DIABETIC NEPHROPATHY

Abstract
Diabetic nephropathy is the kidney disease due to chronic hyperglycaemia. Although elevation of urinary albumin excretion rate (UAER) is the earlier manifestation of diabetic nephropathy, it has been described that 30% of normoalbuminuric type 2 diabetic patients have a glomerular filtration rate (GFR) of less than 60 ml/minute. So, it is recommended to determine simultaneously UAER and GFR in the screening for diabetic nephropathy. The elevation of UAER is a predictor of chronic renal failure and a predictor of cardiovascular disease. We have recently described that both, microalbuminuria and mild renal failure, are involved in the incidence of cardiovascular events. The main risk factors for the development and progression of diabetic nephropathy are hyperglycaemia and hypertension. There is Level A of evidence in diabetic nephropathy to recommend a HbA_1c level of less than 7%, a blood pressure level of less than 130/80 and the utilization of ACE inhibitors or angiotensin blockers. Due to the very high vascular risk of these patients, it is also necessary to obtain a LDL cholesterol level of less than 70 mg/dl. In conclusion, it is necessary to act simultaneously and aggressively on all cardiovascular risk factors.

Key words
Diabetic nephropathy, cardiovascular disease, risk factors

Artículo completo
Definición

La nefropatía diabética es la afectación renal secundaria a la hiperglucemia crónica, caracterizada anatomopatológicamente por un aumento del grosor de la membrana basal glomerular y por expansión mesangial, con formación de nódulos de Kimmelstiel-Wilson.

Clínicamente se diagnóstica mediante la determinación de la excreción de albúmina (EAU) en una muestra de orina, expresada en mg/g de creatinina (no es necesaria la recolección de orina de 24 horas). La clasificación es:

- Normalidad: < 30 mg/g.

- Nefropatía incipiente (microalbuminuria): 30-300 mg/g.

- Nefropatía establecida (macroalbuminuria): > 300 mg/g.

Los resultados anormales deben confirmarse en 2 de 3 muestras durante un período de 3 a 6 meses. Debe descartarse la infección urinaria.

La tasa de filtración glomerular (TFG) normal, expresada en ml/minuto • 1.73 m² de superficie corporal, es de 90-130. A nivel práctico se recomienda su cálculo mediante ecuaciones derivadas de la cifra de creatinina plasmática. La más fiable es la derivada del estudio Modified Diet in Renal Disease (MDRD), donde:







Aunque la EAU es la clave del diagnóstico de la nefropatía diabética, hasta un 30% de pacientes con diabetes tipo 2 y normoalbuminuria¹ pueden tener una TFG < 60 ml/min. Por ello es conveniente determinar simultáneamente la EAU y la TFG para la detección de nefropatía.


Importancia

La monitorización de la EAU es fundamental por dos motivos. En primer lugar, porque es un marcador de disfunción endotelial y de aumento de riesgo cardiovascular. La microalbuminuria duplica² el riesgo de morbimortalidad cardiovascular y la macroalbuminuria multiplica el riesgo³ por un factor de 3-4.

En nuestro estudio de cohortes, en el que se incluyeron 463 pacientes con diabetes tipo 2, la tasa de morbimortalidad cardiovascular fue de 24.6/1 000 pacientes-año entre los normoalbuminúricos, 56/1 000 entre los microalbuminúricos y 14.4/1 000 en los pacientes con macroalbuminuria;⁴ en el análisis multivariado la EAU fue el principal predictor de eventos vasculares, con un índice de riesgo (HR) de 1.9 para la microalbuminuria y un HR de 4.1 para la macroalbuminuria.

