervivencia de los enfermos que la diálisis de mantenimiento, incluso cuando el riñón donado es clasificado como de aptitud dudosa. Los riñones de donantes que presentan una o más de las siguientes características previas al trasplante, como mayor edad (más de 55 años) o hipertensión, o aquellos órganos que provienen de donante cadavérico o que permanecen en isquemia tibia durante más de 36 horas aumentan la supervivencia en comparación con la diálisis.¹ Es posible lograr la reducción de las afecciones comórbidas y, por lo tanto, mejor calidad de vida cuando el trasplante se realiza en la etapa presintomática, lo cual aporta un beneficio económico adicional ya que la diálisis de mantenimiento es costosa.²

Aunque los avances en los trasplantes mejoraron los resultados para los pacientes, la pérdida del injerto debida a disfunción del órgano trasplantado y la enfermedad cardiovascular (ECV) son aún desafíos fundamentales. Los numerosos procesos que pueden causar disfunción del órgano trasplantado incluyen la recurrencia de la enfermedad primaria, hipertensión, diabetes postrasplante, nefropatía crónica del aloinjerto (habitualmente precedida por rechazo agudo), retraso de la función del injerto y nefrotoxicidad debida a inhibidores de la calcineurina.³ La excesiva mortalidad causada por la ECV en los pacientes con trasplante renal no puede ser explicada por los factores de riesgo tradicionales, como hipertensión, hiperlipidemia y diabetes mellitus.⁴ Como en cualquier otro proceso patogénico, tanto factores genéticos como medioambientales conducen a la vía final común que resulta en disfunción del trasplante y ECV.

El vínculo entre la inflamación, el estrés oxidativo y la aterogénesis está bien establecido en los enfermos renales.^5,6 Ciertos marcadores de estrés oxidativo y de inflamación se encuentran elevados en los pacientes en diálisis, en comparación con personas normales, y mejoran en quienes reciben un trasplante.⁷ La inflamación y la aterogénesis acelerada desempeñan un papel en la aparición del rechazo y la ECV, y el significado de los marcadores inmunológicos que podrían participar en estos procesos se estudia tanto para establecer el mecanismo por el cual se produce la enfermedad como para determinar su valor de predicción. En el caso de la ECV, se investigaron marcadores de inflamación –cuyo valor predictivo fue demostrado en la población general– en los receptores de trasplante, entre quienes la mortalidad anual por causa cardiovascular es más elevada.⁸

El objetivo final de los ensayos clínicos y científicos es el mejor manejo de los pacientes que recibieron un trasplante, con intervención temprana y modificación de los riesgos. La identificación de factores de predicción permitirá el control y el tratamiento más exhaustivos, así como la modificación de aquellos factores que lo permitan. En años recientes, se identificaron numerosos marcadores biológicos nuevos, principalmente a partir de la respuesta inflamatoria del huésped y del donante, que demostraron tener valor de predicción de rechazo y de ECV en receptores de trasplante.

Esta revisión se centra en aquellos marcadores que, medidos antes del trasplante, podrían aportar información sobre el riesgo que un paciente presenta de sufrir rechazo agudo o ECV. De ninguna manera constituye una revisión exhaustiva, si se tiene presente que el rechazo agudo y la ECV son procesos multifactoriales. Además, como se mencionó anteriormente, el rechazo agudo es una de las diversas causas que pueden resultar en disfunción del trasplante. Los marcadores de predicción estudiados hasta la fecha pueden dividirse en moleculares y genéticos, y se los discute a continuación.


Moléculas que podrían ser marcadores de rechazo

En la práctica clínica se utilizan la cretinina sérica, la medición de neopterina, el volumen miccional y la biopsia con aguja para controlar y detectar el rechazo agudo luego del trasplante. La biopsia con aguja, un método invasivo, es el más confiable; sin embargo, ciertos marcadores que podrían detectarse más fácilmente, de preferencia con una muestra de sangre obtenida antes del trasplante, podrían sugerir el riesgo relativo que un paciente presente rechazo agudo y tendrían enorme utilidad clínica.

Tanto los factores dependientes de los aloantígenos como los independientes están involucrados en el rechazo, el cual a su vez influye en la supervivencia del injerto a largo plazo. Los mecanismo dependientes de los aloantígenos se deben a que el huésped no reconoce los antígenos del donante como propios y desencadena una respuesta inmune contra ellos. Rutinariamente, en la etapa pretrasplante se tipifican los antígenos HLA de clases 1 y 2 del receptor y del donante para hallar compatibilidad; además, el receptor es expuesto a células del donante a través de la prueba de citotoxicidad mediada por complemento (que posee sensibilidad limitada), de citometría de flujo y de ELISA (más precisas y sensibles), para detectar sensibilización contra los HLA.