En segundo lugar, es un marcador de riesgo de evolución a enfermedad renal terminal. En la fase de microalbuminuria la TFG se mantiene estable, pero tras la aparición de macroalbuminuria se produce una declinación progresiva de la TFG, hasta llegar a la insuficiencia renal terminal. La pérdida de TFG es también en sí misma predictiva de aparición de eventos vasculares.⁵ Recientemente describimos en nuestra población que la disfunción renal leve es capaz de predecir la aparición de eventos cardiovasculares,⁶ por lo que enfatizamos la necesidad de monitorizar la función renal del paciente con diabetes tipo 2.

Debido a ello es conveniente el cribado sistemático de enfermedad coronaria⁷ ante un incremento de la EAU.


Historia natural

Está muy bien delimitada en la diabetes tipo 1, porque se conoce de forma precisa el momento del diagnóstico de la enfermedad.⁷ La tasa de incidencia de microalbuminuria es de 20-40/1 000 pacientes-año, a partir generalmente de los 5 años de evolución de la diabetes, con una incidencia acumulada a los 20-30 años de hasta un 50%. Entre 40% y 80% de los pacientes microalbuminúricos pueden progresar a proteinuria, lo que da una incidencia acumulada de nefropatía establecida de 15%-40% tras 20-30 años de evolución; no obstante, la fase de microalbuminuria es reversible, y en estudios recientes se describieron remisiones a normoalbuminuria en más de 50% de los pacientes.⁸ A partir de la aparición de proteinuria, sin tratamiento, la TFG desciende progresivamente a un ritmo de 12-15 ml/minuto y año. Esto se compara de modo claramente desfavorable con el descenso “fisiológico” esperable con la edad de 1 ml/minuto y año a partir de los 50 años de edad.

La historia natural en la diabetes tipo 2 es más confusa, ya que no se sabe con precisión el momento del diagnóstico de la diabetes y se trata de pacientes con mayor edad y mayor prevalencia de hipertensión arterial (HTA).

Recientemente se publicaron datos del UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), con seguimiento de 10 años,⁹ que demuestran una tasa de progresión de 20-30/1 000 pacientes-año de un estadio al siguiente de nefropatía.


Diagnóstico

Detección sistemática: Debe hacerse desde el diagnóstico en la diabetes tipo 2 y a partir de los 5 años del diagnóstico en la diabetes tipo 1 (opcionalmente antes si hay mal control metabólico).⁷ Si la microalbuminuria es negativa, debe repetirse anualmente.

Diagnóstico diferencial: En estudios de biopsia hay una correlación aceptable entre la intensidad de las lesiones anatomopatológicas y las cifras de EAU y TFG. No obstante, puede haber solapamientos, con pacientes normoalbuminúricos que presentan ya lesiones avanzadas.

Las indicaciones de biopsia⁷ para descartar otras nefropatías son limitadas:

Diabetes tipo 1: Prácticamente todo diabético tipo 1 con nefropatía diabética tendrá algún grado de retinopatía. Por ello se planteará la realización de biopsia ante la aparición de proteinuria o deterioro rápido de la TFG en pacientes con evolución de la diabetes de < 10 años y sin retinopatía.

Diabetes tipo 2: En un 30% de los casos podemos encontrar proteinuria sin retinopatía. En estos casos, la probabilidad de encontrar nefropatía diabética o no diabética mediante biopsia es de aproximadamente 50%. El diagnóstico alternativo más frecuente es nefroesclerosis hipertensiva. Podría solicitarse una biopsia en presencia de proteinuria superior a 2 gramos en 24 horas en ausencia de retinopatía, ya que esta combinación alcanzaría un valor predictivo positivo de 94% para nefropatía no diabética.¹⁰

En 20% de los pacientes con diabetes tipo 2, especialmente con afección vascular generalizada, puede haber estenosis de la arteria renal por aterosclerosis. Deberemos sospecharlo y confirmarlo con angioresonancia⁷ ante un incremento de creatinina superior al 50% al introducir inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o antagonistas del receptor de la angiotensina 2 (ARA2).


Factores de riesgo

Los factores de riesgo identificados en estudios epidemiológicos⁷ para aparición y progresión de la nefropatía se resumen en la tabla 1. Los más consistentes son la hiperglucemia (sobre todo en fases iniciales) y la hipertensión (en fases avanzadas). En pacientes con diabetes tipo 2 con proteinuria, la progresión de la enfermedad es mayor en presencia de retinopatía.¹⁰ El grado de proteinuria (sobre todo de más de 3 gramos en 24 horas) es un poderoso predictor de eventos vasculares¹¹ y de deterioro rápido de la TFG.¹²








Tratamiento

Los objetivos son reducir el riesgo de morbimortalidad cardiovascular y preservar la función renal.


Tratamiento de la hiperglucemia

Pasaje de normoalbuminuria a microalbuminuria: Hay evidencia contrastada en estudios de intervención en diabetes tipo 1¹³ y diabetes tipo 2¹⁴ de que el descenso de los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA_1c) a menos de 7% frena la aparición de microalbuminuria, con reducciones de riesgo de un 30% a un 40%.

Progresión: También se describió la eficacia del control glucémico para evitar el paso de microalbuminura a macroalbuminuria.¹⁵ En un estudio con biopsia renal de pacientes con diabetes tipo 1 y nefropatía establecida, antes y 10 años después del trasplante de páncreas, se describió la reversibilidad de las lesiones¹⁶ mediante el mantenimiento de la euglucemia (HbA_1c < 6%).

Recomendación: Objetivo de HbA_1c < 7% (o menos, si es posible).


Tratamiento de la hipertensión

Pasaje de normoalbuminuria a microalbuminuria: En la diabetes tipo 1 suele haber presión arterial (PA) normal antes de la aparición de microalbuminuria; no obstante, con monitorización ambulatoria de presión arterial (MAPA), puede detectarse que una presión arterial sistólica (PAS) nocturna anormalmente elevada aumenta el riesgo de evolución a microalbuminuria.¹⁷ En la diabetes tipo 2, el UKPDS¹⁸ comunicó una reducción de riesgo de un 30% mediante un control de PA intensivo (144/82 mm Hg vs. 154/87 mm Hg).

Progresión: En pacientes con nefropatía establecida, la reducción de la presión arterial es la intervención más eficaz para lograr frenar la evolución a insuficiencia renal terminal. Independientemente del agente usado, el tratamiento hipotensivo puede conseguir enlentecer la declinación de la TFG hasta 6 ml/min y año (frente al esperado de 12-15 ml/min sin tratamiento). Respecto de cuál es la cifra óptima de PA para lograr máxima protección renal, en el estudio ABCD¹⁹ se aleatorizaron pacientes con diabetes tipo 2 a tratamiento intensivo versus moderado, con cifras de aproximadamente 130/80 mm Hg versus 140/85 mmHg; no hubo diferencias entre ambos grupos en el pasaje de microalbuminuria a macroalbuminuria o en la declinación de la TFG, pero los pacientes aleatorizados a tratamiento intensivo tuvieron menor mortalidad.

Recomendación: Objetivo de PA < 130/80 mm Hg.


Tratamiento con IECA o con ARA2

Pasaje de normoalbuminuria a microalbuminuria: En un estudio reciente (BENEDICT) se demostró, en pacientes con diabetes tipo 2 hipertensos,²⁰ que el tratamiento con trandolapril reduce en un 50% la incidencia de microalbuminuria: 17/1 000 pacientes-año versus 30/1 000 con placebo o verapamilo.

Progresión: También se comprobaron, en sujetos con diabetes tipo 1²¹ y tipo 2,²² reducciones de riesgo de casi un 70% de progresión de la microalbuminuria a proteinuria. En diabéticos tipo 1 y tipo 2 con nefropatía establecida, el tratamiento con IECA²³ y ARA2,^24-25 demostró un moderado efecto renoprotector adicional, a igualdad de control de la PA, de 1.5 ml/min y año. El efecto de los IECA y los ARA2 fue similar en el estudio DETAIL,²⁶ por lo que pueden usarse indistintamente.