Si bien la compatibilidad HLA y la inmunosupresión adecuada reducen el riesgo de respuesta aloinmune, el rechazo agudo, una consecuencia importante de una reacción desencadenada por los aloantígenos, tiene lugar en el 10% al 20% de los pacientes que reciben trasplante de riñón cadavérico. El rechazo es también la causa de fracaso del injerto en el 6% de los receptores durante el primer año postrasplante.⁹ El rechazo agudo puede evolucionar hacia la nefropatía con daño tisular irreversible y la consecuente disfunción, y finalmente, la pérdida del injerto.¹⁰ El rechazo del aloinjerto se caracteriza por el infiltrado y la extravasación de linfocitos dentro de los túbulos.¹¹ Puede predecirse la importancia de las moléculas involucradas en la activación de los linfocitos, de las moléculas de adhesión, de marcadores de activación, anticuerpos y citoquinas en la cascada de eventos que tiene lugar.

Muchos de los procesos inmunológicos que tienen lugar durante el rechazo y la disfunción del aloinjerto son mediados por una variedad de citoquinas secretadas por los linfocitos del donante y del receptor. Algunas citoquinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral alfa (FNT-α), el interferón gamma (IFN-γ) y la interleuquina 2 (IL-2) son secretados por células TH1, mientras que las IL-10, IL-5 e IL-4 son secretadas por linfocitos TH2, los cuales inhiben la función de los TH1 y promueven la inmunidad humoral.

Se demostró que los niveles del receptor CD44, soluble y celular, una molécula ampliamente distribuida en los tejidos y con participación en la proliferación, circulación y extravasación de los linfocitos, se encuentran elevados antes del trasplante en el suero de pacientes que presentan rechazo del aloinjerto.¹² Los niveles séricos del receptor CD30, soluble, un marcador de activación expresado preferentemente sobre los linfocitos TH2, aparecen aumentados antes del trasplante en individuos que sufren rechazo vascular. Dicho proceso se debe fundamentalmente a los TH2, con participación de la vía humoral de la respuesta inmunite, activación de linfocitos B e inhibición de la inmunidad celular mediada por células TH1. Los pacientes con rechazo tubulointersticial mostraron niveles de CD30 más bajos que los de otro grupo que no presentó rechazo. El rechazo tubulointersticial consiste predominantemente en una respuesta celular, desencadenada por activación de los linfocitos TH1.¹³

Se analizó la importancia de los valores de calcio previos al trasplante como marcadores de la aparición de fraceaso tardío del injerto y los resultados son contradictorios. El retraso de la función del órgano injertado se asocia con riesgo de rechazo agudo y de fracaso.^14,15

La inflamación y la aterosclerosis acelerada son las vías habituales que llevan a ECV y a nefropatía crónica del aloinjerto (NCA). La proteína C-reactiva (PCR), evaluada de modo rutinario en los enfermos renales para detectar infecciones, fue señalada y estudiada como supuesto marcador predictivo. Numerosos estudios demostraron que una sola medición de la PCR predice la ECV, aunque los resultados son contradictorios respecto del rechazo.^16,17


Los polimorfismos genéticos como marcadores de rechazo agudo

El papel central de las citoquinas en la vía efectora de la respuesta inmune ha llevado al estudio de la variación interindividual de los niveles de citoquinas, como posible explicación de las diferencias en los resultados entre los pacientes trasplantados. Los polimorfismos de nucleótidos únicos en los genes que regulan la expresión de citoquinas determinan la producción de niveles bajos, medios o elevados de esas moléculas en cada individuo y, en consecuencia, puede afectar las vías que resultan en el rechazo agudo. Los polimorfismos son fácilmente detectables mediante la reacción en cadena de la polimerasa, la cual que podría constituir un examen rápido y simple antes del trasplante. Incluso, debido a que los rasgos genéticos de un individuo no cambian, como lo hacen los marcadores proteicos, una sola prueba brindaría la información necesaria para vigilar a cada paciente y decidir en qué casos intervenir.