Recomendación: Utilización de IECA o ARA 2 en todo paciente diabético tipo 1 o tipo 2 con aumento de la EAU, incluso si la PA es normal. Dados los resultados del estudio BENEDICT, puede ser razonable usarlos también como primer escalón del tratamiento hipotensivo en pacientes con normoalbuminuria.

No obstante, se debe tener en cuenta que es más importante conseguir los objetivos de PA < 130/80 mm Hg que el agente usado. Particularmente en los pacientes proteinúricos será necesario combinar 3 o 4 agentes en forma escalonada. La estrategia propuesta es:

1) IECA o ARA2;

2) diurético: tiazida (TFG > 30 ml/min) o furosemida (TFG < 30 ml/min o hiperpotasemia), puede ser necesario administrar furosemida en dosis altas y divididas para lograr un efecto hipotensor adecuado;

3) betabloqueante: especialmente indicado ante cardiopatía isquémica, puede darse preferencia al carvedilol por ser metabólicamente neutro;

4) Antagonista del calcio: aunque los no dihidropiridínicos pueden tener mayor efecto antiproteinúrico, su efecto cronotrópico negativo puede ser perjudicial en pacientes tratados con betabloqueantes. Por ello en general se usan más los dihidropiridínicos de larga acción, como amlodipina y felodipina;

5) hay datos de que puede aumentarse la eficacia antiproteinúrica mediante un bloqueo más completo del sistema renina-angiotensina. En pacientes con nefropatía no diabética, el estudio COOPERATE²⁷ demostró que la combinación de IECA + ARA2 fue más eficaz que ambos agentes por separado para prevenir el deterioro de la función renal; en pacientes diabéticos los datos son aun escasos pero prometedores.²⁸ Podría plantearse la administración conjunta de ambos agentes en pacientes con falta de respuesta de reducción de la proteinuria con sólo uno de ellos.

Más preliminar es la posible utilidad de la adición de espirolactona (25 mg/día) a pacientes con aumento de los niveles de aldosterona tras la instauración de tratamiento con IECA.²⁹ Aunque parece un tratamiento eficaz y seguro es pronto todavía para hacer recomendaciones sobre su utilización.


Tratamiento hipolipemiante

Los datos acerca del efecto del tratamiento hipolipemiante sobre la afección renal son limitados. En un metaanálisis³⁰ se concluyó que el tratamiento hipolipemiante podía conferir un efecto protector de la declinación de la TFG de 2 ml/min y año. No obstante, dadas las contundentes evidencias de la reducción del riesgo vascular con estatinas³¹ y considerando el gran riesgo absoluto de los pacientes con nefropatía, puede decirse que prácticamente todo paciente diabético con nefropatía precisa tratamiento hipolipemiante. En nuestra población de pacientes con diabetes tipo 2 hemos constatado que los pacientes con microalbuminuria tenían un riesgo vascular semejante al de pacientes con enfermedad cardiovascular establecida,³² considerados de muy alto riesgo en las últimas guías del National Cholesterol Education Program (NCEP).³³

Recomendación: Objetivo para el colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) < 100 mg/dl (considerar LDLc < 70 mg/dl, dada la frecuente coexistencia en estos pacientes de macroangiopatía clínica o subclínica y su alto riego de eventos vasculares).


Suspensión del hábito de fumar


Tratamiento de la anemia

Se recomienda comenzar eritropoyetina cuando la hemoglobina es < 11 g/dl, con el objetivo de lograr 12-13 g/dl.


Uso de ácido acetil salicílico

La antiagregación en pacientes con diabetes es probablemente un tema en evolución. El estudio CAPRIE,³⁴ en pacientes de prevención secundaria, demostró que la disminución de riesgo del 13% en pacientes diabéticos aleatorizados a clopidogrel versus ácido acetil salicílico (AAS) era significativa dado su elevado riesgo absoluto.