Se demostró que los individuos que producen niveles altos de FNT-α e IL-10 presentan riesgo incrementado de rechazo agudo.^18,19 En un estudio de gran tamaño realizado por Mytilineos y col.,²⁰ que incluyó más de 4 000 pacientes, la presencia en el genotipo para el FNT-α en el receptor afectó la supervivencia del injerto en los casos de retrasplante, pero no en el trasplante primario. Se afirmó que una variante del gen del receptor para IL-4 se asocia con la supervivencia del injerto,²¹ pero este hallazgo no fue confirmado por el estudio de Mytilineos y col. Un ensayo que examinó la repercusión del genotipo del receptor y del donante sobre los resultados del aloinjerto renal halló asociación entre el genotipo para la IL-10 del receptor y el rechazo crónico, entre la IL-6 del donante y el rechazo agudo y entre el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) del donante y el rechazo crónico.²² Dicho trabajo destacó la importancia de la evaluación del genotipo del donante, además del genotipo del receptor, para determinar si alguno de ellos tiene un efecto preponderante sobre el otro. El polimorfismo en el gen del factor de crecimiento endotelial vascular (FCEV), que se asocia con mayor producción de ese factor, se vinculó con el rechazo agudo del aloinjerto de riñón.²³

El polimorfismo I/D en el gen de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) ha sido extensamente estudiado en la insuficiencia renal debido a su función central en la determinación de la producción de la proteína vasoactiva angiotensina 11 (A11). La naturaleza proinflamatoria y vasoconstrictora de la A11 puede desempeñar un papel en la vasculopatía, la glomerulopatía y la cicatrización glomerular observadas en la lesión crónica del aloinjerto, que puede promover así el rechazo agudo, la disfunción renal postrasplante y afectar la supervivencia del injerto.

Nuestros estudios muestran correlación positiva entre el isotipo DD y la disfunción del injerto, según el cambio en la filtración glomerular medida con la ecuación MDRD.²⁴ Tal asociación continuó siendo significativa en aquellos pacientes sobre los cuales se dispuso de datos de seguimiento a los 3 años. Un estudio de los polimorfismos del gen RAS y de la sintasa del óxido nítrico endotelial, en receptores de trasplante, demostró asociación con la disfunción crónica del aloinjerto (DCA) sólo en presencia del isotipo DD de la ECA.²⁵ Se vio que la inhibición de la ECA es beneficiosa para los pacientes con trasplante que poseen el genotipo DD.²⁶ En el estudio realizado por Rodríguez Moreno y col.²⁷ el isotipo DD se relacionó con resultados a largo plazo desfavorables para el injerto renal. No se detectó ninguna asociación entre la disfunción crónica del aloinjerto y la ECA en el trabajo de Slowinski y col.²⁸

Hasta la fecha, la información obtenida sobre los polimorfismos y la supervivencia del injerto dista de ser completa y no pueden establecerse conclusiones firmes. Este hecho se debe posiblemente a que el polimorfismo de un solo nucleótido sea insuficiente para afectar los procesos fisiológicos que involucran la amplia serie de citoquinas y quimioquinas que se han descubierto. En última instancia, la combinación de diferentes polimorfismos de “susceptibilidad” de diversos genes que controlan vías fundamentales, junto con ciertos factores causales medioambientales, resultaría en la manifestación de la enfermedad.


Marcadores moleculares y genéticos de ECV

La ECV es una causa sustancial de morbilidad y es responsable del 40% de las muertes de los pacientes trasplantados.²⁹ Los pacientes con enfermedad renal terminal muestran un nivel de inflamación considerable, tal como lo demuestra la activación de la respuesta inflamatoria. La PCR, un marcador inespecífico de inflamación, se encuentra elevada en los individuos que reciben diálisis peritoneal (DP) o hemodiálisis (HD).^30,31 Dicha proteína predice el riesgo de mortalidad por cualquier causa en la población general y también en los enfermos con DP o HD.^32-34 Su medición antes del trasplante resultó un predictor independiente de la mortalidad por cualquier causa o de etiología cardiovascular en una cohorte de pacientes trasplantados y podría constituir un marcador útil durante el seguimiento.³⁵

Se demostró que la proteína A del plasma asociada al embarazo (PAPP-A, una metaloproteinasa ligada al cinc) y la PCR tienen valor de predicción de la ECV en los pacientes trasplantados. La PAPP-A se encuentra presente fisiológicamente en varones y en mujeres no gestantes, en pequeñas cantidades. También se correlacionó con otros marcadores de inflamación, como la IL-6 y el FNT-α.³⁶

Ningún estudio evaluó la relación entre los polimorfismos de los genes vinculados con la inflamación y la ECV en pacientes trasplantados. Numerosos estudios poblacionales examinaron esas variables y sugieren la posibilidad de asociaciones (revisión del tema en referencia 37). En el enfermo renal, el hecho de que el sistema inmune esté activado puede alterar el efecto de una citoquina o una combinación de ellas, que pueden ser importantes en el contexto de la respuesta fisiológica normal. Por lo tanto, un polimorfismo genético que resulte significativo en los individuos normales puede carecer de cualquier efecto notable en los enfermos renales y viceversa.