Aunque en la actualidad la recomendación de la American Diabetes Association (ADA), con nivel de evidencia A, es el uso de AAS en pacientes con diabetes y enfermedad cardiovascular (prevención secundaria) o diabetes y algún factor de riesgo adicional (prevención primaria) si no hay contraindicaciones, deja abierta la posibilidad de la administración de clopidogrel en subgrupos de pacientes con muy alto riesgo.³⁵


Tratamiento dietético

Aunque el tratamiento con una dieta baja en proteínas puede tener cierto efecto beneficioso sobre la declinación de la TFG (aproximadamente preservación de 0.5 ml/minuto y año), dado el riesgo de desnutrición de pacientes con insuficiencia renal crónica sólo se recomienda restricción moderada del consumo proteico (0.8 g/kg/día).


Conclusión

Según las recomendaciones de la ADA, hay nivel de evidencia A para recomendar en pacientes con nefropatía: optimización del control de la glucosa, optimización del control de la PA y uso de IECA o ARA2.³⁵

Como es evidente, deben implementarse simultáneamente todas las medidas anteriores, ya que lo más eficaz es un abordaje multifactorial, como demostró el estudio STENO,³⁶ en él se consiguió reducir el riesgo de eventos vasculares y de evolución a macroalbuminuria en más de un 50%-60% en pacientes con microalbuminuria mediante el control agresivo de todos los factores de riesgo vascular, similar al propuesto.

Como conclusión podemos decir que la nefropatía diabética es una situación de alto riesgo que requiere una actuación simultánea y agresiva sobre todos los factores de riesgo vascular.

Bibliografía del artículo
1. Kramer HJ, Nguyen QD, Curhan G, Hsu CY. Renal insufficiency in the absence of albuminuria and retinopathy among adults with type 2 diabetes mellitus. JAMA 2003; 289:3273-7.
2. Dinneen SF, Gerstein HC. The association of microalbuminuria and mortality in non insulin dependent diabetes mellitus. A systematic overview of the literature. Arch Intern Med 1997; 157:1413-8.
3. Valmadrid CT, Klein R, Moss SE, Klein BE. The risk of cardiovascular disease mortality associated with microalbuminuria and gross proteinuria in persons with older onset diabetes mellitus. Arch Intern Med 2000; 160:1093-100.
4. Gimeno Orna JA, Boned Juliani B, Lou Arnal LM, Castro Alonso FJ. Microalbuminuria and clinic proteinuria as the main predictive factors of cardiovascular morbidity and mortality in patients with type 2 diabetes. Rev Clin Esp 2003; 203:526-31.
5. Mann JF, Gerstein HC, Pogue J, Bosch J, Yusuf S. Renal insufficiency as a predictor of cardiovascular outcomes and the impact of ramipril: the HOPE randomized trial. Ann Intern Med 2001; 134:629-36.
6. Gimeno Orna JA, Lou Arnal LM, Boned Juliani B, Molinero Herguedas E. Mild renal insufficiency as a cardiovascular risk factor in non-proteinuric type II diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2004; 64:191-9.
7. Gross JL, De Azevedo MJ, Silveiro SP, Canani LH, Caramori ML, Zelmanovitz T. Diabetic nephropathy:diagnosis, prevention, and treatment. Diabetes Care 2005; 28:164-76.
8. Perkins BA, Ficociello LH, Silva KH, Finkelstein DM, Warram JH, Krolewski AS. Regression of microalbuminuria in type 1 diabetes. N Engl J Med 2003; 348:2285-93.
9. Adler AI, Stevens RJ, Manley SE, Bilous RW, Cull CA, Holman RR. Development and progression of nephropathy in type 2 diabetes: the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS 64). Kidney Int 2003; 63:225-32.
10. Wong TY, Choi PC, Szeto CC y col. Renal outcome in type 2 diabetic patients with or without coexisting nondiabetic nephropathies. Diabetes Care 2002; 25:900-5.
11. De Zeeuw D, Remuzzi G, Parving HH y col. Albuminuria, a therapeutic target for cardiovascular protection in type 2 diabetic patients with nephropathy. Circulation 2004; 110:921-7
12. De Zeeuw D, Remuzzi G, Parving HH y col. Proteinuria, a target for renoprotection in patients with type 2 diabetic nephropathy: lessons from RENAAL. Kidney Int 2004; 65:2309-20.
13. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long term complications in insulin dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329:977-86.
14. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352:837-53.
15. Levin SR, Coburn JW, Abraira C y col. Effect of intensive glycemic control on microalbuminuria in type 2 diabetes. Diabetes Care 2000; 23:1478-85.
16. Fioretto P, Steffes MW, Sutherland DE, Goetz FC, Mauer M. Reversal of lesions of diabetic nephropathy after pancreas transplantation. N Engl J Med 1998; 339:69-75.
17. Lurbe E, Redon J, Kesani A y col. Increase in nocturnal blood pressure and progression to microalbuminuria in type 1 diabetes. N Engl J Med 2002; 347:797-805.
18. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 1998; 317:703-13.
19. Estacio RO, Jeffers BW, Gifford N, Schrier RW. Effect of blood pressure control on diabetic microvascular complications in patients with hypertension and type 2 diabetes. Diabetes Care 2000; 23(Suppl. 2):B-54-64.
20. Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP y col. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med 2004; 351:1941-51.
21. Viberti G, Mogensen CE, Groop LC, Pauls JF. Effect of captopril on progression to clinical proteinuria in patients with insulin dependent diabetes mellitus and microalbuminuria. JAMA 1994; 271:275-9.
22. Parving HH, Lehnert H, Brochner-Mortensen J y col. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345:870-8.
23. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy: the Collaborative Study Group. N Engl J Med 1993; 329:1456-62.
24. Brenner BM, Cooper ME, De Zeeuw D y col. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001; 345:861-9.
25. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR y col. Renoprotective effect of the angiotensin receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345:851-60.
26. Barnett AH, Bain SC, Bouter P y col. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004; 351:1952-61.
27. Nakao N, Yoshimura A, Morita H, Takada M, Kayano T, Ideura T. Combination treatment of angiotensin-II receptor blocker and angiotensin-converting-enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATE): a randomised controlled trial. Lancet 2003; 361:117-24.
28. Rossing K, Jacobsen P, Pietraszek L, Parving HH. Renoprotective effects of adding angiotensin II receptor blocker to maximal recommended doses of ACE inhibitor in diabetic neprhropathy. Diabetes Care 2003; 26:2268-74.
29. Sato A, Hayashi K, Naruse M, Saruta T. Effectiveness of adosterone blockade in patients with diabetic nephropathy. Hypertension 2003; 41:64-8.
30. Fried LF, Orchard TJ, Kasiske BL. Effect of lipid reduction on the progression of renal disease: a meta-analysis. Kidney Int 2001; 59:260-9.
31. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN y col. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364:685-96.
32. Gimeno Orna JA, Molinero Herguedas E, Sánchez Vaño R, Lou Arnal LM, Boned Juliani B, Castro Alonso FJ. Microalbuminuria presents the same vascular risk as overt CVD in type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2006; 74:103-9.
33. Grundy SM, Cleeman JI, Merz NB y col. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation 2004; 110:227-39.
34. Bhatt DL, Marso SP, Hirsch AT, Ringleb PA, Hacke W, Topol EJ. Amplified benefit of clopidogrel versus aspirin in patients with diabetes mellitus. Am J Cardiol 2002; 90:625-8.
35. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes. Diabetes Care 2005; 28(Suppl. 1):S4-S36.
36. Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GU, Parving HH, Pedersen O. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2003; 348:383-93.