Diversos estudios mostraron que la capacidad para controlar la inflamación sistémica crónica puede aportar beneficios para los pacientes con insuficiencia renal. La IL-10 es una citoquina que desempeña un papel fundamental en el cese de la inflamación en el contexto fisiológico normal. En presencia de uremia elevada, cuando los mecanismos antiinflamatorios son deficientes, los pacientes que expresan el genotipo de alta producción de IL-10 obtienen ventaja sobre los que poseen el genotipo de producción baja o intermedia de ese mediador. El genotipo que expresa baja síntesis de IL-10 se asocia con niveles incrementados de PCR y mostró valor de predicción de mayor morbilidad cardiovascular en pacientes en diálisis.³⁸

La inmunosupresión del paciente trasplantado complica su perfil de riesgo cardiovascular al asociarse con factores de predicción conocidos como hipertensión arterial, diabetes postrasplante, hiperlipidemia y disfunción renal.³⁹ El estudio de Fazelzadeh y col. demostró que la diabetes, el antecedente de trasplante previo, el índice de masa corporal, los niveles de colesterol y de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad se asocian significativamente con los eventos coronarios agudos tempranos.⁴⁰ En consecuencia, podría anticiparse que los marcadores moleculares y genéticos predictores de ECV en la población de sujetos trasplantados diferirá de aquellos en los individuos normales o que reciben diálisis.


Conclusión

Los avances en la cirugía, la inmunosupresión y la atención médica redujeron las tasas de rechazo y mejoraron la supervivencia a corto plazo del injerto y del paciente. Sin embargo, la disfunción del injerto y la ECV representan aún desafíos esenciales. El consenso general indica que el tratamiento particular de cada caso y la atención individualizada mejoran los resultados y pueden reducir los costos del tratamiento, al basar este último en la susceptibilidad personal, en lugar de tratar la población de pacientes en conjunto. La investigación en el área de los marcadores predictores de disfunción renal y de ECV señalan el hecho de que mediante pruebas simples podrían medirse proteínas y polimorfismos genéticos, los cuales podrían usarse como guía para prevenir la enfermedad, que de otro modo se manifestaría.

Algunos ensayos clínicos y experimentales demostraron que ciertos factores conocidos desempeñan un papel en la aparición de disfunción del injerto y de ECV. En el caso del rechazo, se estableció de manera adecuada que factores como la edad del donante, la escasa calidad del injerto, la infección por citomegalovirus, el tiempo de isquemia tibia y la muerte de causa cardiovascular son indicativos de riesgo.⁴¹ La investigación debería centrarse en aquellas moléculas y marcadores predictores del rechazo, además de considerar los factores de riesgo tradicionales. En consecuencia, cuando se evalúen poblaciones sería importante agregar los datos sobre los factores de riesgo tradicionales en el modelo de análisis estadístico y compararlos con el riesgo relativo asociado al marcador en estudio, según un modelo de regresión. De este modo podría establecerse la importancia relativa del factor para predecir el rechazo.

Este concepto también debería aplicarse a la ECV, y los factores de riesgo tradicionales deberían incluirse en el modelo estadístico que, de ese modo, reflejaría el valor real del nuevo marcador en estudio. Si se estableciera el valor de esos marcadores, estudios de cohorte de gran tamaño podrían señalar la importancia de su incorporación como pruebas estándar previas a que el paciente reciba el trasplante. La mortalidad asociada con la insuficiencia renal terminal se debe principalmente a ECV; entre el 40% y el 70% de los pacientes presentan síntomas en el momento de comenzar con diálisis.⁴² Por lo tanto, es importante que la detección sistemática y la modificación de los factores de riesgo se inicien tan pronto como sea realizado el diagnóstico.

Resulta indispensable tener presente que para determinar de manera óptima los factores de riesgo deberían realizarse controles tanto previos como posteriores al trasplante. Algunas publicaciones recientes sugieren que la vigilancia postrasplante puede incrementarse mediante la detección de marcadores con valor de predicción de rechazo agudo. La medición seriada de la expresión génica según la cantidad de transcriptos de perforina y de granzima B, días después del trasplante, predijo el rechazo agudo.⁴³

En última instancia, la meta deseada por el médico y el paciente es la detección de las complicaciones que pudieran surgir y la instauración de medidas preventivas. La búsqueda de un algoritmo para identificar los factores de riesgo en el momento de la presentación del paciente y la elaboración de una puntuación de riesgo de rechazo y de ECV ayudarían inmensamente al médico. La incorporación de marcadores de predicción diferentes de los tradicionales incrementaría la precisión de tales puntuaciones de riesgo. Además, la investigación de estos factores de riesgo no tradicionales ayudaría a aclarar las vías que desempeñan un papel preponderante en la aparición de la enfermedad. Los estudios adicionales de esas vías facilitarían la identificación de blancos terapéuticos, lo cual podría llevar al empleo de fármacos más efectivos.

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